喹喹

喹喹的适应症和用法

Qualaquin是一种抗疟疾药物，仅用于治疗单纯性恶性疟原虫疟疾。硫酸奎宁已被证明在对氯喹有抗药性的地理区域有效[见临床研究（14） ]。

使用限制：

Qualaquin不适用于以下用途：

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治疗严重或复杂的恶性疟原虫疟疾。

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预防疟疾。

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夜间腿抽筋的治疗或预防[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

喹喹的剂量和给药

单纯性恶性疟原虫疟疾的治疗

对于成年人的单纯性恶性疟原虫疟疾的治疗：口服，每8小时648毫克（两粒），持续7天[见临床研究（14） ]。

喹喹应与食物一起服用以减少胃部不适[见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

对于患有急性单纯性疟疾和严重的慢性肾功能不全的患者，建议采用以下剂量方案：648 mg Qualaquin的一个负荷剂量，随后12小时后，每12小时维持324 mg维持剂量。

轻度和中度肾功能不全对硫酸奎宁的安全性和药代动力学的影响尚不清楚[请参见在特定人群中的使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

对于轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能损害，无需调整推荐剂量，但应密切监测患者奎宁的不良反应。患有严重（Child-Pugh C）肝功能不全的患者不应使用奎宁[见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

324毫克胶囊：硬明胶，透明帽/透明身，印有“ AR 102”

禁忌症

患有以下情况的患者禁用夸拉喹：

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QT间期延长。据报道，一名基线期QT间隔延长的老年患者发生致命性室性心律不齐，该患者静脉注射硫酸奎宁治疗恶性疟原虫疟疾[见警告和注意事项（5.4） ]。

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已知对奎宁的超敏反应。这些内容包括但不限于以下内容[请参阅警告和注意事项（5.7） ]：

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血小板减少症

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特发性血小板减少性紫癜（ITP）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

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溶血性尿毒症综合征（HUS）

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黑水热（急性血管内溶血，血红蛋白尿和血红蛋白血症）

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已知对甲氟喹或奎尼丁过敏：对奎宁有交叉敏感性[见警告和注意事项（5.7）] 。

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重症肌无力。奎宁具有神经肌肉阻滞活性，并可能加剧肌肉无力。

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视神经炎。奎宁可能加重活动性视神经炎[见不良反应（6.1） ]。

警告和注意事项

使用喹喹治疗或预防夜间腿抽筋

喹喹除引起超敏反应，QT延长，严重的心律不齐，包括尖端扭转型室速和其他严重不良事件外，还可能引起不可预测的严重且危及生命的血液学反应，包括血小板减少症和溶血尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜（HUS / TTP）医疗干预和住院。还已经报道了与TTP的发展相关的慢性肾脏损害和死亡。在没有证据证明其可有效治疗或预防夜间腿抽筋的情况下，使用喹喹存在的风险超过了治疗和/或预防这种良性，自限性疾病的任何潜在益处[参见加框警告和禁忌症（4 ） ]。

血小板减少症

奎宁诱导的血小板减少症是一种免疫介导的疾病。据报道严重的血小板减少症是致命的或危及生命的，包括HUS / TTP病例。也已经报道了与TTP发展相关的慢性肾功能不全。血小板减少症通常在停用奎宁后一周内消退。如果不停止奎宁，患者就有致命性出血的危险。从任何来源再次暴露于奎宁后，具有奎宁依赖性抗体的患者可能会出现血小板减少症，与最初发作相比，其发作速度更快且更为严重。

溶血性贫血

据报道，接受奎宁治疗疟疾的患者包括包括6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者，出现了急性溶血性贫血。尚未确定奎宁治疗的疟疾患者急性溶血性贫血的原因及其与G6PD缺乏症的潜在关系。奎宁治疗期间应密切监测血红蛋白和血细胞比容。如果患者出现急性溶血性贫血，应停用奎宁。

QT延长和室性心律失常

QT间期延长一直是一项研究中的一致发现，该研究评估了口服或肠胃外服用奎宁后的心电图变化，无论年龄，临床状况或疾病严重程度如何。已显示QT间隔的最大增加与峰值奎宁血浆浓度相对应[参见临床药理学（12.2） ]。硫酸奎宁很少与潜在的致命性心律不齐相关，包括尖锐湿疣和心室纤颤。

喹喹已被证明可引起PR和QRS间隔的浓度依赖性延长。具有潜在结构性心脏病和预先存在的传导系统异常的患者，患有鼻窦综合症的老年患者，心室反应缓慢的房颤患者，心肌缺血患者或接受已知可延长PR间隔的药物（例如维拉帕米）的患者处于特别的风险或QRS间隔（例如氟卡尼或奎尼丁）[参见临床药理学（12.2） ]。

不建议将Qualaquin与其他已知会导致QT延长的药物一起使用，包括IA类抗心律不齐药物（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺，二吡酰胺）和III类抗心律不齐药物（例如胺碘酮，索他洛尔，多非利特）。

接受Qualaquin的患者应避免使用大环内酯类抗生素，如红霉素。据报道，一位老年患者接受了奎宁，红霉素和多巴胺的致死性致命性扭转。尽管在这种情况下未确定特定药物与心律不齐之间的因果关系，但红霉素是一种CYP3A4抑制剂，并已显示当与之同时使用时会增加奎宁的血浆水平。在药代动力学研究中，相关的大环内酯类抗生素曲雷霉素也已被证明会增加奎宁的暴露[见药物相互作用（7） ] 。

奎宁可抑制某些属于CYP3A4底物并已知会引起QT延长的药物的代谢，例如阿司咪唑，西沙必利，特非那定，匹莫西德，氟替林和奎尼丁。据报道，接受奎宁和阿司咪唑治疗的患者会出现尖锐湿疣。因此，应避免将Qualaquin与这些药物或具有类似性质的药物同时使用[请参阅药物相互作用（7） ] 。

喹喹喹与抗疟药，甲氟喹或氟丁嘌呤并用可能会导致心电图异常，包括QT延长，并增加尖锐湿疣或其他严重心律失常的风险。同时使用喹喹和甲氟喹也可能增加癫痫发作的风险[见药物相互作用（7） ]。

在已知QT间隔延长的患者和已知可延长QT间隔的临床状况（例如未纠正的低血钾，心动过缓和某些心脏状况）的患者中，也应避免使用喹喹。[参见禁忌症（4） ]。

利福平的同时使用

由于血浆奎宁浓度降低，利福平与奎拉喹同时使用可能导致治疗失败，应避免同时使用这些药物[见药物相互作用（7） ]。

伴随使用神经肌肉阻滞剂

接受Qualaquin的患者应避免使用神经肌肉阻滞剂。一名在手术过程中接受潘库溴铵的患者，随后服用奎宁会导致呼吸抑制和呼吸暂停。尽管尚无关于琥珀酰胆碱或微管尿素的临床报道，但奎宁与这些药物合用时也可能增强神经肌肉阻滞作用[见药物相互作用（7） ]。

过敏症

硫酸奎宁引起的严重超敏反应包括过敏性休克，过敏样反应，荨麻疹，严重的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死，血管性水肿，面部水肿，支气管痉挛和瘙痒。

奎宁还报告了许多其他严重不良反应，包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS），血小板减少症，免疫性血小板减少性紫癜（ITP），黑水热，弥散性血管内凝血，白细胞减少症，中性白细胞减少症，肉芽肿性肝炎和急性间质性肾炎也可能是由于超敏反应。

如果出现任何超敏反应的体征或症状，应停止使用奎拉喹[见禁忌症（4） ]。

心房颤动和扑动

房颤或房扑患者应谨慎使用喹喹。与奎尼丁相似，奎宁可引起心室反应率的反常增加。如果使用地高辛预防快速的心室反应，应密切监测血清中的地高辛水平，因为使用奎宁会增加地高辛水平[见药物相互作用（7） ]。

低血糖症

奎宁刺激胰腺中胰岛素的释放，患者，尤其是孕妇，可能会出现临床上明显的低血糖症。

不良反应

总体

奎宁可对几乎每个人体系统产生不利影响。与奎宁使用有关的最常见的不良事件是一系列症状，称为“辛克森病”，几乎在所有服用奎宁的患者中都有一定程度的发生。轻度的金鸡病的症状包括头痛，血管舒张和出汗，恶心，耳鸣，听力障碍，眩晕或头晕，视力模糊和色觉障碍。克钦病的更严重症状是呕吐，腹泻，腹痛，耳聋，失明以及心律或传导障碍。辛琴病的大多数症状是可逆的，可通过停用奎宁来解决。

硫酸奎宁有以下不良反应的报道。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般：发烧，发冷，出汗，潮红，乏力，狼疮样综合征和超敏反应。

血液学：粒细胞缺乏症，凝血酶原低血症，血小板减少症，弥散性血管内凝血，溶血性贫血；溶血性尿毒症综合征，血栓性血小板减少性紫癜，特发性血小板减少性紫癜，瘀斑，瘀斑，出血，凝血病，黑水热，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，全血细胞减少，再生障碍性贫血和狼疮抗凝剂。

神经精神病学：头痛，复视，精神错乱，精神状态改变，癫痫发作，昏迷，神志不清，震颤，躁动，共济失调，急性肌张力异常反应，失语和自杀。

皮肤病学：皮疹，包括荨麻疹，丘疹或瘢痕lat皮疹，瘙痒，大疱性皮炎，剥脱性皮炎，多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死，固定药疹，光敏反应，过敏性接触性皮炎，酸痛血管炎。

呼吸道：哮喘，呼吸困难，肺水肿。

心血管疾病：胸痛，血管舒张，低血压，体位性低血压，心动过速，心动过缓，心pal，晕厥，房室传导阻滞，房颤，不规则节律，单焦点早搏性心室收缩，淋巴结搏动，U波，QT延长，心室纤颤尖端扭转型和心脏骤停。

胃肠道：恶心，呕吐，腹泻，腹痛，胃部刺激和食道炎。

肝胆：肉芽肿性肝炎，肝炎，黄疸和肝功能异常。

代谢：低血糖和厌食。

肌肉骨骼：肌痛和肌肉无力。

肾：血红蛋白尿，肾衰竭，肾功能不全和急性间质性肾炎。

特殊感觉：视觉障碍，包括视力模糊，盲点，突然失明，畏光，复视，夜盲，视野减弱，瞳孔固定扩张，色觉障碍，视神经炎，失明，眩晕，耳鸣，听力障碍和耳聋。

药物相互作用

下表1列出了与Qualaquin具有临床意义的药物相互作用。

表1：与喹喹的临床上重要的药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据已发表的前瞻性和回顾性观察性研究，调查，安全性和有效性研究，综述文章，病例报告和病例系列，数十年来孕妇奎宁的长期使用经验尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良反应的风险产妇或胎儿的结局（参见数据） 。

在动物生殖研究中，在器官发生期间，对怀孕的兔子，狗，豚鼠，大鼠和猴子通过多种给药途径给予奎宁，剂量为基于人体表面的最大推荐人剂量（MRHD）的0.25至2倍区域（BSA），产生胚胎-胎儿毒性，包括畸形。怀孕大鼠的后代在交配，妊娠和哺乳期间口服硫酸奎宁，其剂量约等于基于BSA比较的MRHD的0.1倍，生长受损，身体发育迟缓（参见数据） 。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期间和之后的疟疾会增加不良妊娠和新生儿结局的风险，包括孕妇贫血，严重疟疾，自然流产，死产，早产，低出生体重，宫内发育迟缓，先天性疟疾以及孕产妇和新生儿死亡率。

产妇不良反应

增加低血糖的发生，是由于胰岛素的增加胰腺分泌，有报道用奎宁使用，孕妇，尤其是在孕晚期1。监测服用奎宁的孕妇的葡萄糖水平。服用奎宁的孕妇通常会出现耳鸣，呕吐，头晕和恶心的不良反应。孕妇也有发生罕见三联征的风险：大量溶血，血红蛋白血症和血红蛋白尿2 。

人工或分娩

奎宁可能引起子宫收缩，其剂量是疟疾治疗剂量的几倍。但是，没有证据表明奎宁会以推荐的疟疾治疗剂量引起子宫收缩。

数据

人数据

奎宁通过可测量的胎儿血中浓度穿过胎盘。在开始奎宁治疗后1至6天分娩的8名妇女中，脐带血浆奎宁浓度在1.0到4.6 mg / L（平均2.4 mg / L）之间，脐带血浆与母体血浆的平均（±SD）比奎宁浓度为0.32±0.14。胎儿中的奎宁水平可能无法治疗。

怀孕期间奎宁的上市后经验中已发现不良结果。由于这些结果是从各种数据源中报告的，并且结果不一致和/或重要的方法学局限性，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在头三个月中用奎宁治疗疟疾的893名孕妇中，与其他抗疟药相比，先天性异常的发生率未见与奎宁相关的增加3 。

一项对恶性疟原虫疟疾妇女的回顾性研究，在怀孕期间的任何时间每天口服硫酸奎宁10 mg / kg 3次，连续7天，每天治疗3次，发现妊娠> 28周的死胎率无显着差异奎宁（633名妇女中的10名[1.6％]），与对照组在怀孕期间没有疟疾或未接触过抗疟药的对照组（220名妇女中的40名[1.8％]）相比。与对照组（2201后代中的38 [1.7％]）相比，硫酸奎宁治疗的妇女先天畸形的总发生率（633后代中的9 [1.4％]）没有差异。对照组的自然流产率（10.9％）高于接受硫酸奎宁治疗的妇女的自然流产率（3.5％）[OR = 3.1; 95％CI 2.1至4.7]。一项流行病学调查包括104对在怀孕的前4个月内暴露于奎宁的母子对，未发现发生结构性出生缺陷的风险增加（2例胎儿畸形[1.9％]）。病例报告描述了由于母体摄入高剂量奎宁而暴露于子宫内的儿童的耳聋和视神经发育不全。

动物资料

在对多种动物4进行的动物发育研究中，怀孕的动物通过皮下，肌肉内和口服途径接受奎宁，剂量为基于人体表面积（BSA）的最大推荐人剂量（MRHD）的0.25至2倍。根据BSA的比较，母体剂量≥100 mg / kg /天的怀孕兔子的子宫内和胎龄≥15 mg / kg /天的怀孕狗的子宫内死亡均增加，分别对应于MRHD的0.5和0.25倍。兔子的后代以130 mg / kg / day的剂量增加了听觉神经和螺旋神经节的退化率，并增加了CNS异常（如无脑和小头畸形）的发生率，基于BSA比较，其母体剂量约为MRHD的1.3倍。根据BSA比较，在母体剂量为200 mg / kg时，豚鼠后代的耳蜗出血率增加，相当于MRHD的约1.4倍剂量水平。根据BSA比较，在母体剂量至300 mg / kg / day的大鼠中和在母体剂量至200 mg / kg / day的猴子中均未观察到胎儿畸形，分别相当于MRHD的1倍和2倍。

在产前研究中，怀孕的大鼠在交配前两周，通过妊娠和哺乳期开始接受饲料中的硫酸奎宁。根据BSA比较，估计口服硫酸奎宁剂量为20 mg / kg /天，相当于MRHD的约0.1倍，导致后代生长受损，出生时和哺乳期体重降低以及牙齿萌出的身体发育延迟哺乳期睁眼

哺乳期

风险摘要

奎宁存在于人乳中。据估计，母乳喂养的婴儿每天将通过母乳接受少于2至3毫克的奎宁碱（<母体剂量的0.4％） （参见数据） 。没有关于奎宁对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Qualaquin的临床需求以及Qualaquin或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在一项单独的研究中，没有对婴儿进行毒性研究，该研究对25名哺乳期妇女口服硫酸奎宁（每8小时10 mg / kg，持续1至10天）。母乳中的奎宁浓度约为母体血浆中奎宁浓度的31％。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

在一个公布的研究5男5接收600毫克奎宁口服片剂，一天三次一周，精子活力降低和形态异常精子百分率增加，但精子计数和血清睾酮是未受影响的。

根据动物研究的结果，夸拉喹可能会损害生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

尚未确定Qualaquin在16岁以下儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

硫酸奎宁的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对治疗的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

肾功能不全

严重慢性肾功能衰竭患者的奎宁清除率降低。应减少剂量和给药频率[参见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

与具有正常肝功能的受试者相比，患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，奎宁口服清除率（CL / F）降低，分布体积（Vd / F）增加，半衰期延长。因此，对于有严重肝功能不全的患者，不建议使用奎宁，应使用替代疗法[参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3） ]。

建议对轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全的患者进行密切监测，因为相对于肝功能正常的受试者，奎宁的暴露量可能会增加[参见临床药理学（12.3） ]。

过量

奎宁过量会导致严重并发症，包括视力障碍，低血糖，心律不齐和死亡。视力障碍的范围从模糊的视力和有缺陷的色彩感知到视野狭窄和永久性失明。几乎所有奎宁用药过量的患者都会出现金鸡痛。症状范围从头痛，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，耳鸣，眩晕，听力障碍，出汗，潮红和视力模糊，到耳聋，失明，严重的心律不齐，低血压和循环衰竭。奎宁过量，肺水肿和成人呼吸窘迫综合症也有中枢神经系统毒性（嗜睡，意识障碍，共济失调，抽搐，呼吸抑制和昏迷）的报道。

大多数毒性反应与剂量有关。然而，由于患者对奎宁毒性作用的敏感性不同，因此某些反应可能是特异的。尚未明确致命剂量的奎宁，但已报道成人摄入2至8克后会导致死亡。

奎宁与奎尼丁一样，具有I类抗心律失常特性。奎宁的心脏毒性归因于其负性肌力作用及其对心脏传导的影响，从而导致去极化和传导率降低，动作电位和有效不应期增加。奎宁用药过量观察到的ECG变化包括窦性心动过速，PR延长，T波倒置，束支传导阻滞，QT间隔延长和QRS络合物加宽。 Quinine's alpha-blocking properties may result in hypotension and further exacerbate myocardial depression by decreasing coronary perfusion. Quinine overdose has been also associated with hypotension, cardiogenic shock, and circulatory collapse, ventricular arrhythmias, including ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, idioventricular rhythm, and torsades de pointes, as well as bradycardia, and atrioventricular block [ see Warnings and Precautions (5) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

Quinine is rapidly absorbed, and attempts to remove residual quinine sulfate from the stomach by gastric lavage may not be effective. Multiple-dose activated charcoal has been shown to decrease plasma quinine concentrations [ see Clinical Pharmacology (12.3) ].

Forced acid diuresis, hemodialysis, charcoal column hemoperfusion, and plasma exchange were not found to be effective in significantly increasing quinine elimination in a series of 16 patients.

Qualaquin Description

Qualaquin (quinine sulfate) is a cinchona alkaloid chemically described as cinchonan-9-ol, 6'-methoxy-, (8α, 9R)-, sulfate (2:1) (salt), dihydrate with a molecular formula of (C 20 H 24 N 2 O 2 ) 2 •H 2 SO 4 •2H 2 O and a molecular weight of 782.96.

The structural formula of quinine sulfate is:

Quinine sulfate occurs as a white, crystalline powder that darkens on exposure to light. It is odorless and has a persistent very bitter taste. It is only slightly soluble in water, alcohol, chloroform, and ether.

Qualaquin is supplied for oral administration as capsules containing 324 mg of the active ingredient, quinine sulfate, USP, equivalent to 269 mg free base. Inactive ingredients: corn starch, magnesium stearate, and talc.

Qualaquin - Clinical Pharmacology

Mechanism of Action

Quinine is an antimalarial agent [ see Microbiology (12.4) ].

药效学

QTc interval prolongation was studied in a double-blind, multiple dose, placebo- and positive-controlled crossover study in young (N=13, 20 to 39 years) and elderly (N=13, 65 to 78 years) subjects. After 7 days of dosing with Qualaquin 648 mg three times daily, the maximum mean (95% upper confidence bound) differences in QTcI from placebo after baseline correction was 27.7 (32.2) ms.

Prolongation of the PR and QRS interval was also noted in subjects receiving Qualaquin. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in PR from placebo after baseline-correction was 14.5 (18.0) ms. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in QRS from placebo after baseline-correction was 11.5 (13.3) ms [ see Warnings and Precautions (5.4) ] .

药代动力学

吸收性

The oral bioavailability of quinine is 76 to 88% in healthy adults. Quinine exposure is higher in patients with malaria than in healthy subjects. After a single oral dose of quinine sulfate, the mean quinine T max was longer, and mean AUC and C max were higher in patients with uncomplicated P. falciparum malaria than in healthy subjects, as shown in Table 1 below.

Qualaquin may be administered without regard to meals. When a single oral 324 mg capsule of Qualaquin was administered to healthy subjects (N=26) with a standardized high-fat breakfast, the mean T max of quinine was prolonged to about 4.0 hours, but the mean C max and AUC 0-24h were similar to those achieved when Qualaquin was given under fasted conditions [ see Dosage and Administration (2.1) ].

分配

In patients with malaria, the volume of distribution (Vd/F) decreases in proportion to the severity of the infection. In published studies with healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate, the mean Vd/F ranged from 2.5 to 7.1 L/kg.

Quinine is moderately protein-bound in blood in healthy subjects, ranging from 69 to 92%. During active malarial infection, protein binding of quinine is increased to 78 to 95%, corresponding to the increase in α 1 -acid glycoprotein that occurs with malaria infection.

Intra-erythrocytic levels of quinine are approximately 30 to 50% of the plasma concentration.

Quinine penetrates relatively poorly into the cerebrospinal fluid (CSF) in patients with cerebral malaria, with CSF concentration approximately 2 to 7% of plasma concentration.

In one study, quinine concentrations in placental cord blood and breast milk were approximately 32% and 31%, respectively, of quinine concentrations in maternal plasma. The estimated total dose of quinine secreted into breast milk was less than 2 to 3 mg per day [ see Use in Specific Populations (8.1 , 8.2) ].

消除

代谢

Quinine is metabolized almost exclusively via hepatic oxidative cytochrome P450 (CYP) pathways, resulting in four primary metabolites, 3-hydroxyquinine, 2´-quinone, O -desmethylquinine, and 10,11-dihydroxydihydroquinine. Six secondary metabolites result from further biotransformation of the primary metabolites. The major metabolite, 3-hydroxyquinine, is less active than the parent drug.

In vitro studies using human liver microsomes and recombinant P450 enzymes have shown that quinine is metabolized mainly by CYP3A4. Depending on the in vitro experimental conditions, other enzymes, including CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1 were shown to have some role in the metabolism of quinine.

排泄

Quinine is eliminated primarily via hepatic biotransformation. Approximately 20% of quinine is excreted unchanged in urine. Because quinine is reabsorbed when the urine is alkaline, renal excretion of the drug is twice as rapid when the urine is acidic than when it is alkaline.

In various published studies, healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate exhibited a mean plasma clearance ranging from 0.08 to 0.47 L/h/kg (median value: 0.17 L/h/kg) with a mean plasma elimination half-life of 9.7 to 12.5 hours.

In 15 patients with uncomplicated malaria who received a 10 mg/kg oral dose of quinine sulfate, the mean total clearance of quinine was slower (approximately 0.09 L/h/kg) during the acute phase of the infection, and faster (approximately 0.16 L/h/kg) during the recovery or convalescent phase.

Extracorporeal Elimination: Administration of multiple-dose activated charcoal (50 grams administered 4 hours after quinine dosing followed by 3 further doses over the next 12 hours) decreased the mean quinine elimination half-life from 8.2 to 4.6 hours, and increased the mean quinine clearance by 56% (from 11.8 L/h to 18.4 L/h) in 7 healthy adult subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate. Likewise, in 5 symptomatic patients with acute quinine poisoning who received multiple-dose activated charcoal (50 grams every 4 hours), the mean quinine elimination half-life was shortened to 8.1 hours in comparison to a half-life of approximately 26 hours in patients who did not receive activated charcoal [ see Overdosage (10) ].

In 6 patients with quinine poisoning, forced acid diuresis did not change the half-life of quinine elimination (25.1 ± 4.6 hours vs. 26.5 ± 5.8 hours), or the amount of unchanged quinine recovered in the urine, in comparison to 8 patients not treated in this manner [ see Overdosage (10) ].

小儿患者

The pharmacokinetics of quinine in children (1.5 to 12 years old) with uncomplicated P. falciparum malaria appear to be similar to that seen in adults with uncomplicated malaria. Furthermore, as seen in adults, the mean total clearance and the volume of distribution of quinine were reduced in pediatric patients with malaria as compared to the healthy pediatric controls. Table 3 below provides a comparison of the mean ± SD pharmacokinetic parameters of quinine in pediatric patients versus healthy pediatric controls.

老年患者

Following a single oral dose of 600 mg quinine sulfate, the mean AUC was about 38% higher in 8 healthy elderly subjects (65 to 78 years old) than in 12 younger subjects (20 to 35 years old). The mean T max and C max were similar in elderly and younger subjects after a single oral dose of quinine sulfate 600 mg. The mean oral clearance of quinine was significantly decreased, and the mean elimination half-life was significantly increased in elderly subjects compared with younger subjects (0.06 versus 0.08 L/h/kg, and 18.4 hours versus 10.5 hours, respectively). Although there was no significant difference in the renal clearance of quinine between the two age groups, elderly subjects excreted a larger proportion of the dose in urine as unchanged drug than younger subjects (16.6% versus 11.2%).

After a single 648 mg dose or at steady state, following quinine sulfate 648 mg given three times daily for 7 days, no difference in the rate and extent of absorption or clearance of quinine was seen between 13 elderly subjects (65 to 78 years old) and 14 young subjects (20 to 39 years old). The mean elimination half-life was 20% longer in the elderly subjects (24.0 hours) than in younger subjects (20.0 hours). The steady state C max (±SD) and AUC 0-8 (±SD) for healthy volunteers are 6.8 ± 1.24 mcg/mL and 48.8 ± 9.15 mcg*h/mL, respectively, following 7 days of oral quinine sulfate 648 mg three times daily. The steady state pharmacokinetic parameters in healthy elderly subjects were similar to the pharmacokinetic parameters in healthy young subjects.

肾功能不全的患者

Following a single oral 600 mg dose of quinine sulfate in otherwise healthy subjects with severe chronic renal failure not receiving any form of dialysis (mean serum creatinine = 9.6 mg/dL), the median AUC was higher by 195% and the median C max was higher by 79% than in subjects with normal renal function (mean serum creatinine = 1 mg/dL). The mean plasma half-life in subjects with severe chronic renal impairment was prolonged to 26 hours compared to 9.7 hours in the healthy controls. Computer assisted modeling and simulation indicates that in patients with malaria and severe chronic renal failure, a dosage regimen consisting of one loading dose of 648 mg Qualaquin followed 12 hours later by a maintenance dosing regimen of 324 mg every 12 hours will provide adequate systemic exposure to quinine [ see Dosage and Administration (2.2) ]. The effects of mild and moderate renal impairment on the pharmacokinetics and safety of quinine sulfate are not known.

Negligible to minimal amounts of circulating quinine in the blood are removed by hemodialysis or hemofiltration. In subjects with chronic renal failure (CRF) on hemodialysis, only about 6.5% of quinine is removed in 1 hour. Plasma quinine concentrations do not change during or shortly after hemofiltration in subjects with CRF [ see Overdosage (10) ].

Patients with Hepatic Impairment

In otherwise healthy subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh A; N=10), who received a single 500 mg dose of quinine sulfate, there was no significant difference in quinine pharmacokinetic parameters or exposure to the primary metabolite, 3-hydroxyquinine as compared to healthy controls (N=10). In otherwise healthy subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B; N=9) who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate, the mean AUC increased by 55% without a significant change in mean C max , as compared to healthy volunteer controls (N=6). In subjects with hepatitis, the absorption of quinine was prolonged, the elimination half-life was increased, the apparent volume of distribution was higher, but there was no significant difference in weight-adjusted clearance. Therefore, in patients with mild to moderate hepatic impairment, dosage adjustment is not needed, but patients should be monitored closely for adverse e