Proscar的适应症和用法

单一疗法

保列治®指示用于在人与前列腺肥大对症良性前列腺增生（BPH）的治疗：

• 改善症状
• 减少急性尿retention留的风险
• 降低需要进行手术的风险，包括经尿道前列腺切除术（TURP）和前列腺切除术。

与Alpha-Blocker组合

Proscar与α-受体阻滞剂多沙唑嗪合用可降低BPH症状发展的风险（美国泌尿科协会（AUA）症状评分已确认增加≥4点）。

使用限制

Proscar未获批准用于预防前列腺癌。

Proscar剂量和管理

Proscar可以在用餐时或不用餐时服用。

单一疗法

Proscar的推荐剂量是每天服用一片（5毫克） [见临床研究（14.1） ] 。

与Alpha-Blocker组合

Proscar的推荐剂量是与α受体阻滞剂多沙唑嗪联合服用，每天一次，每次一片（5毫克） [见临床研究（14.2） ] 。

剂型和优势

5毫克蓝色，改良的苹果形薄膜衣片，一侧为MSD 72，另一侧为Proscar。

禁忌症

Proscar禁忌症：

• 对这种药物的任何成分过敏。
• 怀孕。当女性已经或可能怀孕时，禁忌使用非那雄胺。由于II型5α-还原酶抑制剂具有抑制睾丸激素向5α-二氢睾丸激素（DHT）转化的能力，非那雄胺可能会导致接受非那雄胺的孕妇的男性胎儿的外生殖器异常。如果在怀孕期间使用了该药物，或者在服用该药物时发生了怀孕，则应告知孕妇对男性胎儿的潜在危害。 [另请参见警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.1） ，如何提供/存储和处置（16）和患者咨询信息（17.2） 。]在雌性大鼠中，怀孕期间低剂量的非那雄胺产生异常。雄性后代的外生殖器

警告和注意事项

对前列腺特异性抗原（PSA）的影响以及PSA在前列腺癌检测中的用途

在临床研究中，Proscar在治疗六个月内将血清PSA浓度降低了约50％。有症状的BPH患者在整个PSA值范围内可预见这种下降，尽管在个体中可能有所不同。

为了解释服用Proscar的男性的连续PSA，应在开始治疗后至少六个月建立新的PSA基线，然后定期监测PSA。即使在未服用5α-还原酶抑制剂的男性中PSA水平仍在正常范围内，在Proscar手术中从最低PSA值得到的任何确定的升高都可能预示着前列腺癌的存在，应进行评估。不遵守Proscar治疗也可能会影响PSA测试结果。为了解释接受Proscar治疗六个月或更长时间的患者的孤立PSA值，应将PSA值加倍，以与未经治疗的男性的正常范围进行比较。这些调整保留了PSA在用Proscar治疗的男性中检测前列腺癌的效用。

在前列腺癌的存在下，Proscar也可能导致血清PSA降低。

即使在Proscar的影响下，游离PSA与总PSA的比率（游离PSA百分比）也保持恒定。如果临床医生选择使用游离百分率PSA辅助进行非那雄胺治疗的男性检测前列腺癌，则无需调整其价值。

高级别前列腺癌的风险增加

在7年的前列腺癌预防试验（PCPT）中，正常直肠指检且基线时PSA≤3.0 ng / mL的55岁以上男性，服用非那雄胺5 mg /天，格里森评分8-10前列腺癌的风险增加（非那雄胺1.8％vs安慰剂1.1％）。 [请参阅适应症和用法（1.3）和不良反应（6.1） 。]在一项为期4年的安慰剂对照临床试验中，使用另一种5α-还原酶抑制剂（dutasteride，AVODART）（1％度他雄胺vs. 0.5％安慰剂）观察到了相似的结果。 。 5α-还原酶抑制剂可能会增加发生高级前列腺癌的风险。 5α-还原酶抑制剂减少前列腺体积的作用或与研究相关的因素是否影响了这些研究的结果尚未确定。

妇女接触—男性胎儿的风险

妇女在怀孕时或可能怀孕时，不应处理Proscar压碎或破裂的片剂，因为可能吸收非那雄胺及其后对男性胎儿的潜在危险。 Proscar片剂有涂层，可在正常操作过程中防止其与活性成分接触，前提是片剂不得破碎或压碎。 [请参阅禁忌症（4） ，在特定人群中使用（8.1） ，临床药理学（12.3） ，如何提供/储存和处理（16）和患者咨询信息（17.2） 。]

小儿患者和妇女

不建议在儿童患者中使用Proscar [请参见在特定人群中使用（8.4）和临床药理学（12.3） ]或在妇女中使用[也请注意警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.1） ，临床药理学（12.3） ，如何提供/存储和处理（16）和患者咨询信息（17.2） ] 。

对精液特性的影响

用Proscar治疗24周以评估健康男性志愿者的精液参数后，发现对精子浓度，活动性，形态或pH值无临床意义的影响。观察到射精量中位数下降0.6 mL（22.1％），同时每个射精的总精子减少。这些参数保持在正常范围内，并且在中止治疗后可逆，平均返回基线时间为84周。

考虑其他泌尿科疾病

在开始使用Proscar进行治疗之前，应考虑可能引起类似症状的其他泌尿科疾病。另外，前列腺癌和BPH可能共存。

尿液残留量大和/或尿流严重减少的患者应仔细监测是否有阻塞性尿路病。这些患者可能不适合使用非那雄胺治疗。

不良反应

临床试验经验

Proscar通常耐受性良好；不良反应通常是轻度和短暂的。

四年安慰剂对照研究（PLESS）

在PLESS中，对1524位接受Proscar治疗的患者和1516位接受安慰剂治疗的患者进行了为期4年的安全性评估。最常报告的不良反应与性功能有关。由于与性功能有关的不良反应（最常报告的不良反应）的结果，停用了Proscar的患者占3.7％（57例），而使用安慰剂的患者占2.1％（32例）。

表1列出了研究者认为可能，可能或完全与药物有关的唯一临床不良反应，在研究的四年中，Proscar的发生率≥1％，高于安慰剂。在研究的2-4年中，治疗组之间阳imp，性欲降低和射精障碍的发生率无显着差异。

III期研究和5年开放扩展

在1年，安慰剂对照，III期研究，5年开放性扩展和PLESS中的不良经历情况相似。

前列腺症状的医学治疗（MTOPS）研究

在MTOPS研究中，将3047例有症状BPH的男性随机分配接受Proscar 5 mg /天（n = 768），多沙唑嗪4或8 mg /天（n = 756），Proscar 5 mg /天和doxazosin 4或5 mg /天的组合8毫克/天（n = 786）或安慰剂（n = 737）4至6年。 [请参阅临床研究（14.2） 。]

表2列出了MTOPS研究中任何治疗组中≥2％的患者报告的与药物相关的不良经历的发生率。

与单独使用任何一种药物相比，联合治疗组中发生的个体不良反应更为严重：虚弱，体位性低血压，周围水肿，头晕，性欲降低，鼻炎，射精异常，阳ot和性功能异常（见表2）。其中，接受联合疗法的患者中射精异常的发生率与两种单一疗法所报告的这种不良经历的发生率之和相当。

非那雄胺和多沙唑嗪联合治疗无新的临床不良反应。

MTOPS中有四名患者报告了乳腺癌的不良经历。其中三名患者仅接受非那雄胺治疗，另一名接受联合治疗。 [请参阅长期数据。]

MTOPS研究并非专门为对报告的不良经历进行组间统计比较而设计。此外，基于患者人群，剂量或剂量方案以及其他程序和研究设计要素的差异，MTOPS研究与单一药物以前的研究之间安全性数据的直接比较可能不合适。

长期数据

高度前列腺癌

PCPT试验是一项为期7年的随机，双盲，安慰剂对照试验，该试验招募了18882名年龄≥55岁的男性，直肠指检正常，PSA≤3.0ng / mL。男性每天接受Proscar（非那雄胺5毫克）或安慰剂。每年对患者进行PSA和直肠指检。对PSA升高，直肠指检异常或研究结束进行活检。非那雄胺治疗的男性的Gleason评分8-10前列腺癌的发生率（1.8％）高于安慰剂治疗的男性（1.1％） [见适应症和用法（1.3）和警告和注意事项（5.2） ] 。在一项为期4年的安慰剂对照临床试验中，使用另一种5α-还原酶抑制剂（dutasteride，AVODART），格里森评分为8-10的前列腺癌得到了相似的结果（1％度他雄胺vs. 0.5％安慰剂）。

在使用Proscar治疗的前列腺癌患者中，尚未显示出临床益处。

乳腺癌

在一项纳入3047名男性的4至6年安慰剂对照和比较者对照的MTOPS研究中，非那雄胺治疗的男性中有4例乳腺癌，而非那雄胺治疗的男性中没有4例乳腺癌。在一项为期30年的安慰剂对照PLESS研究中，该研究招募了3040名男性，在接受安慰剂治疗的男性中有2例乳腺癌，但在非那雄胺治疗的男性中没有2例乳腺癌。在一项为期7年的安慰剂对照前列腺癌预防试验（PCPT）中，该研究招募了18882名男性，其中非那雄胺治疗的男性有1例乳腺癌，而安慰剂治疗的男性1例。长期使用非那雄胺与男性乳腺肿瘤之间的关系目前尚不清楚。

性功能

没有证据表明随着Proscar治疗时间的延长，性不良经历会增加。与药物有关的性不良经历的新报告随着治疗时间的延长而减少。

上市后经验

在Proscar的上市后经验中，还报告了以下其他不良事件。由于这些事件是从不确定规模的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

--

过敏反应，例如瘙痒，荨麻疹和血管性水肿（包括嘴唇，舌头，喉咙和脸部肿胀）

--

睾丸痛

--

性功能障碍在停药后继续存在，包括勃起功能障碍，性欲降低和射精障碍（例如射精量减少）。在服用Proscar来治疗BPH的男性中，很少发生这些事件的报道。大多数男性年龄较大，正在服用药物和/或患有合并病。 Proscar在这些事件中的独立作用尚不清楚。

--

服用Proscar治疗BPH的男性很少有男性不育和/或精液质量差的报道。非那雄胺停用后，有报告称精子质量较差可以正常化或改善。 Proscar在这些事件中的独立作用尚不清楚。

--

萧条

--

男性乳腺癌。

在上市后的经验中，非那雄胺用于治疗男性型秃头的剂量较低，据报道，在停止治疗后继续发生以下与性功能障碍有关的其他不良事件。由于该事件是由不确定规模的人群自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

--

性高潮障碍

药物相互作用

细胞色素P450连锁药物代谢酶系统

尚未发现具有临床重要性的药物相互作用。非那雄胺似乎不影响细胞色素P450连接的药物代谢酶系统。经人体测试的化合物包括安替比林，地高辛，心得安，茶碱和华法林，未发现具有临床意义的相互作用。

其他伴随疗法

尽管未进行具体的相互作用研究，但Proscar与对乙酰氨基酚，乙酰水杨酸，α-受体阻滞剂，血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，镇痛药，抗惊厥药，β-肾上腺素能阻断剂，利尿剂，钙通道一起用于临床研究阻断剂，心脏硝酸盐，HMG-CoA还原酶抑制剂，非甾体抗炎药（NSAIDs），苯二氮卓类，H 2拮抗剂和喹诺酮类抗感染药，但无临床上显着不良相互作用的证据。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X。 [请参阅禁忌症（4） ]。

Proscar禁忌用于已怀孕或可能怀孕的妇女。 Proscar是II型5α-还原酶抑制剂，可防止睾丸激素转化为5α-二氢睾丸酮（DHT），这是男性生殖器正常发育所必需的激素。在动物研究中，非那雄胺导致雄性胎儿的外生殖器异常发育。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对男性胎儿的潜在危害。

当5α-还原酶抑制剂抑制睾丸激素向5α-二氢睾丸激素（DHT）的转化时，男性生殖器发育异常是预期的结果。这些结果与遗传性5α-还原酶缺乏症的男婴报道的结果相似。妇女可能会与压碎或破裂的Proscar片剂或服用Proscar的男性伴侣的精液接触而接触非那雄胺。关于非那雄胺在皮肤上的暴露，Proscar片剂有涂层，如果片剂没有被压碎或破裂，在正常处理过程中将防止皮肤与非那雄胺接触。怀孕或可能怀孕的妇女不应使用压碎或破裂的Proscar药片，因为可能会暴露出男性胎儿。如果孕妇接触压碎或破裂的Proscar片剂，应立即用肥皂和水清洗接触部位。关于可能通过精液暴露的非那雄胺潜在暴露，已对接受Proscar 5 mg / day的男性进行了两项研究，该研究测量了精液中非那雄胺的浓度[参见临床药理学（12.3） ] 。

在一项胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠在主要器官发生期间（妊娠第6至17天）接受了非那雄胺。口服非那雄胺的母体剂量约为最大推荐人类剂量（MRHD）5毫克/天的0.1到86倍（基于动物剂量0.1到100毫克/千克/天的AUC），尿道下裂的剂量依赖性增加发生在3.6至100％的雄性后代中。使用非妊娠大鼠的数据估算暴露倍数。妊娠的第16至17天是雄性胎鼠区分外生殖器的关键时期。在口服孕产妇的剂量约为MRHD的0.03倍（基于动物剂量为0.03 mg / kg /天的AUC）时，雄性后代的前列腺和精囊重量减少，前房分离延迟和短暂的乳头发育。孕鼠的雄性后代的肛门生殖器距离减小，这是MRHD的约0.003倍（基于动物剂量为0.003 mg / kg /天的AUC）。在任何母体使用非那雄胺剂量的雌性后代中均未观察到异常。

在未治疗雌性与非那雄胺治疗的雄性大鼠交配的后代中，未观察到发育异常，后者的MRHD约为61倍（基于动物剂量为80 mg / kg / day的AUC）。在妊娠后期和哺乳期对雌性大鼠施用MRHD（基于动物剂量为3 mg / kg /天的AUC）约3倍后，雄性后代的生育力略有下降。在这些条件下，对雌性后代的生育力没有影响。

在母体口服剂量不超过100 mg / kg / day的主要器官发生期间（妊娠第6-18天），暴露于非那雄胺的兔胎儿中未观察到雄性外生殖器畸形或其他异常的证据（未接受非那雄胺暴露水平）在兔子身上测量）。但是，这项研究可能尚未包括非那雄胺对兔子雄性外生殖器发育影响的关键时期。

在恒河猴中（妊娠第20-100天）评估了母体非那雄胺在胚胎和胎儿发育期间的胎儿效应，该物种和发育时期比对大鼠和兔子的研究更能预测人的特异性作用。结果导致以高达800 ng /天的剂量向怀孕的猴子静脉注射非那雄胺（估计最大血药浓度为1.86 ng / mL，约为孕妇服用5 mg /天精液中非那雄胺的最高估计暴露量的143倍）。男性胎儿没有异常。为了确认恒河猴模型与人类胎儿发育的相关性，口服非那雄胺剂量（2 mg / kg /天，或服用5 mg /天男性精液的非那雄胺最高估计血液水平的约18,000倍）至怀孕的猴子导致雄性胎儿的外生殖器异常。在任何剂量下，男性胎儿均未观察到其他异常，女性胎儿中未观察到非那雄胺相关的异常。

护理母亲

不建议将Proscar用于女性。

未知非那雄胺是否会在人乳中排出。

儿科用

Proscar不适用于儿科患者。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在PLESS中包括的受试者总数中，1480和105个受试者分别为65岁以上和75岁以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻患者的反应差异。老年人无需调整剂量[参见临床药理学（12.3）和临床研究（14） ] 。

肝功能不全

对于那些肝功能异常的患者，在服用Proscar时应谨慎，因为非那雄胺在肝脏中广泛代谢[见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

患者接受了单剂量的最高剂量为400毫克的Proscar和多剂量的最高剂量为80毫克/天的Proscar，为期三个月，没有出现不良反应。在获得进一步的经验之前，不建议对使用Proscar过量的患者进行具体治疗。

在单次口服剂量1500 mg / m 2 （500 mg / kg）的雄性和雌性小鼠中观察到显着的致死性，在单次口服剂量2360 mg / m 2 （400 mg / kg）和5900 mg的雌性和雄性大鼠中观察到显着的致死性/ m 2 （1000 mg / kg）。

Proscar说明

Proscar（非那雄胺）是一种合成的4-氮杂甾类化合物，是II类固醇5α-还原酶的特异性抑制剂，该酶是一种将雄激素睾丸激素转化为5α-二氢睾丸激素（DHT）的细胞内酶。

非那雄胺是4-氮杂杂芳-1-烯-17-羧酰胺，N-（1,1-二甲基乙基）-3-氧-，（5α，17ß）-。非那雄胺的经验公式为C 23 H 36 N 2 O 2 ，分子量为372.55。其结构式为：

非那雄胺是白色晶体粉末，熔点接近250°C。它可自由溶于氯仿和低级醇溶剂，但实际上不溶于水。

口服的Proscar（非那雄胺）片剂是薄膜包衣的片剂，包含5 mg非那雄胺和以下非活性成分：含水乳糖，微晶纤维素，预胶化淀粉，羟乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素LF，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，硬脂酸镁，滑石粉，多库酯钠，FD＆C Blue 2铝色淀和氧化铁黄。

Proscar-临床药理学

作用机理

前列腺的发育和扩大取决于有效的雄激素5α-二氢睾丸激素（DHT）。 II型5α-还原酶在前列腺，肝脏和皮肤中将睾丸激素代谢为DHT。 DHT通过与这些器官细胞核中的雄激素受体结合而诱导雄激素作用。

非那雄胺是II型5α-还原酶的竞争性特异性抑制剂，与它缓慢形成稳定的酶复合物。该综合大楼的周转速度非常慢（ t½〜30天）。这已在体内和体外得到证实。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。在男性中，非那雄胺给药后血液和尿液中5α还原的类固醇代谢产物减少。

药效学

在男性中，口服一次5 mg的Proscar会迅速降低血清DHT浓度，在首次给药后8小时观察到最大的作用。在整个24小时的给药间隔和持续治疗中，DHT的抑制作用一直保持。每天最多5年每天以5 mg /天的剂量服用Proscar已显示可将血清DHT浓度降低约70％。睾丸激素的中位循环水平增加了约10-20％，但仍在生理范围内。在另一项针对接受非那雄胺每天1 mg（n = 82）或安慰剂（n = 69）治疗的健康男性的研究中，睾丸激素和雌二醇的平均循环水平较基线水平提高了约15％，但仍保持在生理范围。

在接受Proscar 5 mg / day的患者中，黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的含量增加了约10％，但水平仍在正常范围内。在健康志愿者中，用Proscar进行的治疗不会改变LH和FSH对促性腺激素释放激素的反应，表明下丘脑-垂体-睾丸轴不受影响。

对于患有BPH的患者，Proscar对循环皮质醇，催乳激素，促甲状腺激素或甲状腺素水平没有影响。没有观察到对血浆脂质谱（即总胆固醇，低密度脂蛋白，高密度脂蛋白和甘油三酸酯）或骨矿物质密度的临床意义的影响。

具有遗传遗传的II型5α-还原酶缺乏症的成年男性也具有降低的DHT水平。除了出生时出现的相关泌尿生殖器缺陷外，在这些个体中未观察到其他与II型5α-还原酶缺乏症相关的临床异常。这些人一生中都有一个小的前列腺，不会发展为BPH。

在前列腺切除术前用非那雄胺（1-100 mg /天）治疗BPH 7-10天的患者，与安慰剂相比，手术切除的前列腺组织中DHT含量降低了约80％。相对于安慰剂，睾丸激素的组织浓度比治疗前水平提高了10倍。 PSA的前列腺内含量也降低。

在接受Proscar治疗14天的健康男性志愿者中，治疗中断导致DHT水平在大约2周内恢复到治疗前水平。在治疗三个月的患者中，停药约三个月后，前列腺体积下降了约20％，恢复到接近基线值。

药代动力学

吸收性

在一项针对15名健康年轻受试者的研究中，基于曲线下面积（AUC）相对于静脉内（IV）参考剂量的比率，非那雄胺5毫克片剂的平均生物利用度为63％（范围34-108％） 。非那雄胺的最大血浆浓度平均为37 ng / mL（范围27-49 ng / mL），并在给药后1-2小时达到。非那雄胺的生物利用度不受食物的影响。

分配

平均稳态分配量为76升（范围为44-96升）。大约90％的循环非那雄胺与血浆蛋白结合。多次给药后，非那雄胺有一个缓慢的积累阶段。在45-60岁（n = 12）和≥70岁的男性中，以5 mg /天的非那雄胺服药17天后，非那雄胺的血浆浓度分别比首次给药后高47％和54％。 ， 分别。在两个年龄组中，给药17天后的平均谷浓度分别为6.2 ng / mL（范围2.4-9.8 ng / mL）和8.1 ng / mL（范围1.8-19.7 ng / mL）。尽管在该研究中未达到稳态，但在另一项接受5 mg /天BPH（平均年龄65岁）的患者的研究中，平均血谷浓度为9.4 ng / mL（范围：7.1-13.3 ng / mL； n = 22）服药一年以上。

非那雄胺已被证明可以穿越血脑屏障，但似乎并不优先分布于脑脊液。

在两项健康受试者（n = 69）接受Proscar 5 mg / day持续6-24周的研究中，非那雄胺在精液中的浓度范围为无法检测（<0.1 ng / mL）至10.54 ng / mL。在较早的研究中，使用不太敏感的测定法，接受Proscar 5 mg /天的16名受试者的精液中非那雄胺的浓度范围为无法检测（<1.0 ng / mL）至21 ng / mL。因此，基于5mL的射精量，精液中非那雄胺的量估计比对男性循环DHT水平没有影响的非那雄胺（5μg）剂量少50至100倍[另请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

代谢

非那雄胺主要通过细胞色素P450 3A4酶亚家族在肝脏中广泛代谢。已经鉴定出两种代谢物，即叔丁基侧链单羟基化和单羧酸代谢物，它们具有非那雄胺的5α-还原酶抑制活性不超过20％。

排泄

在健康的年轻受试者（n = 15）中，非那雄胺的平均血浆清除率为165 mL / min（范围为70-279 mL / min），血浆中的平均消除半衰期为6小时（范围为3-16小时）。在人中口服14 C-非那雄胺后（n = 6），平均39％（范围32-46％）的剂量以代谢产物的形式从尿中排泄出来。 57％（范围为51-64％）从粪便中排出。

≥70岁的受试者中非那雄胺的平均终末半衰期约为8小时（范围为6-15小时； n = 12），而受试者为6小时（范围为4-12小时； n = 12） 45-60岁。结果，在≥70岁的受试者中，给药17天后的平均AUC （0-24小时）比45-60岁的受试者高15％（p = 0.02）。

小儿科

未研究18岁以下患者的非那雄胺药代动力学。

非那雄胺未指定用于儿科患者[请参阅警告和注意事项（5.4） ，在特定人群中使用（8.4） ] 。

性别

非那雄胺未指定用于女性[参见禁忌症（4） ，警告和注意事项（ 5.3和5.4 ），在特定人群中使用（8.1） ，如何提供/储存和处理（16）和患者咨询信息（17.2） ] 。

老年医学

老年人无需调整剂量。尽管老年人中非那雄胺的消除率降低，但这些发现没有临床意义。 [请参阅临床药理学（12.3）和在特定人群中的使用（8.5） 。]

种族

尚未研究种族对非那雄胺药代动力学的影响。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对非那雄胺药代动力学的影响。对于肝功能异常的患者，在服用Proscar时应谨慎，因为非那雄胺在肝脏中广泛代谢。

肾功能不全

肾功能不全的患者无需调整剂量。在患有慢性肾功能不全的患者中，肌酐清除率范围为9.0至55 mL / min，单剂量14 C-非那雄胺后的AUC，最大血浆浓度，半衰期和蛋白质结合与健康志愿者获得的值相似。肾功能不全患者尿代谢产物的排泄减少。这种减少与粪便代谢产物的排泄增加有关。肾功能不全患者的血浆代谢物浓度明显更高（基于总放射性AUC增加60％）。但是，在肾功能正常的BPH患者中，非那雄胺耐受良好，每天接受80 mg /天的维生素BPH，持续12周，这些患者的代谢产物暴露可能会高得多。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在Sprague-Dawley大鼠的24个月研究中，没有观察到致瘤作用的证据，雄性大鼠接受finasteride的剂量最高为160 mg / kg /天，雌性大鼠接受的finasteride剂量高达320 mg / kg /天。这些剂量分别在大鼠中产生的全身暴露量是接受建议的5 mg / day人剂量的人所观察到的111和274倍。所有的曝光计算是基于计算的AUC（0 -24小时）动物和平均AUC（0 -24小时）的人（0.4微克•小时/毫升）。

在对CD-1小鼠进行的为期19个月的致癌性研究中，在人类暴露量（228 mg / kg /天）的228倍下，睾丸Leydig细胞腺瘤的发生率有统计学显着性提高（p≤0.05）。在小鼠中，人体暴露量是估计值的23倍（25 mg / kg /天），在大鼠是人源暴露量的39倍（40 mg / kg /天）时，Leydig细胞增生的发生率增加。 A positive correlation between the proliferative changes in the Leydig cells and an increase in serum LH levels (2- to 3-fold above control) has been demonstrated in both rodent species treated with high doses of finasteride. No drug-related Leydig cell changes were seen in either rats or dogs treated with finasteride for 1 year at 30 and 350 times (20 mg/kg/day and 45 mg/kg/day, respectively) or in mice treated for 19 months at 2.3 times the human exposure, estimated (2.5 mg/kg/day).

No evidence of mutagenicity was observed in an in vitro bacterial mutagenesis assay, a mammalian cell mutagenesis assay, or in an in vitro alkaline elution assay. In an in vitro chromosome aberration assay, using Chinese hamster ovary cells, there was a slight increase in chromosome aberrations. These concentrations correspond to 4000-5000 times the peak plasma levels in man given a total dose of 5 mg. In an in vivo chromosome aberration assay in mice, no treatment-related increase in chromosome aberration was observed with finasteride at the maximum tolerated dose of 250 mg/kg/day (228 times the human exposure) as determined in the carcinogenicity studies.

In sexually mature male rabbits treated with finasteride at 543 times the human exposure (80 mg/kg/day) for up to 12 weeks, no effect on fertility, sperm count, or ejaculate volume was seen. In sexually mature male rats treated with 61 times the human exposure (80 mg/kg/day), there were no significant effects on fertility after 6 or 12 weeks of treatment; however, when treatment was continued for up to 24 or 30 weeks, there was an apparent decrease in fertility, fecundity and an associated significant decrease in the weights of the seminal vesicles and prostate. All these effects were reversible within 6 weeks of discontinuation of treatment. No drug-related effect on testes or on mating performance has been seen in rats or rabbits. This decrease in fertility in finasteride-treated rats is secondary to its effect on accessory sex organs (prostate and seminal vesicles) resulting in failure to form a seminal plug. The seminal plug is essential for normal fertility in rats and is not relevant in man.

临床研究

单一疗法

Proscar 5 mg/day was initially evaluated in patients with symptoms of BPH and enlarged prostates by digital rectal examination in two 1-year, placebo-controlled, randomized, double-blind studies and their 5-year open extensions.

Proscar was further evaluated in the Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS), a double-blind, randomized, placebo-controlled, 4-year, multicenter study. 3040 patients between the ages of 45 and 78, with moderate to severe symptoms of BPH and an enlarged prostate upon digital rectal examination, were randomized into the study (1524 to finasteride, 1516 to placebo) and 3016 patients were evaluable for efficacy. 1883 patients completed the 4-year study (1000 in the finasteride group, 883 in the placebo group).

Effect on Symptom Score

Symptoms were quantified using a score similar to the American Urological Association Symptom Score, which evaluated both obstructive symptoms (impairment of size and force of stream, sensation of incomplete bladder emptying, delayed or interrupted urination) and irritative symptoms (nocturia, daytime frequency, need to strain or push the flow of urine) by rating on a 0 to 5 scale for six symptoms and a 0 to 4 scale for one symptom, for a total possible score of 34.

Patients in PLESS had moderate to severe symptoms at baseline (mean of approximately 15 points on a 0-34 point scale). Patients randomized to Proscar who remained on therapy for 4 years had a mean (± 1 SD) decrease in symptom score of 3.3 (± 5.8) points compared with 1.3 (± 5.6) points in the placebo group. (See Figure 1.) A statistically significant improvement in symptom score was evident at 1 year in patients treated with Proscar vs placebo (–2.3 vs –1.6), and this improvement continued through Year 4.

Figure 1: Symptom Score in PLESS

Results seen in earlier studies were comparable to those seen in PLESS. Although an early improvement in urinary symptoms was seen in some patients, a therapeutic trial of at least 6 months was generally necessary to assess whether a beneficial response in symptom relief had been achieved. The improvement in BPH symptoms was seen during the first year and maintained throughout an additional 5 years of open extension studies.

Effect on Acute Urinary Retention and the Need for Surgery

In PLESS, efficacy was also assessed by evaluating treatment failures. Treatment failure was prospectively defined as BPH-related urological events or clinical deterioration, lack of improvement and/or the need for alternative therapy. BPH-related urological events were defined as urological surgical intervention and acute urinary retention requiring catheterization. Complete event information was available for 92% of the patients. The following table (Table 5) summarizes the results.