Spiriva Respimat的适应症和用法

慢性阻塞性肺疾病的维持治疗

Spiriva Respimat（噻托溴铵）适用于与慢性阻塞性肺疾病（COPD）（包括慢性支气管炎和肺气肿）相关的支气管痉挛的长期，每日一次维护治疗。 Spiriva Respimat可以减少COPD患者的病情加重。

重要使用限制：

Spiriva Respimat不适用于缓解急性支气管痉挛。

哮喘的维持治疗

Spiriva Respimat是一种支气管扩张药，适用于6岁及以上患者的长期，每日一次哮喘的维持治疗。

重要使用限制：

Spiriva Respimat不适用于缓解急性支气管痉挛。

Spiriva Respimat剂量和给药

要获得全部剂量的药物，必须每天两次将Spiriva Respimat吸入两次。在24小时内不要服用超过一剂（2次吸入）。

在首次使用之前，将Spiriva Respimat药筒插入Spiriva Respimat吸入器中，并对装置进行灌注。首次使用该装置时，患者应将吸入器推向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三遍。然后，该设备将被视为已准备好并可以使用。如果超过三天不使用，则患者应启动吸入器一次以准备使用吸入器。如果未使用超过21天，则患者应启动吸入器，直到可见气雾云，然后再重复此过程三遍，以准备使用吸入器[请参阅患者咨询信息（17） ]。

慢性阻塞性肺疾病

对于COPD患者，建议的剂量是每天每次2次吸入Spiriva Respimat 2.5 mcg；总剂量等于5 mcg Spiriva Respimat。

哮喘

对于哮喘患者，建议的剂量是每天两次，每次致动两次吸入Spiriva Respimat 1.25 mcg。总剂量等于2.5 mcg Spiriva Respimat。在哮喘的治疗中，最大的肺功能益处可能需要长达4到8周的用药时间[请参见患者咨询信息（17） ]。

特殊人群

老年，肝功能不全或肾功能不全的患者无需调整剂量。然而，患者的中度至给定的思力RESPIMAT重度肾损伤应密切抗胆碱作用监视[见警告和注意事项（5.6） ，使用在特殊人群中（8.5 ， 8.6 ， 8.7） ，和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

Spiriva Respimat由Spiriva Respimat吸入器和一个铝制圆筒（Spiriva Respimat药筒）组成，其中装有噻托溴铵（作为一水合物）。 Spiriva Respimat药筒仅适用于Spiriva Respimat吸入器。

Spiriva Respimat有两种剂量强度。 Spiriva Respimat吸入器的每次启动都会从咬嘴中释放出1.25 mcg或2.5 mcg噻托溴铵（分别相当于一水合噻托溴铵一水合物1.562 mcg或3.124 mcg）。两次激励等于一剂（2.5 mcg或5 mcg）。

禁忌症

Spiriva Respimat是对噻托溴铵，异丙托铵或本产品任何成分过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.2） ] 。在使用Spiriva Respimat进行的临床试验中，已经报道了速发型超敏反应，包括血管性水肿（包括嘴唇，舌头或喉咙的肿胀），瘙痒或皮疹[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

警告和注意事项

不用于急性

Spiriva Respimat旨在作为COPD和哮喘的每日一次维持治疗，而不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛的急救疗法。在急性发作时，应使用短效β2受体激动剂。

立即超敏反应

服用Spiriva Respimat后可能立即发生过敏反应，包括荨麻疹，血管性水肿（包括嘴唇，舌头或喉咙肿胀），皮疹，支气管痉挛，过敏反应或瘙痒。如果发生这种反应，应立即停止使用Spiriva Respimat的治疗，并应考虑其他治疗方法。鉴于阿托品与噻托铵具有相似的结构式，应密切监测对阿托品或其衍生物有超敏反应史的患者对Spiriva Respimat的类似超敏反应。

矛盾性支气管痉挛

吸入药物，包括Spiriva Respimat，可能引起自相矛盾的支气管痉挛。如果发生这种情况，应当立即用吸入短效β2处理激动剂如舒喘宁。应该停止使用Spiriva Respimat的治疗，并考虑其他治疗方法。

窄角型青光眼恶化

窄角型青光眼患者应谨慎使用Spiriva Respimat。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或彩色图像以及结膜充血和角膜浮肿引起的红眼）。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

尿Re留的恶化

尿retention留患者应谨慎使用Spiriva Respimat。处方者和患者应警惕尿retention留的体征和症状（例如，排尿困难，排尿疼痛），尤其是在前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者中。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

肾功能不全

作为一种主要通过肾脏排泄的药物，应密切监测使用Spiriva Respimat治疗的中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<60 mL / min）的患者的抗胆碱能副作用[见临床药理学（12.3） ] 。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下不良反应：

• 立即的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 窄角型青光眼恶化[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 尿retention留的恶化[参见警告和注意事项（5.5） ]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物的临床试验中发生的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。

由于对COPD和哮喘患者使用相同的活性成分（噻托溴铵），因此开药者和患者应考虑到观察到的不良反应可能与两个患者群体均无关，而与剂量强度无关。

慢性阻塞性肺疾病的临床试验经验

Spiriva Respimat临床开发计划包括10项COPD安慰剂对照临床试验。两项试验为四周交叉试验，八项为平行组试验。平行组试验包括一个为期三周的剂量范围试验，两个为期12周的试验，三个为期48周的试验，以及两个为期4周和24周的试验，针对的是包含噻托溴铵5 mcg治疗组的不同程序。主要安全性数据库由7个随机，平行组，双盲，安慰剂对照研究组成，其治疗时间为4-48周。这些试验包括6565名40岁以上的成人COPD患者（男性75％，女性25％）。在这些患者中，有3282例接受Spiriva Respimat 5 mcg治疗，3283例接受了安慰剂。 Spiriva Respimat 5 mcg组主要由高加索人组成（78％），平均年龄为65岁，平均基线百分比预测的支气管扩张剂后FEV 1为46％。

在这7项临床试验中，暴露于Spiriva Respimat 5 mcg的患者中有68.3％报告了不良事件，而安慰剂组中则为68.7％。 Spiriva Respimat 5 mcg治疗组有68例死亡（2.1％），接受安慰剂的患者有52例死亡（1.6％） [参见临床研究（14）长期主动控制死亡率试验：生存期] 。由于不良事件而停药的Spiriva Respimat患者的百分比为7.3％，而安慰剂患者为10​​％。发生严重不良事件的Spiriva Respimat 5 mcg患者的百分比为15.0％，而安慰剂患者为15.1％。在两组中，最常导致停药的不良事件是COPD加重（Spiriva Respimat 2.0％，安慰剂4.0％），这也是最常见的严重不良事件。最常见的不良反应是咽炎，咳嗽，口干和鼻窦炎（表1）。在个别患者中报告的其他不良反应与便秘，排尿困难和尿retention留相一致，可能与抗胆碱作用有关。

表1显示了Spiriva Respimat 5 mcg治疗组中发生的所有不良反应的发生率均> 3％，并且Spiriva Respimat 5 mcg的发生率高于安慰剂。

Spiriva Respimat 5 mcg组中发生的其他反应的发生率为1％至3％，并且Spiriva Respimat 5 mcg上的发生率高于安慰剂，包括：心脏疾病：心pit；胃肠道疾病：便秘，胃食管反流病，口咽念珠菌病；神经系统疾病：头晕；呼吸系统，胸部和纵隔疾病：声音障碍；皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，皮疹；肾和泌尿系统疾病：尿路感染。

较少见的不良反应

在临床试验中观察到的不良反应的发生率低于1％，在Spiriva Respimat 5 mcg上的发生率高于在安慰剂上：吞咽困难，牙龈炎，肠梗阻（包括肠梗阻麻痹），关节肿胀，排尿困难，尿retention留，鼻出血，喉炎，血管性水肿，皮肤干燥，皮肤感染和皮肤溃疡。

哮喘的临床试验经验

成年病人

Spiriva Respimat 2.5 mcg已在四项安慰剂对照的平行组试验中与安慰剂进行了比较，该试验的成年哮喘患者（年龄在18至75岁之间）的疗程为12至52周。以下所述的安全性数据是基于对总共2849名接受至少ICS或ICS长期治疗的哮喘患者的1年，2个6个月和1个12周的随机，双盲，安慰剂对照试验作用的β激动剂（ICS / LABA）。在这些患者中，有787人接受Spiriva Respimat的每日建议剂量2.5 mcg治疗；女性为59.7％，白种人为47.5％，平均年龄为43.7岁，平均支气管扩张剂在1秒内预测的强迫呼气量百分比（FEV 1 ）为基线的90.0％。

表2显示了Spiriva Respimat 2.5 mcg治疗组中发生的所有不良反应的发生率均> 2％，并且Spiriva Respimat 2.5 mcg的发生率高于安慰剂。

Spiriva Respimat 2.5 mcg组中发生的其他反应的发生率为1％至2％，在Spiriva Respimat 2.5 mcg上的发生率高于安慰剂，包括：神经系统疾病：头晕；胃肠道疾病：口咽念珠菌病，腹泻；呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽，过敏性鼻炎；肾和泌尿系统疾病：尿路感染；一般性疾病和给药部位状况：发热；和血管疾病：高血压。

较少见的不良反应

在临床试验中观察到的不良反应发生率是0.5％至<1％，在Spiriva Respimat 2.5 mcg上的发生率比在安慰剂上高：pit，心律不齐，急性扁桃体炎，扁桃体炎，鼻炎，带状疱疹，食管胃炎反流病，口咽不适，上腹痛，失眠，超敏反应（包括即时反应），血管性水肿，脱水，关节痛，肌肉痉挛，四肢疼痛，胸痛，肝功能异常，肝功能检查异常。

12至17岁的青少年患者

在两项安慰剂对照平行组试验中，在青春期哮喘患者中，治疗时间为12至48周的Spiriva Respimat 2.5 mcg已与安慰剂进行了比较。下文所述的安全性数据基于一项对48名青少年哮喘患者进行的48周和12周的双盲，安慰剂对照试验，该试验总共对789位至少采用ICS或ICS加一种或多种控制器进行背景治疗的青少年哮喘患者进行了研究。在这些患者中，有252名接受Spiriva Respimat的建议剂量为每天2.5 mcg的治疗；男性为63.9％，白人为95.6％，平均年龄为14.3岁，平均支气管扩张剂后百分比预测的基线FEV 1为98.3％。青春期哮喘患者的不良反应与成人哮喘患者相当。

6至11岁的儿科患者

在两项安慰剂对照的平行组试验中，在6至11岁哮喘患儿中，Spriviva Respimat 2.5 mcg与安慰剂进行了比较，试验范围为12至48周，疗程为12周至48周。安全性数据基于一项对48位年龄在6至11岁，至少接受ICS或ICS加一位或多位控制者的儿童哮喘患者的48周和12周的双盲，安慰剂对照试验。在这些患者中，有271名接受Spiriva Respimat的建议剂量为每天2.5 mcg的治疗；男性为71.2％，白种人为86.7％，平均年龄为8.9岁，平均支气管扩张剂后百分比预测的基线FEV 1为97.9％。 6至11岁哮喘患儿的不良反应与成人哮喘患病的不良反应相当。

Spiriva Respimat 5 mcg也已在7项安慰剂对照平行组试验中与安慰剂进行了比较，该试验在4149名成年哮喘患者（年龄18至75岁）和两个安慰剂对照平行组中，治疗持续时间从12到52周不等789名青少年患者（每天接受1毫克Spiriva Respimat 5 mcg的1370名成人和264名青少年）的治疗持续12至48周的临床试验。 Spiriva Respimat 5 mcg在哮喘患者中的不良反应特征与Spiriva Respimat 2.5 mcg在哮喘患者中观察到的不良反应特征相当。

上市后经验

除了在COPD的思力RESPIMAT临床试验期间观察到的不良反应，以下不良反应已批准后使用思力RESPIMAT 5微克和噻托溴铵的另一制剂中，SPIRIVA®药物吸入器®（噻托溴铵吸入粉末）的过程中观察到。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 青光眼，眼压升高，视力模糊，
• 心房颤动，心动过速，室上性心动过速，
• 支气管痉挛
• 舌炎，口腔炎，
• 脱水
• 失眠，
• 超敏反应（包括即时反应）和荨麻疹。

药物相互作用

伴随呼吸药物

Spiriva Respimat已与短效和长效拟交感神经药（β受体激动剂）支气管扩张药，甲基黄嘌呤，口服和吸入类固醇，抗组胺药，粘液溶解剂，白三烯修饰剂，cromones和抗IgE疗法同时使用，而不会增加不良反应。

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，避免将Spiriva Respimat与其他含抗胆碱能药物同时使用，因为这可能导致抗胆碱能不良反应增加[见警告和注意事项（5.4，5.5 ）和不良反应（6） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

妊娠期间使用Spiriva Respimat的有限人类数据不足以告知与药物相关的不良妊娠相关结局风险。孕妇哮喘控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项] 。根据动物繁殖研究，在器官发生期间分别以最大推荐人类每日吸入剂量（MRHDID）790倍和8倍剂量对怀孕的大鼠和兔子吸入噻托溴铵时，未观察到结构异常。在母体毒性剂量分别为MRHDID的430倍和40倍的噻托溴铵的大鼠和兔子中，观察到了植入后损失的增加[参见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎胎儿风险

妊娠中哮喘控制不佳或中度增加会增加孕产妇先兆子痫和婴儿早产，低体重和胎龄的风险。应密切监测孕妇的哮喘控制水平，并根据需要调整治疗以维持最佳控制。

数据

动物资料

在2项单独的胚胎胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间分别接受噻托溴铵，剂量分别约为最大推荐人类每日吸入剂量（MRHDID）的790和8倍（以mcg / m 2为基础，大鼠和兔子的吸入剂量分别为1471和7 m​​cg / kg /天）。在大鼠或兔子中未观察到结构异常的证据。然而，在大鼠中，噻托溴铵会引起胎儿吸收，产仔减少，出生时幼崽数量和平均幼崽体重的减少，以及噻托溴铵剂量约为MRHDID的40倍（mcg / m2）时，幼崽性成熟延迟。 2母体吸入剂量为78 mcg / kg /天。在家兔中，噻托溴铵的剂量约为MRHDID的430倍（在母体吸入剂量为400 mcg / kg /天的情况下，以mcg / m 2为基础），噻托溴铵引起的植入后损失增加。在分别约为MRHDID的5倍和95倍（在mcg / m 2的基础上，分别在大鼠和兔子的吸入剂量分别为9 mcg / kg和88 mcg / kg /天）下未观察到这种作用。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中噻托溴铵的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。噻托溴铵存在于哺乳期大鼠的乳汁中。然而，由于泌乳生理的物种特异性差异，这些数据的临床相关性尚不清楚[见数据] 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Spiriva Respimat的临床需求以及Spiriva Respimat或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在对哺乳期大鼠静脉内单次注射10 mg / kg后，研究了噻托溴铵在牛奶中的分布。噻托溴铵和/或其代谢产物在哺乳期大鼠的乳汁中的浓度高于血浆中的浓度。

儿科用

Spiriva Respimat 2.5 mcg的安全性和有效性已在6年至17岁哮喘的儿童患者中进行了6项长达1年的临床试验。在三项临床试验中，用Spiriva Respimat 2.5 mcg治疗了327名12至17岁的哮喘患者。在另外三项临床试验中，使用Spiriva Respimat 2.5 mcg治疗了345名6至11岁的哮喘患者。这些年龄组的患者显示出与18岁及以上哮喘患者相似的疗效结果[见临床研究（14.2） ] 。

不足6岁的小儿患者尚未确定Spiriva Respimat的安全性和有效性。在一项为期12周的安慰剂对照临床试验中，对1至5岁的哮喘患者进行了至少ICS的背景治疗，研究了Spiriva Respimat 2.5 mcg的安全性（36例使用Spiriva Respimat 2.5 mcg和34使用安慰剂RESPIMAT）。在这项研究中，思力华RESPIMAT或安慰剂RESPIMAT是用AeroChamber加流量-VU®瓣裂，每天一次的保持腔室与面罩交付。试验中的大多数患者为男性（60.4％）和白种人（76.2％），平均年龄为3.1岁。不良反应与成人和老年儿科患者相似[见不良反应（6.2） ] 。

带阀容纳室的体外表征研究

剂量递送，并且当经由阀保持室（AeroChamber加流-VU®带或不带面罩）施用思力RESPIMAT的细颗粒级分是通过在体外研究评估。

测试了吸气流速为4.9、8.0和12.0 L / min，结合保持时间为0、2、5和10秒。选择流速分别代表6至12个月，2至5岁和5岁以上儿童的吸气流速。

表3总结了在各自的测试条件和配置下所递送剂量的结果。

体外研究数据显示，通过带阀保持腔的绝对输送剂量减少了。但是，就每公斤体重的剂量而言，数据表明，在所有测试条件下，带面罩的AeroChamber PlusFlow-Vu®带阀保持室提供的Spiriva Respimat的剂量至少会产生与成人相当的剂量无需使用容纳室和面罩（表3）。在这些研究中使用的流速中的细颗粒部分（<5 µm）占通过带阀容纳腔的输送剂量的69-89％，这与容纳腔去除较粗颗粒的部分一致。相反，在没有保持室的情况下递送的Spiriva Respimat的细颗粒部分通常占所递送剂量的约60％。

老人用

根据现有数据，无须调整老年患者中Spiriva Respimat的剂量[见临床药理学（12.3） ]。

Spiriva Respimat的COPD临床试验患者中有39％年龄在65至75岁之间，而14％的年龄大于或等于75岁。 Spiriva Respimat哮喘临床试验患者中约有7％大于或等于65岁。与总体患者相比，老年人口的药物不良反应特征相似。

肾功能不全

使用Spiriva Respimat治疗的中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<60 mL / min）的患者应密切监测其抗胆碱能副作用[参见剂量和用法（2） ，警告和注意事项（5.6）和临床药理学（12.3） ） ]。

肝功能不全

没有研究肝功能损害对噻托铵药代动力学的影响。

过量

高剂量的噻托铵可能导致抗胆碱能的体征和症状。但是，在6名健康志愿者中，单次吸入剂量高达282 mcg噻托溴铵干粉后，没有全身性抗胆碱能副作用。在健康受试者中服用最多40 mcg噻托溴铵吸入溶液14天后，口干/咽喉和鼻粘膜干燥以剂量依赖性[每天10-40 mcg]发生。

药物过量的治疗包括停用Spiriva Respimat以及适当的对症和/或支持疗法。

Spiriva Respimat说明

Spiriva Respimat的活性成分是噻托溴铵。药物噻托溴铵一水合物是一种抗胆碱能药，对毒蕈碱受体具有特异性。在化学上被描述为（1α，2β，4β，5α，7β）-7-[（羟基二-2-噻吩基乙酰基）氧基] -9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮三环[3.3.1.0 2,4 ]壬烷溴化物一水合物。它是一种合成的非手性季铵化合物。噻托溴铵为白色或淡黄色白色粉末。微溶于水，不溶于甲醇。

结构式为：

噻托溴铵（一水合物）具有490.4的分子量和C 19 H 22 NO 4 S 2溴∙H 2 O的分子式

药物产品Spiriva Respimat由无菌的噻托溴铵水溶液填充，该溶液填充到4.5 mL塑料容器中，该塑料容器压接在铝瓶中（Spiriva Respimat药筒），用于Spiriva Respimat吸入器。赋形剂包括注射用水，乙二胺四乙酸二钠，苯扎氯铵和盐酸。 Spiriva Respimat药筒仅适用于Spiriva Respimat吸入器。 RESPIMAT吸入器是一种手持式袖珍型口腔吸入装置，利用机械能从定量的药物溶液中产生缓慢移动的药物气雾云。

当与Spiriva Respimat吸入器一起使用时，每个装有4克无菌水溶液的药筒在准备使用后均会提供标记数量的计量致动。 Spiriva Respimat吸入器的每剂（一剂等于两次致动）可从牙套中以22.1 mcL递送2.5 mcg或5 mcg噻托溴铵。与所有吸入的药物一样，输送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如吸入器的致动与通过输送系统的吸气之间的协调。吸气时间至少应与喷雾时间（1.5秒）一样长。

在首次使用之前，将Spiriva Respimat药筒插入Spiriva Respimat吸入器中，并对装置进行灌注。首次使用该装置时，患者应将吸入器推向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三遍。然后，该设备将被视为已准备好并可以使用。如果超过三天不使用，则患者应启动吸入器一次以准备使用吸入器。如果未使用超过21天，则患者应启动吸入器，直到可见气雾云，然后再重复此过程三遍，以准备使用吸入器[请参阅患者咨询信息（17） ]。

Spiriva Respimat-临床药理学

作用机理

噻托铵是一种长效抗毒蕈碱剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体的亚型M 1至M 5具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌上的M 3-受体导致支气管扩张而表现出药理作用。人类和动物起源的受体和分离的器官制剂显示出拮抗作用的竞争性和可逆性。在临床前的体外和体内研究中，预防乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用是剂量依赖性的，持续时间超过24小时。吸入噻托溴铵后的支气管扩张主要是部位特异性作用。

药效学

心脏电生理学

在一项使用噻托溴铵干粉吸入的多中心，随机，双盲试验中，纳入了198名COPD患者，与安慰剂相比，SPIRIVA组中从基线校正QT间隔改变为30到60毫秒的受试者人数更高。使用Bazett（QTcB）[20（20％）患者vs. 12（12％）患者]和Fredericia（QTcF）[16（16％）患者vs. 1（1％）患者]校正时，这种差异是显而易见的QT心率。两组中没有患者的QTcB或QTcF> 500毫秒。 SPIRIVA的其他临床试验未检测到该药物对QTc间隔的影响。

一项针对53名健康志愿者的随机，安慰剂和阳性对照交叉研究还评估了噻托溴铵干粉吸入对QT间隔的影响。受试者接受噻托溴铵吸入粉末18 mcg，54 mcg（建议剂量的3倍）或安慰剂治疗12天。在研究药物的第一个剂量和最后一个剂量之后的基线以及整个给药间隔进行ECG评估。相对于安慰剂，噻托溴铵吸入粉末18 mcg和54 mcg的研究特定QTc间隔相对于基线的最大平均变化分别为3.2毫秒和0.8毫秒。没有受试者表现出新的QTc> 500毫秒发作或QTc从基线≥60毫秒开始变化。

药代动力学

噻托溴铵作为吸入喷雾剂给药。以下描述的某些药代动力学数据是采用比治疗建议剂量更高的剂量获得的。一项针对COPD患者的专门药代动力学研究评估了RESPIMAT吸入器（5 mcg）每天服用一次噻托铵和HandiHaler吸入粉剂（18 mcg）导致两种产品的全身暴露相似。

吸收性

年轻健康志愿者吸入该溶液后，尿液排泄数据表明，大约33％的吸入剂量到达了体循环。噻托溴铵的口服溶液具有2％至3％的绝对生物利用度。出于相同的原因，预计食物不会影响噻托铵的吸收。每天一次给药4周的Spiriva Respimat后，COPD和哮喘患者吸入后5-7分钟观察到最大噻托溴铵血浆浓度。

分配

该药物血浆蛋白结合率为72％，静脉注射给年轻健康志愿者后，其分布体积为32 L / kg。肺中的局部浓度未知，但是给药方式表明肺中的浓度明显更高。在大鼠中进行的研究表明，噻托溴铵不能穿透血脑屏障。

消除

代谢

新陈代谢的程度很小。从静脉注射给年轻健康志愿者后，尿液排泄了74％的未改变物质，这是显而易见的。噻托溴铵（一种酯）被非酶裂解为醇N-甲基sco豆油和二噻吩基乙醇酸，两者均不与毒蕈碱受体结合。

用人肝微粒体和人肝细胞进行的体外实验表明，一部分施用剂量（静脉内剂量的74％不变地排泄在尿中，剩下25％用于代谢）被细胞色素P450依赖性氧化作用和随后的谷胱甘肽结合作用所代谢。到各种II期代谢产物。 CYP450 2D6和3A4抑制剂（例如奎尼丁，酮康唑和孕二烯酮）可以抑制这种酶促途径。因此，CYP450 2D6和3A4参与了代谢途径，该代谢途径负责消除一小部分给药剂量。使用人肝微粒体的体外研究显示，噻托溴铵在治疗浓度以上不会抑制CYP450 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4。

排泄

每天吸入一次后，COPD和哮喘患者噻托铵的终末半衰期分别为25小时和44小时。年轻健康志愿者静脉注射后，总清除率为880 mL / min。静脉注射噻托溴铵主要以不变的方式排泄在尿液中（74％）。患有COPD的患者每天21天一次吸入5 mcg溶液后，24小时尿液排泄量为剂量的18.6％（0.93 mcg）。噻托溴铵的肾脏清除率超过肌酐清除率，表明分泌到尿液中。相比之下，哮喘患者吸入2.5 mcg后，在稳定状态下24小时内尿液中12.8％（0.32 mcg）的剂量不变地排泄。在慢性阻塞性肺病和哮喘患者每天吸入一次后，第7天达到药代动力学稳态，此后不再累积。

特定人群

老年患者

正如所有主要通过肾脏排泄的药物所预期的，年龄的增长与噻托溴铵肾清除率的降低有关（<65岁的COPD患者为347 mL / min，≥65岁的COPD患者为275 mL / min）。吸入溶液后，这并未导致AUC 0-6，ss和C max，ss值相应增加。哮喘患者未发现噻托溴铵的暴露随年龄而变化。

小儿患者

在小儿患者（6至17岁）和成年哮喘患者之间，噻托溴铵的最高暴露量和总暴露量没有差异。

肾功能不全

在COPD患者中每天服用4周Spiriva Respimat 5 mcg后，轻度肾功能不全（肌酐清除率60-<90 mL / min）导致AUC 0-6，ss升高23％ ， C max，ss值升高17％。 ;与肾功能正常（肌酐清除率≥90mL / min）的COPD患者相比，中度肾功能不全（肌酐清除率30-<60 mL / min）导致AUC 0-6，ss升高57％ ， C max，ss值升高31％ ）。轻度或中度肾功能不全对哮喘患者全身暴露于Spiriva Respimat 2.5 mcg的影响与上述针对COPD的描述相似。吸入Spiriva Respimat后严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者缺乏噻托溴铵的暴露数据。但是，在静脉内输注噻托溴铵后出现严重肾功能不全的患者中，AUC 0-4和C max分别升高94％和52％。

肝功能不全

没有研究肝功能损害对噻托铵药代动力学的影响。

药物相互作用

进行了与噻托溴铵（在15分钟内静脉输注14.4 mcg）和西咪替丁400毫克（每天3次）或雷尼替丁300毫克（每天一次）的相互作用研究。西咪替丁与噻托铵同时给药可导致96个小时尿中的AUC 0-4h升高20％，噻托溴铵的肾脏清除率降低28％，C max和尿液排泄量无明显变化。噻托溴铵与雷尼替丁并用不会影响噻托溴铵的药代动力学。

未发现COPD患者使用的常见伴随药物（LABA，ICS）会改变噻托溴铵的暴露水平。同样，哮喘患者使用的常见伴随药物（LABA，ICS + LABA组合，口服皮质类固醇和白三烯调节剂）也未改变噻托溴铵的暴露。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在噻托铵剂量高达59 mcg / kg /天的大鼠中进行104周的吸入研究，在剂量高达145 mcg / kg /天的雌性小鼠中进行83周的吸入研究，以及在在雄性小鼠中进行的101周吸入研究，剂量最高为2 mcg / kg /天。这些剂量分别对应于以mcg / m 2为基础的最大建议人类每日吸入剂量（MRHDID）的大约30倍，40倍和0.5倍。

噻托溴铵在以下测定中没有显示出致突变性或致突变性的证据：细菌基因突变测定，V79中国仓鼠细胞诱变测定，人淋巴细胞的体外染色体畸变测定和体内小鼠微核形成，以及非计划的DNA合成原代大鼠肝细胞体外测定。

在大鼠中，在噻托溴铵吸入剂量为78 mcg / kg /天或更高时（约mcg / m 2的MRHDID的40倍），黄体数量和植入物百分比下降。在9 mcg / kg /天（以mcg / m 2为基础，约为MRHDID的5倍）时，未观察到此类影响。但是，在最高1689 mcg / kg /天的吸入剂量下（以mcg / m 2为基础，大约是MRHDID的910倍），生育指数没有受到影响。

临床研究

慢性阻塞性肺疾病

在6项临床试验中评估了Spiriva Respimat与安慰剂的疗效：一项剂量范围试验和5项确认试验（试验1-5）。另外，在一项COPD长期活性对照试验中，将Spiriva Respimat与SPIRIVA HandiHaler进行了比较（试验6）。

剂量范围试验

在202名COPD患者中进行了为期3周的随机，双盲，安慰剂和主动控制的平行分组试验，支持III期临床计划的剂量选择。与安慰剂相比，总共评估了五剂噻托溴铵RESPIMAT（1.25至20 mcg）。结果表明，与安慰剂相比，所有剂量下FEV 1的数值都有改善。每日一次剂量为1.25、2.5、5、10和20 mcg的安慰剂谷FEV 1的差异为0.08 L（95％CI -0.03，0.20），0.03 L（-0.08，0.15），0.13 L（0.02， 0.25），0.11 L（-0.004，0.224）和0.13 L（0.01，0.24）。根据这些结果，在验证性COPD试验中进一步评估了5和10 mcg剂量。

确认性试验

在五个Spiriva Respimat确证试验中，共研究了6614名COPD患者（2801例接受Spiriva Respimat 5 mcg接受治疗，2798例接受安慰剂）。试验1和2是为期12周的随机，双盲，安慰剂和活性（异丙托品）对照试验，用于评估支气管扩张情况。 3-5个试验为48周，随机，双盲，安慰剂对照的试验，评估了支气管扩张和对COPD恶化的影响。试验1-4包括噻托溴铵RESPIMAT 5 mcg和10 mcg剂量，而试验5仅包括5 mcg剂量。这些试验招募了患有COPD临床诊断，年龄大于40岁，吸烟史大于10包年，FEV 1小于或等于预测值的60％和FEV比率的患者1 / FVC小于或等于0.7。所有治疗均每天早晨进行一次。在所有试验中，FEV 1谷值相对于基线的变化都是主要终点。试验3-5包括COPD恶化为主要终点。

在五项单独的验证性试验中，基线患者特征相似，但第5项试验中的种族与其他试验（<1％）相比，亚洲患者（30％）更多。平均年龄为62至66岁。大多数患者为男性（64-78％），前吸烟者（57-65％）和白种人（69-99％）。平均支气管扩张剂前FEV 1为1.03至1.26 L，平均FEV 1 / FVC比为42-50％。除LABA和其他吸入性抗胆碱能药物外，在试验1-4中允许使用其他肺部药物作为伴随治疗。试验5中允许使用LABA。

对肺功能的影响

在所有5项验证性试验中，与安慰剂相比，Spriviva Respimat 5 mcg的谷值FEV 1显着改善（表4）。图1显示了试验4中谷类FEV 1的基线随时间的变化，代表了其他两项48周试验。 In Trials 3 and 4 patients treated with Spiriva Respimat 5 mcg also used less rescue medication compared to patients on placebo.

Figure 1 Trough FEV 1 Change from Baseline over 48 weeks (Trial 4), Spiriva Respimat 5 mcg

Exacerbations

Trials 3, 4, and 5 also evaluated the effect of Spiriva Respimat 5 mcg on COPD exacerbations. For Trials 3 and 4, a pooled analysis of exacerbation rate per patient year was pre-specified as a primary endpoint, while the primary endpoint for Trial 5 was time to first exacerbation. Trial 5 also included exacerbation rate per patient year as a secondary endpoint. Exacerbations were defined as a complex of respiratory events/symptoms with a duration of ≥3 days with ≥2 of the following (increase of symptoms or new onset): shortness of breath/dyspnea/shallow, rapid breathing; sputum production (volume); occurrence of purulent sputum; cough; wheezing; chest tightness.

In the pooled analysis of Trials 3 and 4, Spiriva Respimat 5 mcg significantly reduced the number of COPD exacerbations compared to placebo with 0.78 exacerbations/patient year versus 1.0 exacerbations/patient year, respectively, with a rate ratio of 0.78 (95% CI 0.67, 0.92). Time to first exacerbation was also delayed in Spiriva Respimat 5 mcg patients. For Trial 5, in addition to the definition above, an exacerbation also had to result in a change in or requirement of treatment. In Trial 5, treatment with Spiriva Respimat 5 mcg delayed the time to first COPD exacerbation compared to treatment with placebo [hazard ratio of 0.69 (95% CI 0.63, 0.77)]. Consistent with the pooled analysis of Trials 3 and 4, for Trial 5, exacerbation rate was also lower in Spiriva Respimat 5 mcg compared to placebo. In Trial 5, Spiriva Respimat 5 mcg also reduced the risk of COPD exacerbation-related hospitalization (HR = 0.73; 95% CI = 0.59, 0.90) compared to placebo.

Long-term Active-Controlled Mortality Trial

Survival

In a pooled analysis of Spiriva Respimat placebo-controlled clinical trials with complete vital status (mortality) follow-up, including the three 48-week trials (Trial 3, 4, and 5) and one 24-week placebo-controlled trial, 68 deaths (Incidence Rate 2.64 deaths per 100 patient years) were observed in the Spiriva Respimat 5 mcg treatment group compared to 51 deaths (Incidence Rate 1.98 deaths per 100 patient years) in those treated with placebo. In a 4-year, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial of tiotropium bromide inhalation powder (SPIRIVA HandiHaler) in 5992 COPD patients a similar incidence rate of death had been observed between SPIRIVA HandiHaler and placebo treated groups.

For clarification of the observed difference in fatal events, a long-term, randomized, double-blind, double dummy, active-controlled trial with an observation period up to 3 years was conducted to evaluate the risk of all-cause mortality associated with the use of Spiriva Respimat compared to SPIRIVA HandiHaler (Trial 6). The objective of this trial was to rule out a relative excess mortality risk of 25% for Spiriva Respimat versus SPIRIVA HandiHaler. The primary endpoints were all-cause mortality and time to first COPD exacerbation. Trial 6 also included a lung function sub-study which measured trough FEV 1 measured every 24 weeks for 120 weeks (461 patients receiving Spiriva Respimat 5 mcg, 445 patients receiving SPIRIVA HandiHaler).

In Trial 6, 5711 patients received Spiriva Respimat 5 mcg and 5694 patients received SPIRIVA HandiHaler. All patients were followed for vital status (mortality) at the end of the trial. At baseline, patient characteristics were balanced between the two treatment arms. The mean age was 65 years and approximately 70% of subjects were male. Approximately, 82% of patients were Caucasian, 14% were Asian, and 2% were Black. Mean post-bronchodilator FEV 1 was 1.34 L with a mean FEV 1 /FVC ratio of 50%. The majority of patients were GOLD II or III (48% and 40%, respectively).

The vital status was confirmed in 99.7% of patients. The median exposure to treatment was 835 days for both treatment groups. All-cause mortality was similar between Spiriva Respimat 5 mcg and SPIRIVA HandiHaler with an estimated hazard ratio of 0.96 [(95% CI of (0.84 to 1.09), Table 5].

Cause of death was adjudicated by a blinded, independent committee. Cardiovascular deaths included cardiac death, sudden cardiac death, and sudden death; as well as fatal events caused by a cardiac disorder, vascular disorder, or stroke. There were 113 patients (2%) treated with Spiriva Respimat 5 mcg who had cardiovascular deaths compared to 101 (2%) patients treated with SPIRIVA HandiHaler. Of the cardiovascular deaths, 11 (0.2%) and 3 (0.1%) deaths were due to myocardial infarction in Spiriva Respimat 5 mcg patients and SPIRIVA HandiHaler patients, respectively. For cardiac deaths, sudden cardiac death, and sudden death, there were a total of 69 (1.2%) and 68 (1.2%) deaths in Spiriva Respimat 5 mcg patients and SPIRIVA HandiHaler patients, respectively.

Effect on Lung Function and Exacerbations

In the lung function sub-study the effect of Spiriva Respimat 5 mcg on trough FEV 1 over 120 weeks was similar to SPIRIVA HandiHaler with a mean difference of -0.010 L (95% CI -0.038 to 0.018 L).

Trial 6 also included time to first exacerbation as a co-primary endpoint (exacerbations defined as in Trials 3-5). Spiriva Respimat 5 mcg failed to demonstrate superiority to SPIRIVA HandiHaler with a similar time to first COPD exacerbation between treatment groups [hazard ratio of 0.98 (95% CI 0.93 to 1.03)].

哮喘

The Spiriva Respimat clinical development program included six 4-week to 8-week cross-over design trials and ten 12-week to 48-week parallel-arm design trials i