螺旋藻的适应症和用法

Spiriva HANDIHALER（噻托溴铵吸入粉末）适用于与慢性阻塞性肺疾病（COPD）（包括慢性支气管炎和肺气肿）相关的支气管痉挛的长期，每日一次维持治疗。 Spiriva HANDIHALER可以减少COPD患者的病情加重。

Spiriva剂量和给药

仅用于口服吸入。不要吞咽Spiriva胶囊，因为不会对肺产生预期的作用。 Spiriva胶囊的内装物只能与HANDIHALER设备一起使用[请参见过量（10） ] 。

Spiriva HANDIHALER的推荐剂量是每天一次使用HANDIHALER设备两次吸入一个Spiriva胶囊的粉剂含量[请参阅患者咨询信息（17） ] 。在24小时内不要服用超过一剂。

为了施用Spiriva HANDIHALER，将Spiriva胶囊放入HANDIHALER设备的中央腔室。按下并释放HANDIHALER设备侧面的绿色穿刺按钮，即可刺穿Spiriva胶囊。当患者通过吹口吸气时，噻托溴铵制剂会分散到气流中[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

老年，肝功能不全或肾功能不全的患者无需调整剂量。然而，患者的中度至给定的思力HANDIHALER重度肾损伤应密切抗胆碱作用监视[见警告和注意事项（5.6） ，使用在特殊人群中（8.5 ， 8.6 ， 8.7） ，和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

吸入粉剂：Spiriva HANDIHALER由Spiriva胶囊组成，其中含有噻托溴铵粉用于口服吸入和HANDIHALER装置。 Spiriva胶囊在浅绿色硬明胶胶囊中含有18 mcg噻托溴铵，一侧印有TI 01，另一侧印有Boehringer Ingelheim公司徽标。 HANDIHALER设备仅适用于Spiriva胶囊。

禁忌症

Spiriva HANDIHALER是对噻托溴铵，异丙托铵或本产品任何成分过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.2） ] 。在Spiriva HANDIHALER的临床试验和上市后的经验中，已经报道了包括血管性水肿（包括嘴唇，舌头或喉咙肿胀），瘙痒或皮疹在内的速发型超敏反应[见警告和注意事项（5.2） ]。

警告和注意事项

不用于急性

Spiriva HANDIHALER旨在作为COPD的每日维护治疗，而不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛的急救疗法。

立即超敏反应

服用Spiriva HANDIHALER后可能立即发生过敏反应，包括荨麻疹，血管性水肿（包括嘴唇，舌头或咽喉肿胀），皮疹，支气管痉挛，过敏反应或瘙痒。如果发生这种反应，应立即停止使用Spiriva HANDIHALER的治疗，并应考虑其他治疗方法。鉴于阿托品与噻托铵具有相似的结构式，对阿托品或其衍生物有超敏反应史的患者应密切监测对Spiriva HANDIHALER的类似超敏反应。此外，对于牛奶蛋白严重过敏的患者，应谨慎使用Spiriva HANDIHALER。

矛盾性支气管痉挛

吸入药物，包括Spiriva HANDIHALER，可能引起自相矛盾的支气管痉挛。如果发生这种情况，应当立即用吸入短效β2处理激动剂如舒喘宁。应该停止使用Spiriva HANDIHALER的治疗，并考虑其他治疗方法。

窄角型青光眼恶化

窄角型青光眼患者应谨慎使用Spiriva HANDIHALER。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或彩色图像以及结膜充血和角膜浮肿引起的红眼）。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

尿Re留的恶化

尿retention留患者应谨慎使用Spiriva HANDIHALER。处方者和患者应警惕尿retention留的体征和症状（例如，排尿困难，排尿疼痛），尤其是在前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者中。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

肾功能不全

作为主要通过肾脏排泄的药物，应密切监测用Spiriva HANDIHALER治疗的中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<60 mL / min）的患者的抗胆碱能副作用[见临床药理学（12.3） ] 。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下不良反应：

• 立即的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 窄角型青光眼恶化[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 尿retention留的恶化[参见警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物的临床试验中发生的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。

6个月至1年的试用期

下述数据反映了2663位患者中Spiriva HANDIHALER的暴露情况。 Spiriva HANDIHALER在两项COPD患者中进行了两项为期1年的安慰剂对照试验，两项为期1年的活性对照试验和两项为期6个月的安慰剂对照试验。在这些试验中，每天用推荐剂量18 mcg的Spiriva HANDIHALER治疗1308名患者。人口年龄在39至87岁之间，其中男性占65％至85％，白人占95％，并且患有COPD的平均支气管扩张剂前一秒钟的强迫呼气量（FEV 1 ）为39％至43％。 。这些试验排除了患有窄角型青光眼或有症状的前列腺肥大或膀胱出口梗阻的患者。此安全性数据库不包含在“退伍军人事务”中进行的另外6个月的试验，因为仅收集了严重的不良事件。

最常见的药物不良反应是口干。口干通常是轻度的，并且在继续治疗期间通常可以解决。在个别患者中报告的其他反应与可能的抗胆碱能作用一致，包括便秘，心动过速，视力模糊，青光眼（新发或恶化），排尿困难和尿retention留。

四个多中心，1年，安慰剂对照和活性对照试验评估了Spiriva HANDIHALER在COPD患者中的作用。表1显示了在一年的安慰剂对照试验中，Spriviva HANDIHALER组发生的所有不良反应的发生率≥3％，其中Spiriva HANDIHALER组的发生率超过安慰剂≥1％。比较异丙托铵对照试验中相应反应的频率。

Spiriva HANDIHALER治疗组的关节炎，咳嗽和流感样症状的发生率≥3％，但比安慰剂组高出<1％。

在安慰剂对照试验中，Spiriva HANDIHALER组发生的其他反应的发生频率为1％至3％，其发生率超过安慰剂组，包括：整体：过敏反应，腿痛；中枢和周围神经系统：言语障碍，感觉异常；胃肠道系统疾病：胃肠道疾病（NOS），胃食管反流，口腔炎（包括溃疡性口腔炎）；代谢和营养失调：高胆固醇血症，高血糖症；肌肉骨骼系统疾病：骨骼疼痛；心脏事件：心绞痛（包括加重型心绞痛）；精神病：抑郁症；感染：带状疱疹；呼吸系统疾病（上）：喉炎；视力障碍：白内障。此外，在临床试验中观察到的不良反应发生率<1％，其中包括房颤，室上性心动过速，血管性水肿和尿retention留。

在为期1年的试验中，口干，便秘和尿路感染的发生率随着年龄的增长而增加[请参见“在特定人群中使用（8.5）” ] 。

两项多中心，为期6个月的对照研究评估了Spiriva HANDIHALER在COPD患者中的作用。不良反应和发生率与一年期对照试验相似。

4年试用

下述数据反映了一项为期4年的安慰剂对照试验的5992名COPD患者暴露于Spiriva HANDIHALER的情况。在该试验中，每天用推荐的18 mcg剂量的Spiriva HANDIHALER治疗2986例患者。人口年龄在40至88岁之间，男性为75％，白人为90％，患有COPD的平均支气管扩张剂前FEV为1 ％，预计为40％。这些试验排除了患有窄角型青光眼或有症状的前列腺肥大或膀胱出口梗阻的患者。在Spiriva HANDIHALER组中以≥3％的频率分析不良反应，其中Spiriva HANDIHALER组的发生率超过安慰剂≥1％，包括不良反应（Spiriva HANDIHALER，安慰剂）：咽炎（12.5％，10.8％ ），鼻窦炎（6.5％，5.3％），头痛（5.7％，4.5％），便秘（5.1％，3.7％），口干（5.1％，2.7％），抑郁症（4.4％，3.3％），失眠（ 4.4％，3.0％）和关节痛（4.2％，3.1％）。

其他不良反应

与安慰剂相比，在用Spiriva HANDIHALER治疗的COPD患者中报道较频繁的其他不良反应包括：脱水，皮肤溃疡，口腔炎，牙龈炎，口咽念珠菌病，皮肤干燥，皮肤感染和关节肿胀。

上市后经验

在全球范围内对Spiriva HANDIHALER的批准后使用中已发现不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。这些不良反应包括：应用部位刺激（舌炎，口腔溃疡和咽喉痛），头晕，吞咽困难，声音嘶哑，肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻，眼压升高，口腔念珠菌病，心pal，瘙痒，瘙痒，心动过速，咽喉炎。

药物相互作用

拟交感神经药，甲基黄嘌呤，类固醇

Spiriva HANDIHALER已与短效和长效拟交感神经药（β激动剂）支气管扩张药，甲基黄嘌呤以及口服和吸入类固醇同时使用，而不会增加不良反应。

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，避免将Spiriva HANDIHALER与其他含有抗胆碱能的药物并用，因为这可能导致抗胆碱能的不良反应增加[见警告和注意事项（ 5.4，5.5 ）和不良反应（6） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

怀孕期间使用Spiriva HANDIHALER的有限人类数据不足以告知与药物相关的不良妊娠相关结局风险。根据动物繁殖研究，在器官发生期间分别以最大推荐人类每日吸入剂量（MRHDID）790倍和8倍剂量对怀孕的大鼠和兔子吸入噻托溴铵时，未观察到结构异常。在母体毒性剂量分别为MRHDID的430倍和40倍的噻托溴铵的大鼠和兔子中，观察到了植入后损失的增加[参见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在两项单独的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间分别接受了噻托溴铵，剂量分别约为MRHDID的790倍和8倍（以mcg / m 2为基础，吸入剂量为1471和7 m​​cg /公斤/天，分别在大鼠和兔子中）。在大鼠或兔子中未观察到结构异常的证据。然而，在大鼠中，噻托溴铵会引起胎儿吸收，产仔减少，出生时幼崽数量和平均幼崽体重的减少，以及噻托溴铵剂量约为MRHDID的40倍（mcg / m2）时，幼崽性成熟延迟。 2母体吸入剂量为78 mcg / kg /天。在家兔中，噻托溴铵的剂量约为MRHDID的430倍（在母体吸入剂量为400 mcg / kg /天的情况下，以mcg / m 2为基础），噻托溴铵引起的植入后损失增加。在分别约为MRHDID的5倍和95倍（在mcg / m 2的基础上，分别在大鼠和兔子的吸入剂量分别为9 mcg / kg和88 mcg / kg /天）下未观察到这种作用。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中噻托溴铵的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。噻托溴铵存在于哺乳期大鼠的乳汁中。然而，由于泌乳生理的物种特异性差异，这些数据的临床相关性尚不清楚[见数据] 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Spiriva HANDIHALER的临床需求，以及Spiriva HANDIHALER或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在对哺乳期大鼠静脉内单次注射10 mg / kg后，研究了噻托溴铵在牛奶中的分布。噻托溴铵和/或其代谢产物在哺乳期大鼠的乳汁中的浓度高于血浆中的浓度。

儿科用

Spiriva HANDIHALER不适合儿童使用。 Spiriva HANDIHALER在小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

根据可用数据，不需调整老年患者中Spiriva HANDIHALER的剂量[请参阅临床药理学（12.3） ] 。

在为期1年的临床试验中，接受Spiriva HANDIHALER的患者总数为426岁以下（<65岁），375岁（65至74岁）和105岁以上（≥75岁）。在每个年龄亚组中，对于大多数事件，Spiriva HANDIHALER和对照组中有不良事件的患者比例没有差异。 Spiriva HANDIHALER组的口干随年龄增长而增加（在上述年龄组中，与安慰剂的差异为9.0％，17.1％和16.2％）。在安慰剂对照研究中，在Spiriva HANDIHALER组中观察到随年龄增加便秘和尿路感染的频率增加。对于每个年龄段，便秘与安慰剂的差异分别为0％，1.8％和7.8％。与安慰剂相比，尿路感染的差异分别为–0.6％，4.6％和4.5％。在这些组之间没有观察到总体效果的差异。

肾功能不全

使用Spiriva HANDIHALER治疗的中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<60 mL / min）的患者应密切监测其抗胆碱能副作用[见剂量和给药方法（2） ，警告和注意事项（5.6）和临床药理学（12.3） ） ] 。

肝功能不全

没有研究肝功能损害对噻托铵药代动力学的影响。

过量

高剂量的噻托铵可能导致抗胆碱能的体征和症状。但是，在6名健康志愿者中单次吸入剂量达282 mcg噻托溴铵后，没有全身性抗胆碱能副作用。在一项针对12名健康志愿者的研究中，每天重复吸入141 mcg噻托溴铵后，发现双侧结膜炎和口干。

药物过量的治疗包括停用Spiriva HANDIHALER以及适当的对症和/或支持疗法。

意外摄入

由于不被系统很好地吸收，因此不宜因不慎口服Spiriva胶囊而引起急性中毒。

从售后的经验中已经报告了过量的情况。据报道，一名女性患者在2.5天的时间内吸入了30粒胶囊，并出现了精神状态改变，震颤，腹痛和严重便秘。患者入院，停用Spiriva HANDIHALER，并用灌肠治疗便秘。患者康复并于当天出院。

Spiriva说明

Spiriva HANDIHALER由Spiriva胶囊和HANDIHALER设备组成。每个淡绿色的硬明胶Spiriva胶囊均包含由18 mcg噻托溴铵（相当于22.5 mcg噻托溴铵一水合物）与乳糖一水合物（可能含有乳蛋白）混合而成的干粉。

Spiriva胶囊的内容物仅用于口服吸入，仅可与HANDIHALER装置一起给药。

Spiriva HANDIHALER的活性成分是噻托溴铵。药物噻托溴铵一水合物是一种抗胆碱能药，对毒蕈碱受体具有特异性。在化学上被描述为（1α，2β，4β，5α，7β）-7-[（羟基二-2-噻吩基乙酰基）氧基] -9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0 2,4 ]壬烷溴化物一水合物。它是一种合成的非手性季铵化合物。噻托溴铵为白色或淡黄色白色粉末。微溶于水，不溶于甲醇。

结构式为：

噻托溴铵（一水合物）具有490.4的分子量和C 19 H 22 NO 4 S 2溴∙H 2 O的分子式

HANDIHALER设备是一种吸入设备，用于吸入Spiriva胶囊中包含的干粉。干粉从HANDIHALER设备以低至20 L / min的流量输送。在标准化的体外测试中，当以39 L / min的流量测试3.1秒（总计2 L）时，HANDIHALER设备可提供平均10.4 mcg噻托铵。在一项针对26名COPD且肺功能严重受损的成年患者的研究中[FEV平均为1 1.02 L（0.45至2.24 L）； 37.6％的预计值（范围为16％至65％）]，通过HANDIHALER设备的峰值吸气流量（PIF）为30.0 L / min（范围20.4至45.6 L / min）。输送到肺部的药物量将取决于患者因素，例如通过HANDIHALER设备的吸气流量和吸气峰值流量，这可能因患者而异，并且可能会随泡罩包装外部Spiriva胶囊的暴露时间而变化。

Spiriva-临床药理学

作用机理

噻托铵是一种长效抗毒蕈碱剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体的亚型M 1至M 5具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌上的M 3-受体导致支气管扩张而表现出药理作用。人类和动物起源的受体和分离的器官制剂显示出拮抗作用的竞争性和可逆性。在临床前的体外和体内研究中，预防乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用是剂量依赖性的，持续时间超过24小时。吸入噻托溴铵后的支气管扩张主要是部位特异性作用。

药效学

心脏电生理学

在一项使用噻托溴铵干粉吸入的多中心，随机，双盲试验中，纳入了198名COPD患者，在Spiriva HANDIHALER组，基线校正QT间隔从30到60毫秒变化的受试者人数比安慰剂。使用Bazett（QTcB）[20（20％）患者vs. 12（12％）患者]和Fredericia（QTcF）[16（16％）患者vs. 1（1％）患者]校正时，这种差异是显而易见的QT心率。两组中没有患者的QTcB或QTcF> 500毫秒。使用Spiriva HANDIHALER进行的其他临床研究未发现该药物对QTc间隔的影响。

一项针对53名健康志愿者的随机，安慰剂和阳性对照交叉研究还评估了噻托溴铵干粉吸入对QT间隔的影响。受试者接受噻托溴铵干粉吸入，分别吸入18 mcg，54 mcg（建议剂量的3倍）或安慰剂，持续12天。在研究药物的第一个剂量和最后一个剂量之后的基线以及整个给药间隔进行ECG评估。相对于安慰剂，噻托溴铵干粉吸入18 mcg和54 mcg时，研究特定QTc间隔相对于基线的最大平均变化分别为3.2毫秒和0.8毫秒。没有受试者表现出新的QTc> 500毫秒发作或QTc从基线≥60毫秒开始变化。

药代动力学

噻托溴铵通过干粉吸入给药。以下描述的某些药代动力学数据是采用比治疗建议剂量更高的剂量获得的。一项针对COPD患者的专门药代动力学研究评估了RESPIMAT吸入器（5 mcg）每天服用一次噻托铵和HANDIHALER装置作为吸入粉剂（18 mcg）导致两种产品的全身暴露相似。

吸收性

年轻健康志愿者吸入干粉后，绝对生物利用度为19.5％，表明到达肺的部分具有很高的生物利用度。噻托溴铵的口服溶液具有2-3％的绝对生物利用度。预计食物不会影响噻托溴铵的吸收。吸入后7分钟观察到最大噻托铵血浆浓度。

分配

噻托铵与血浆蛋白结合为72％，静脉注射给年轻健康志愿者后的分布体积为32 L / kg。肺中的局部浓度未知，但是给药方式表明肺中的浓度明显更高。在大鼠中的研究表明，噻托溴铵不能轻易穿透血脑屏障。

消除

每天吸入5 mcg噻托溴铵后，COPD患者噻托溴铵的终末半衰期约为25小时。年轻健康志愿者静脉注射后总清除率为880 mL / min。在慢性阻塞性肺病患者每天吸入一次干粉后，在第7天达到药代动力学稳态，此后不再累积。

代谢

新陈代谢的程度很小。从静脉注射给年轻健康志愿者后，尿液排泄了74％的未改变物质，这是显而易见的。噻托溴铵（一种酯）被非酶裂解为醇N-甲基sco豆油和二噻吩基乙醇酸，两者均不与毒蕈碱受体结合。

用人肝微粒体和人肝细胞进行的体外实验表明，一部分施用剂量（静脉内剂量的74％不变地排泄在尿中，剩下25％用于代谢）被细胞色素P450依赖性氧化作用和随后的谷胱甘肽结合作用所代谢。到各种II期代谢产物。 CYP450 2D6和3A4抑制剂（例如奎尼丁，酮康唑和孕二烯酮）可以抑制这种酶促途径。因此，CYP450 2D6和3A4参与了代谢途径，该代谢途径负责消除一小部分给药剂量。使用人肝微粒体的体外研究显示，噻托溴铵在超治疗浓度下不会抑制CYP450 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4。

排泄

静脉注射噻托溴铵主要以不变的方式排泄在尿液中（74％）。在稳定状态下向COPD患者吸入干粉后，在24小时内，尿排泄是未改变剂量的7％（1.3mcg）。噻托溴铵的肾脏清除率超过肌酐清除率，表明分泌到尿液中。

特定人群

老年患者

正如所有主要通过肾脏排泄的药物所预期的，年龄的增长与噻托溴铵肾清除率的降低有关（<65岁的COPD患者为365 mL / min，≥65岁的COPD患者为271 mL / min）。通过HANDIHALER设备给药后，这并未导致AUC 0-6，ss和C max，ss值相应增加。

肾功能不全

在COPD患者中每天服用4周的Spiriva HANDIHALER或Spiriva RESPIMAT之后，轻度肾功能不全（肌酐清除率60- <90 mL / min）可使AUC 0-6，ss和6-7％的AUC升高6-23％ C max，ss值；中度肾功能不全（肌酐清除率30- <60 mL / min）与肾功能正常（肌酐清除率≥）的COPD患者相比，AUC 0-6，ss升高54-57％ ， C max，ss升高15-31％ 90 mL / min）。吸入Spiriva HANDIHALER或Spiriva RESPIMAT后严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者的噻托溴铵暴露数据不足。但是，在静脉内输注噻托溴铵后出现严重肾功能不全的患者中，AUC 0-4和C max分别升高94％和52％。

肝功能不全

没有研究肝功能损害对噻托铵药代动力学的影响。

药物相互作用

进行了与噻托溴铵（15分钟内静脉输注14.4 mcg）和西咪替丁400毫克/天或雷尼替丁300毫克/天的相互作用研究。西咪替丁与噻托铵同时给药可导致96个小时尿中的AUC 0-4h升高20％，噻托溴铵的肾脏清除率降低28％，C max和尿液排泄量无明显变化。噻托溴铵与雷尼替丁并用不会影响噻托溴铵的药代动力学。

公共伴随药物（长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA），吸入皮质类固醇（ICS））的COPD患者使用，未发现改变暴露于噻托溴铵。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在噻托铵剂量高达59 mcg / kg /天的大鼠中进行104周的吸入研究，在剂量高达145 mcg / kg /天的雌性小鼠中进行83周的吸入研究，以及在在雄性小鼠中进行的101周吸入研究，剂量最高为2 mcg / kg /天。这些剂量分别对应于建议的人体每日吸入剂量（MRHDID）的mcg / m 2的30倍，40倍和0.5倍。

噻托溴铵在以下测定中没有显示出致突变性或致突变性的证据：细菌基因突变测定，V79中国仓鼠细胞诱变测定，人淋巴细胞的体外染色体畸变测定和体内小鼠微核形成，以及非计划的DNA合成原代大鼠肝细胞体外测定。

在大鼠中，在噻托溴铵吸入剂量为78 mcg / kg /天或更高时（约mcg / m 2的MRHDID的40倍），黄体数量和植入物百分比下降。在9 mcg / kg /天（以mcg / m 2为基础，约为MRHDID的5倍）时，未观察到此类影响。但是，在最高1689 mcg / kg /天的吸入剂量下（以mcg / m 2为基础，大约是MRHDID的910倍），生育指数没有受到影响。

临床研究

Spiriva HANDIHALER（噻托溴铵吸入粉）临床开发计划包括对2663例COPD患者（1308例接受Spiriva HANDIHALER）的六项3期研究：两项为期1年，接受安慰剂对照的研究，两项为期6个月，接受安慰剂对照的研究和两项为期1年的异丙托铵对照研究。这些研究招募了患有COPD临床诊断，年龄大于40岁，吸烟史大于10包年，强迫呼气量在一秒钟内（FEV 1 ）小于或等于60的患者。 ％或65％的预测值，且FEV 1 / FVC的比率小于或等于0.7。

在这些研究中，每天服用一次的Spiriva HANDIHALER可以改善肺功能（FEV 1 ），并在首次给药后3小时内达到峰值。

另外两项试验评估了病情加重：一项在美国退伍军人事务中对1829名COPD患者进行的为期6个月的随机，双盲，安慰剂对照，多中心临床试验，以及一项为期4年，随机，双盲，安慰剂对照，多中心，5992例COPD患者的临床试验。这项为期4年的多中心试验还评估了对肺功能和其他结局的长期影响。

对肺功能的6个月至1年影响

在为期一年的安慰剂对照试验中，FEV 1在30分钟时的平均改善为0.13升（13％），相对于首次给药后（第1天）的基线，峰值改善为0.24升（24％）。通过每天一次的治疗在第8天达到药效稳定状态，观察到FEV 1和强制肺活量（FVC）的进一步改善。每天治疗1周（第8天）后，FEV 1相对于基线的平均峰值改善为0.28至0.31升（28％至31％）。单剂给药后24小时可保持肺功能的改善，并且在1年的治疗期内一直保持改善，没有任何耐受性的证据。

在这两个为期6个月的安慰剂对照试验中，在白天A时段（12小时）内进行了一系列肺活量评估，在B时段内限制了3小时。显示了12小时内FEV 1的系列值（A时段）在图1中。这些试验进一步支持Spiriva HANDIHALER改善了肺功能（FEV 1 ），这种改善在肺活量测定观察期内持续存在。在6个月的治疗期内，给药后24小时保持有效性。

每次1年异丙托溴铵对照试验的结果均与1年安慰剂对照试验的结果相似。这些试验之一的结果如图2所示。

在105位COPD患者中进行的一项随机，安慰剂对照临床研究表明，与安慰剂相比，在整个24小时的给药间隔内均可维持支气管扩张，而无论Spiriva HANDIHALER是在早上还是在晚上进行。

纵观两个安慰剂对照试验的1年治疗期间的每一周，患者服用思力华HANDIHALER曾经为应急使用短效β2受体激动剂减少的需求。 Reduction in the use of rescue short-acting beta 2 -agonists, as compared to placebo, was demonstrated in one of the two 6-month studies.

4-Year Effects on Lung Function

A 4-year, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial involving 5992 COPD patients was conducted to evaluate the long-term effects of Spiriva HANDIHALER on disease progression (rate of decline in FEV 1 ). Patients were permitted to use all respiratory medications (including short-acting and long-acting beta-agonists, inhaled and systemic steroids, and theophyllines) other than inhaled anticholinergics. The patients were 40 to 88 years of age, 75% male, and 90% Caucasian with a diagnosis of COPD and a mean pre-bronchodilator FEV 1 of 39% predicted (range = 9% to 76%) at study entry. There was no difference between the groups in either of the co-primary efficacy endpoints, yearly rate of decline in pre- and post-bronchodilator FEV 1 , as demonstrated by similar slopes of FEV 1 decline over time (Figure 3).

Spiriva HANDIHALER maintained improvements in trough (pre-dose) FEV 1 (adjusted means over time: 87 to 103 mL) throughout the 4 years of the study (Figure 3).

Figure 3 Trough (pre-dose) FEV 1 Mean Values at Each Time Point

Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline trough FEV 1 (observed mean) = 1.12. Patients with ≥3 acceptable pulmonary function tests after Day 30 and non-missing baseline value were included in the analysis.

Exacerbations

The effect of Spiriva HANDIHALER on COPD exacerbations was evaluated in two clinical trials: a 4-year clinical trial described above and a 6-month clinical trial of 1829 COPD patients in a Veterans Affairs setting. In the 6-month trial, COPD exacerbations were defined as a complex of respiratory symptoms (increase or new onset) of more than one of the following: cough, sputum, wheezing, dyspnea, or chest tightness with a duration of at least 3 days requiring treatment with antibiotics, systemic steroids, or hospitalization. The population had an age ranging from 40 to 90 years with 99% males, 91% Caucasian, and had COPD with a mean pre-bronchodilator FEV 1 percent predicted of 36% (range = 8% to 93%). Patients were permitted to use respiratory medications (including short-acting and long-acting beta-agonists, inhaled and systemic steroids, and theophyllines) other than inhaled anticholinergics. In the 6-month trial, the co-primary endpoints were the proportion of patients with COPD exacerbation and the proportion of patients with hospitalization due to COPD exacerbation. Spiriva HANDIHALER significantly reduced the proportion of COPD patients who experienced exacerbations compared to placebo (27.9% vs. 32.3%, respectively; Odds Ratio (OR) (tiotropium/placebo) = 0.81; 95% CI = 0.66, 0.99; p = 0.037). The proportion of patients with hospitalization due to COPD exacerbations in patients who used Spiriva HANDIHALER compared to placebo was 7.0% vs. 9.5%, respectively; OR = 0.72; 95% CI = 0.51, 1.01; p = 0.056.

Exacerbations were evaluated as a secondary outcome in the 4-year multicenter trial. In this trial, COPD exacerbations were defined as an increase or new onset of more than one of the following respiratory symptoms (cough, sputum, sputum purulence, wheezing, dyspnea) with a duration of three or more days requiring treatment with antibiotics and/or systemic (oral, intramuscular, or intravenous) steroids. Spiriva HANDIHALER significantly reduced the risk of an exacerbation by 14% (Hazard Ratio (HR) = 0.86; 95% CI = 0.81, 0.91; p<0.001) and reduced the risk of exacerbation-related hospitalization by 14% (HR = 0.86; 95% CI = 0.78, 0.95; p<0.002) compared to placebo. The median time to first exacerbation was delayed from 12.5 months (95% CI = 11.5, 13.8) in the placebo group to 16.7 months (95% CI = 14.9, 17.9) in the Spiriva HANDIHALER group.

All-Cause Mortality

In the 4-year placebo-controlled lung-function trial described above, all-cause mortality compared to placebo was assessed. There were no significant differences in all-cause mortality rates between Spiriva HANDIHALER and placebo.

The all-cause mortality of Spiriva HANDIHALER was also compared to tiotropium inhalation spray 5 mcg (Spiriva RESPIMAT 5 mcg) in an additional long-term, randomized, double-blind, double-dummy active-controlled study with an observation period up to 3 years. All-cause mortality was similar between Spiriva HANDIHALER and Spiriva RESPIMAT.

供应/存储和处理方式

Spiriva HANDIHALER consists of Spiriva capsules and the HANDIHALER device. Spiriva capsules contain 18 mcg of tiotropium and are light green, with the Boehringer Ingelheim company logo on the Spiriva capsule cap and TI 01 on the Spiriva capsule body, or vice versa.

The HANDIHALER device is gray colored with a green piercing button. It is imprinted with Spiriva HANDIHALER (tiotropium bromide inhalation powder), the Boehringer Ingelheim company logo. It is also imprinted to indicate that Spiriva capsules should not be stored in the HANDIHALER device and that the HANDIHALER device is only to be used with Spiriva capsules.

Spiriva capsules are packaged in an aluminum/aluminum blister card and joined along a perforated-cut line. Spiriva capsules should always be stored in the blister and only removed immediately before use. The drug should be used immediately after the packaging over an individual Spiriva capsule is opened.

The following packages are available:

• carton containing 5 Spiriva capsules (1 unit-dose blister card) and 1 HANDIHALER inhalation device (NDC 0597-0075-75) (institutional pack)
• carton containing 30 Spiriva capsules (3 unit-dose blister cards) and 1 HANDIHALER inhalation device (NDC 0597-0075-41)
• carton containing 90 Spiriva capsules (9 unit-dose blister cards) and 1 HANDIHALER inhalation device (NDC 0597-0075-47)

Keep out of reach of children. Do not get powder into eyes.

存储

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

The Spiriva capsules should not be exposed to extreme temperature or moisture. Do not store Spiriva capsules in the HANDIHALER device.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

Not for Acute Use:

Instruct patients that Spiriva HANDIHALER is a once-daily maintenance bronchodilator and should not be used for immediate relief of breathing problems (ie, as a rescue medication).

Immediate Hypersensitivity Reactions:

Inform patients that anaphylaxis, angioedema (including swelling of the lips, tongue, or throat), urticaria, rash, bronchospasm, or itching, may occur after administration of Spiriva HANDIHALER. Advise patient to immediately discontinue treatment and consult a physician should any of these signs or symptoms develop.

Paradoxical Bronchospasm:

Inform patients that Spiriva HANDIHALER can produce paradoxical bronchospasm. Advise patients that if paradoxical bronchospasm occurs, patients should discontinue Spiriva HANDIHALER.

Worsening of Narrow-Angle Glaucoma:

Instruct patients to be alert for signs and symptoms of narrow-angle glaucoma (eg, eye pain or discomfort, blurred vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival congestion and corneal edema). Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs and symptoms develop.

Inform patients that care must be taken not to allow the powder to enter into the eyes as this may cause blurring of vision and pupil dilation.

Since dizziness and blurred vision may occur with the use of Spiriva HANDIHALER, caution patients about engaging in activities such as driving a vehicle or operating appliances or machinery.

Worsening of Urinary Retention:

指导患者注意尿retention留的体征和症状（例如，排尿困难，排尿疼痛）。 Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs or symptoms develop.

Instructions for Administering Spiriva HANDIHALER:

Instruct patients on how to correctly administer Spiriva capsules using the HANDIHALER device [see Patient Counseling Information (17) ] . Instruct patients that Spiriva capsules should only be administered via the HANDIHALER device and the HANDIHALER device should not be used for administering other medications. Remind patients that the contents of Spiriva capsules are for oral inhalation only and must not be swallowed .

Instruct patients always to store Spiriva capsules in sealed blisters and to remove only one Spiriva capsule immediately before use or its effectiveness may be reduced. Instruct patients to discard unused additional Spiriva capsules that are exposed to air (ie, not intended for immediate use).

分配者：
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Ridgefield, CT 06877 USA

Address medical inquiries to: (800) 542-6257 or (800) 459-9906 TTY.

Spiriva® and HANDIHALER® are registered trademarks and are used under license from Boehringer Ingelheim International GmbH.

Copyright © 2018 Boehringer Ingelheim International GmbH
ALL RIGHTS RESERVED

IT5300LA312018

Patient Information

Spiriva ® (speh REE vah) HANDIHALER ®
(tiotropium bromide inhalation powder)

Important Information: Do not swallow Spiriva capsules. Spiriva capsules should only be used with the HANDIHALER device and inhaled through your mouth (oral inhalation).

Read the information that comes with your Spiriva HANDIHALER before you start using it and each time you refill your prescription. There may be new information. This leaflet does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment.

What is Spiriva HANDIHALER?

• Spiriva HANDIHALER is a prescription medicine used each day (a maintenance medicine) to control symptoms of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including chronic bronchitis and emphysema.
• Spiriva HANDIHALER helps make your lungs work better for 24 hours. Spiriva HANDIHALER relaxes your airways and helps keep them open. You may start to feel like it is easier to breathe on the first day, but it may take longer for you to feel the full effects of the medicine. Spiriva HANDIHALER works best and may help make it easier to breathe when you use it every day.
• Spiriva HANDIHALER reduces the likelihood of flare-ups and worsening of COPD symptoms (COPD exacerbations). A COPD exacerbation is defined as an increase or new onset of more than one COPD symptom such as cough, mucus, shortness of breath, and wheezing that requires medicine beyond your rescue medicine.

Spiriva HANDIHALER is not a rescue medicine and should not be used for treating sudden breathing problems. Your doctor may give you other medicine to use for sudden breathing problems.

It is not known if Spiriva HANDIHALER is safe and effective in children.

Who should not take Spiriva HANDIHALER?

Do not use Spiriva HANDIHALER if you:

• are allergic to tiotropium, ipratropium (Atrovent ® ), or any of the ingredients in Spiriva HANDIHALER. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in Spiriva HANDIHALER.

Symptoms of a serious allergic reaction to Spiriva HANDIHALER may include:

• raised red patches on your skin (hives)
• 瘙痒
• 皮疹
• swelling of the face, lips, tongue, and throat that may cause difficulty in breathing or swallowing

If you have these symptoms of an allergic reaction, stop taking Spiriva HANDIHALER and call your doctor right away or go to the nearest hospital emergency room.

What should I tell my doctor before using Spiriva HANDIHALER?

Before taking Spiriva HANDIHALER, tell your doctor about all your medical conditions, including if you:

• 有肾脏问题。
• have glaucoma. Spiriva HANDIHALER may make your glaucoma worse.
• have an enlarged prostate, problems passing urine, or a blockage in your bladder. Spiriva HANDIHALER may make these problems worse.
• 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Spiriva HANDIHALER could harm your unborn baby.
• are breast-feeding or plan to breast-feed. It is not known if Spiriva HANDIHALER passes into breast milk. You and your doctor will decide if Spiriva HANDIHALER is right for you while you breast-feed.
• have a severe allergy to milk proteins. Ask your doctor if you are not sure.

Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines and eye drops, vitamins, and herbal supplements. Some of your other medicines or supplements may affect the way Spiriva HANDIHALER works. Spiriva HANDIHALER is an anticholinergic medicine. You should not take other anticholinergic medicines while using Spiriva HANDIHALER, including ipratropium. Ask your doctor or pharmacist if you are not sure if one of your medicines is an anticholinergic.

Know the medicines you take. Keep a list of your medicines with you to show your doctor and pharmacist when you get a new medicine.

How should I take Spiriva HANDIHALER?

• Use Spiriva HANDIHALER exactly as prescribed. Use Spiriva HANDIHALER one time every day.
• Read the "Instructions for Use" at the end of this leaflet before you use Spiriva HANDIHALER. Talk with your doctor if you do not understand the instructions.
• Do not swallow Spiriva capsules.
• Only use Spiriva capsules with the HANDIHALER device.
• Do not use the HANDIHALER device to take any other medicine .
• Spiriva HANDIHALER comes as a powder in a Spiriva capsule that fits the HANDIHALER device. Each Spiriva capsule, containing only a small amount of Spiriva powder, is one full dose of medicine.
• Separate one blister from the blister card. Then take out one of the Spiriva capsules from the blister package right before you use it.
• After the capsule is pierced, take a complete dose of Spiriva HANDIHALER by breathing in the powder by mouth two times, using the HANDIHALER device (take 2 inhalations from one Spiriva capsule). See the " Instructions for Use " at the end of this leaflet.
• Throw away any Spiriva capsule that is not used right away after it is taken out of the blister package. Do not leave the Spiriva capsules open to air; they may not work as well.
• If you miss a dose, take it as soon as you remember. Do not use Spiriva HANDIHALER more than one time every 24 hours.
• If you use more than your prescribed dose of Spiriva HANDIHALER, call your doctor or a poison control center.

What should I avoid while using Spiriva HANDIHALER?

• Do not let the powder from the Spiriva capsule get into your eyes. Your vision may get blurry and the pupil in your eye may get larger (dilate). If this happens, call your doctor.
• Spiriva HANDIHALER can cause dizziness and blurred vision. Should you experience these symptoms you should use caution when engaging in activities such as driving a car or operating appliances or other machines.

What are the possible side effects of Spiriva HANDIHALER?

Spiriva HANDIHALER can cause serious side effects, including: Allergic reaction. Symptoms may include :

• raised red patches on your skin (hives)
• 瘙痒
• 皮疹
• swelling of the lips, tongue, or throat that may cause difficulty in breathing or swallowing

If you have these symptoms of an allergic reaction, stop taking Spiriva HANDIHALER and call your doctor right away or go to the nearest hospital emergency room.

• Sudden narrowing and blockage of the airways into the lungs (bronchospasm). Your breathing suddenly gets worse.

If you have these symptoms of bronchospasm, stop taking Spiriva HANDIHALER and call your doctor right away or go to the nearest hospital emergency room.

• New or worsened increased pressure in the eyes (acute narrow-angle glaucoma). Symptoms of acute narrow-angle glaucoma may include:
  • 眼痛
  • 模糊的视野
  • seeing halos (visual halos) or colored images along with red eyes

Using only eye drops to treat these symptoms may not work. If you have these symptoms, stop taking Spiriva HANDIHALER and call your doctor right away.

• 新的或恶化的尿retention留。 Symptoms of blockage in your bladder and/or