他克莫司的适应症和用法

肾脏移植中器官排斥的预防

他克莫司胶囊可用于预防接受异体肾移植的患者的器官排斥反应。建议将他克莫司与硫唑嘌呤或霉酚酸酯（MMF）和肾上腺皮质类固醇同时使用[参见临床研究（14.1）] 。建议对所有接受他克莫司治疗的患者进行治疗药物监测[见剂量和给药方法（2.6）]。

肝移植中器官排斥的预防

他克莫司胶囊可用于预防异基因肝移植患者的器官排斥反应。建议将他克莫司与肾上腺皮质类固醇同时使用[见临床研究（14.2）] 。建议对所有接受他克莫司治疗的患者进行治疗药物监测[见剂量和给药方法（2.6）]。

心脏移植中器官排斥的预防

他克莫司胶囊可用于预防异基因心脏移植患者的器官排斥反应。建议将他克莫司胶囊与硫唑嘌呤或霉酚酸酯（MMF）和肾上腺皮质类固醇同时使用[见临床研究（14.3）] 。建议对所有接受他克莫司胶囊的患者进行治疗药物监测[见剂量和给药方法（2.6）]。

使用限制

他克莫司胶囊不应与环孢霉素同时使用[见剂量和用法（2.5）]。

不建议在肝和心脏移植中与西罗莫司一起使用。他克莫司与西罗莫司的安全性和有效性尚未在肾脏移植中确定[见警告和注意事项（5.12）]。

静脉使用仅限于不能口服胶囊的患者。

他克莫司的剂量和给药

成人肾脏，肝脏或心脏移植患者的剂量

表1显示了成人肾，肝或心脏移植患者的初始口服剂量建议以及全血谷浓度的建议。他克莫司的初始剂量应在肝和心脏移植后不早于6小时给药耐心。在肾移植患者中，他克莫司的初始剂量可在移植后24小时内给药，但应延迟至肾功能恢复。有关血液浓度监测的详细信息，请参阅剂量和用法（2.6）

表1.成年人最初口服剂量建议和观察到的全血谷浓度的摘要

a）在另一项较小的试验中，他克莫司的初始剂量为0.15-0.2 mg / kg /天，观察到的他克莫司浓度在1-3个月期间为6-16 ng / mL，在4-12个月期间为5-12 ng / mL [参见临床研究（14.1）]。

应根据排斥反应和耐受性的临床评估确定剂量。他克莫司的剂量低于推荐的初始剂量可能足以维持治疗。建议在移植后早期使用肾上腺皮质类固醇进行辅助治疗。

肾脏移植患者的数据表明，与白种人患者相比，黑人患者需要更高的剂量才能达到可比的谷浓度。表2。

初始剂量–注射

他克莫司注射液仅应在患者不能耐受他克莫司胶囊的口服给药时连续静脉输注使用。一旦患者能够耐受他克莫司的口服给药，通常应在2-3天内停止他克莫司的注射。对于接受静脉输液的患者，应在中断静脉输液后的8-12小时内给予第一剂口服治疗。

上述观察到的谷浓度仅与他克莫司的口服给药有关；虽然连续注射静脉内输注他克莫司注射液可监测患者的他克莫司浓度，但所观察到的浓度与通过口服治疗观察到的谷浓度所估计的暴露水平不具有可比性。

他克莫司注射液的推荐起始剂量在肾脏和肝脏移植中为0.03-0.05 mg / kg /天，在心脏移植中为0.01 mg / kg /天，以连续静脉输注的方式给药。成年患者应在给药范围的下限接受剂量。建议在移植后早期进行肾上腺皮质激素治疗。

小儿肝移植患者的剂量

表3列出了针对小儿肝移植患者的初始口服剂量建议以及全血谷浓度的建议。有关血液浓度监测的详细信息，请参见剂量和用法（2.6）。如有必要，儿科患者可以开始使用0.03-0.05 mg / kg /天的IV剂量。

没有肾或肝功能障碍的小儿肝移植患者需要和耐受的剂量要比成人高，以达到相似的血药浓度。小儿肾脏和心脏移植患者的经验有限。

肾功能不全患者的剂量调整

由于其潜在的肾毒性，对于已经接受肝脏或心脏移植手术且已存在肾脏功能不全的患者，应考虑在治疗剂量范围的下限使用他克莫司。可能需要将剂量进一步降低至目标范围以下。

对于有少尿的肾移植患者，他克莫司的初始剂量应在移植后6小时内和移植后24小时内给药，但可能要等到肾功能恢复后再进行。

肝功能不全患者的剂量调整

由于清除率降低和半衰期延长，患有严重肝功能不全（Child Pugh≥10）的患者可能需要降低他克莫司的剂量。必须密切监测血液浓度。

他克莫司在经历移植后肝功能损害的肝移植受者中的使用可能与增加他克莫司全血浓度相关的发生肾功能不全的风险增加有关。这些患者应受到密切监测，并应考虑调整剂量。一些证据表明，这些患者应使用较低的剂量[见剂量和用法（2.1），特定人群的使用（8.7）和临床药理学（12.3）]。

管理说明

如果可能，建议患者开始使用他克莫司胶囊进行口服治疗。

表1列出了成人的初始剂量和他克莫司全血谷浓度，表3列出了儿科患者[见剂量和用法（2.1，2.2）] ；肾移植患者的血药浓度监测详细信息[参见剂量和给药方法（2.1）]。

重要的是，无论有无食物，每天都应持续服用他克莫司胶囊，因为食物的存在和成分会降低他克莫司胶囊的生物利用度[见临床药理学（12.3）]。

患者不应与他克莫司胶囊一起吃葡萄柚或喝葡萄柚汁[见药物相互作用（7.2）]

他克莫司胶囊不应与环孢霉素同时使用。他克莫司或环孢菌素应至少在开始使用前24小时停用。在他克莫司或环孢菌素浓度升高的情况下，通常应进一步延迟与另一种药物的给药。

对于不能口服他克莫司胶囊的患者，可以通过他克莫司注射液连续静脉输注开始治疗。如果需要进行静脉治疗，则建议在可以耐受口服治疗后立即从静脉使用他克莫司转化为口服他克莫司。通常在2-3天内发生。对于接受静脉输液的患者，应在停止静脉输液后的8-12小时内给予第一剂口服治疗。

治疗药物监测

他克莫司血药浓度的监测与其他实验室和临床参数的结合被认为是对患者管理进行排异反应，毒性，剂量调整和依从性评估的重要辅助手段。观察到的全血谷浓度可在表1中找到。影响监测频率的因素包括但不限于肝或肾功能不全，可能相互作用的药物的添加或停用以及移植后的时间。血液浓度监测不能替代肾脏和肝功能监测以及组织活检。来自临床试验的数据表明，他克莫司全血浓度在移植后的第一周内变化最大。

毒性和功效失效的相对风险与他克莫司全血谷浓度有关。因此，建议监测全血谷浓度以协助临床评估毒性和功效失败。

通常用于他克莫司测定的方法包括具有串联质谱检测的高效液相色谱法（HPLC / MS / MS）和免疫测定。免疫测定可能会与代谢产物以及母体化合物发生反应。因此，通过免疫测定获得的测定结果相对于HPLC / MS结果可能具有正偏差。偏倚可能取决于具体的检测方法和实验室。必须使用详细的检测方法和所使用的生物基质知识，才能比较使用现有检测方法发表的文献中的浓度与患者的浓度。全血是选择的基质，应将标本收集到含有乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝剂的试管中。不建议使用肝素抗凝剂，因为在储存时容易形成血凝块。未立即分析的样品应储存在室温或冰箱中，并在7天内进行分析；有关详细信息，请参见测定说明。如果要保留更长的时间，则应将其在-20°C下深度冷冻。一项研究表明，在-20°C下存储6个月的样品的药物回收率> 90％，而在6个月后发现回收率降低。

剂型和优势

•口服的长圆形硬胶囊包含无水他克莫司USP，如下所示：

o他克莫司胶囊USP，0.5 mg为白色至类白色粉末，填充在大小为'4'的硬明胶胶囊中，黄色不透明帽和黄色不透明体印有“ 两次将665“压在身体上，并在笔帽上用红色墨水印两次” 0.5 mg“。

o他克莫司胶囊USP，白色至灰白色粉末，填充在大小为'4'的硬明胶胶囊中，白色不透明帽和白色不透明体印有“ 两次将666“压在身体上，并在笔帽上两次用红色墨水印上“ 1 mg”。

o他克莫司胶囊USP，5 mg为白色至类白色粉末，填充在大小为'4'的硬明胶胶囊中，鲑鱼不透明盖和鲑鱼不透明的身体印有“ 667”印在身上，并用白色墨水在笔帽上印两次“ 5 mg”。

禁忌症

他克莫司胶囊对他克莫司过敏的患者禁用。他克莫司注射剂对HCO-60（聚氧60氢化蓖麻油）过敏的患者禁用。过敏反应的症状包括呼吸困难，皮疹，瘙痒和急性呼吸窘迫综合征[见不良反应（6）]。

警告和注意事项

免疫抑制的管理

只有具有免疫抑制治疗和器官移植患者管理经验的医生才可以使用他克莫司。接受药物治疗的患者应在配备有足够实验室和支持性医疗资源的设施中进行管理。负责维持治疗的医师应具有对患者进行随访所必需的完整信息[请参阅带框警告]。

淋巴瘤和其他恶性肿瘤

接受包括他克莫司在内的免疫抑制剂的患者罹患淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险增加[见框内警告]。该风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与使用任何特定药物有关。

通常，对于罹患皮肤癌的风险较高的患者，应穿着防护服并使用具有高保护系数的防晒霜，以限制阳光和紫外线的照射。

免疫抑制器官移植受者已有移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）的报道。大部分PTLD事件似乎与爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）感染有关。在EBV呈阴性的人群中，包括许多幼儿，PTLD的风险似乎最大。

严重感染

接受包括他克莫司在内的免疫抑制剂的患者发生细菌，病毒，真菌和原生动物感染（包括机会性感染）的风险增加[见盒装警告和警告和注意事项（5.4，5.5）]。

这些感染可能导致严重后果，包括致命后果。由于免疫系统过度抑制的危险会增加对感染的敏感性，因此应谨慎使用联合免疫抑制疗法。

多瘤病毒感染

接受包括他克莫司在内的免疫抑制剂的患者发生机会感染的风险增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能会导致严重的甚至致命的后果。这些包括多巴瘤病毒相关性肾病（PVAN），主要是由于BK病毒感染引起的，以及JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML），已在接受他克莫司的患者中观察到[见不良反应（6.2）]。

PVAN与严重预后相关，包括肾功能恶化和肾移植物丢失[见不良反应（6.2）]。病人监护可能有助于发现有PVAN危险的病人。

他克莫司治疗的患者中已有PML病例报道。 PML有时是致命的，通常表现为偏瘫，冷漠，困惑，认知缺陷和共济失调。 PML的危险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫抑制的患者，医师在报告神经系统症状的患者的鉴别诊断中应考虑使用PML，并且临床上应考虑咨询神经科医生。

对于有PVAN或PML证据的患者，应考虑减少免疫抑制。医师还应考虑免疫抑制降低对同种异体移植功能造成的风险。

巨细胞病毒（CMV）感染

接受包括他克莫司在内的免疫抑制剂的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受CMV血清反应阳性供者移植物的CMV血清阴性的移植受体中，CMV疾病的风险最高。存在限制CMV疾病的治疗方法，应常规提供。病人监护可能有助于发现有巨细胞病毒病风险的病人。应考虑减少发生CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者的免疫抑制量。

移植后新发糖尿病

他克莫司胶囊在肾脏，肝脏和心脏移植的临床试验中显示可引起新的糖尿病发作。在某些患者中，移植后新发糖尿病可能是可逆的。黑人和西班牙裔肾脏移植患者的风险增加。使用他克莫司的患者应密切监测血糖浓度[见不良反应（6.1）]。

肾毒性

他克莫司与其他钙调神经磷酸酶抑制剂一样，可引起急性或慢性肾毒性，尤其是在大剂量使用时。急性肾毒性最常与传入肾小动脉的血管收缩有关，其特征是血清肌酐升高，高钾血症和/或尿量减少，并且通常是可逆的。慢性钙调神经磷酸酶抑制剂的肾毒性与血清肌酐增加，肾脏移植物寿命减少和肾脏活检组织病理学改变有关。与慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性相关的改变通常是进行性的。肾功能受损的患者应密切监测，因为他克莫司的剂量可能需要减少。在血清肌酐持续升高而对剂量调整无反应的患者中，应考虑改用另一种免疫抑制疗法。

根据报告的与肾功能下降相关的不良反应，在美国和欧洲的随机试验中，分别有大约52％的肾移植患者，40％和36％的接受他克莫司治疗的肾移植患者和59％的患者报告了肾毒性。欧洲一项随机试验中的心脏移植患者比例[见不良反应（6.1）]。

由于可能会加重或协同损害肾功能，因此在将他克莫司与可能与肾功能障碍有关的药物一起给药时，应格外小心。这些包括但不限于氨基糖苷，更昔洛韦，两性霉素B，顺铂，核苷酸逆转录酶抑制剂（例如替诺福韦）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦，茚地那韦）。同样，与CYP3A4抑制剂（例如抗真菌药（例如，酮康唑），钙通道阻滞剂（例如，地尔硫卓，维拉帕米）和大环内酯类抗生素（例如，克拉霉素，红霉素，曲安霉素）一起使用时，应谨慎行事。由于他克莫司的代谢受到抑制而导致全血浓度升高[见药物相互作用（7.3、7.4、7.5、7.6）]。

神经毒性

他克莫司可能引起一系列神经毒性，特别是在大剂量使用时。最严重的神经毒性包括后可逆性脑病综合征（PRES），ir妄和昏迷。据报道，使用他克莫司治疗的患者会发展为PRES。指示PRES的症状包括头痛，精神状态改变，癫痫发作，视力障碍和高血压。可以通过放射学程序确认诊断。如果怀疑或诊断出PRES，应维持血压控制并建议立即降低免疫抑制。该综合征的特征是免疫抑制减少或停止后症状逆转。

在没有PRES的情况下，昏迷和del妄也与他克莫司的高血浆浓度有关。接受他克莫司治疗的成年和小儿患者均发生癫痫发作[见不良反应（6.1）]。

较不严重的神经毒性包括震颤，瘫痪，头痛以及运动功能，精神状态和感觉功能的其他变化[见不良反应（6.1）]。颤抖和头痛与他克莫司全血浓度高有关，可能对剂量调整有反应。

高钾血症

使用他克莫司曾有高钾血症的报道。应监测血清钾水平。在他克莫司治疗期间，在使用其他也与高钾血症有关的其他药物（例如保钾利尿剂，ACEI抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂）之前，应仔细考虑[见不良反应（6.1）]。

高血压

高血压是他克莫司治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗[见不良反应（6.1）]。可以使用任何一种常见的降压药来控制血压，尽管在使用与高钾血症相关的降压药（例如保钾利尿剂，ACEI抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂）之前应仔细考虑。 [请参阅警告和注意事项（5.9）]。钙通道阻断剂可能会增加他克莫司的血药浓度，因此需要减少他克莫司的剂量[见药物相互作用（7.5）]。

他克莫司注射液的过敏反应

少数患者（0.6％）中含有蓖麻油衍生物（包括他克莫司）的注射剂发生过敏反应。这些反应的确切原因尚不清楚。他克莫司注射液应保留给不能服用他克莫司胶囊的患者[见适应症和用法（1.4）]。
开始输注他克莫司的患者应在输注开始后至少头30分钟进行连续观察，此后应经常观察。如果出现过敏反应的体征或症状，应停止输注。床旁应该有肾上腺素的水溶液以及氧气的来源。

与西罗莫司一起使用

他克莫司与西罗莫司的安全性和有效性尚未在肾移植患者中确定。

在从头肝移植患者的研究中，将西罗莫司与他克莫司一起使用会增加死亡率，移植物丢失和肝动脉血栓形成（HAT），因此不建议使用[见适应症和用法（1.4）]。

在一项美国试验中，在心脏移植患者中将西罗莫司（每天2 mg）与他克莫司同时使用会增加肾功能损害，伤口愈合并发症和胰岛素依赖性移植后糖尿病的风险，因此不建议[参见临床研究（14.3）]。

与CYP3A4抑制剂和诱导剂一起使用

当将Tacrolimus与强效CYP3A4并用时，应调整Tacrolimus的给药方案，并随后频繁监测他克莫司的给药方案，如抑制剂（如telaprevir，boceprevir，ritonavir，酮康唑，伊曲康唑，vorancanazole，克拉霉素）和强诱导剂（如rifampin，rifabutin）。推荐低谷浓度和他克莫司相关的不良反应[见药物相互作用（7）]。

QT延长

他克莫司胶囊可能会延长QT / QTc间隔，并可能引起尖尖扭转综合征。先天性长QT综合征患者应避免使用他克莫司。对于充血性心力衰竭，缓慢性心律失常，服用某些导致QT延长的抗心律失常药物或其他药物的患者以及电解质紊乱（例如低钾血症，低钙血症或低镁血症）的患者，请考虑获取心电图并监测电解质（镁，钾，钙）治疗期间定期。

当将他克莫司胶囊与也可能延长QT间隔的其他底物和/或CYP3A4抑制剂共同给药时，建议减少他克莫司剂量，经常监测他克莫司全血浓度和监测QT延长。据报道，将他克莫司胶囊与胺碘酮一起使用会导致他克莫司全血浓度升高，无论是否同时存在QT延长[见药物相互作用（7）]。

心肌肥大

婴儿，儿童和成人，特别是那些他克莫司谷浓度高的人，都有心肌肥大的报道，通常通过超声心动图证实左心室后壁和心室间隔厚度同心增加来体现。在大多数情况下，减少剂量或停止治疗后，这种状况可逆。在接受他克莫司治疗时出现肾衰竭或心室功能不全的临床表现的患者，应考虑超声心动图评估。如果诊断出心肌肥大，应考虑减少他克莫司的剂量或停用他克莫司[见不良反应（6.2）]。

免疫接种

他克莫司治疗期间应避免使用活疫苗；实例包括（但不限于）以下：鼻内流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，卡介苗，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。

纯红细胞发育不良

他克莫司治疗的患者中有纯红细胞发育不全（PRCA）的病例报道。他克莫司诱导PRCA的机制尚未阐明。所有患者均报告了PRCA的危险因素，例如细小病毒B19感染，基础疾病或与PRCA相关的药物。如果诊断出PRCA，应考虑停用他克莫司[见不良反应（6.2）]。

胃肠道穿孔

据报道，用他克莫司胶囊（USP）治疗的患者出现胃肠道穿孔；所有报告的病例均被认为是移植手术的并发症或伴有感染，憩室或恶性肿瘤。由于胃肠道穿孔可能很严重或危及生命，因此应立即采取适当的医学/外科治疗[见不良反应（6.1）]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重的药物不良反应，以及其他重要的不良反应：

•淋巴瘤和其他恶性肿瘤[见盒装警告，警告和注意事项（5.2 ）]

•严重感染[见盒装警告，警告和注意事项（5.3 ）]

•多瘤病毒感染[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.4 ）]

•CMV感染[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.5 ）]

•移植后新发糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.6 ）]

•肾毒性[见警告和注意事项（5.7 ）]

•神经毒性[请参阅警告和注意事项（5.8 ）]

•高血钾症[请参阅警告和注意事项（5.9 ）]

•高血压[请参阅警告和注意事项（5.10 ）]

•心肌肥大[请参阅警告和注意事项（5.15 ）]

•纯红细胞发育不良[请参阅警告和注意事项（5.17 ）]

•胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.18 ）]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。此外，临床试验并非旨在建立研究小组之间关于以下讨论的不良反应的比较差异。

肾脏移植

在三项随机肾移植试验中确定了不良反应的发生率。一项试验使用硫唑嘌呤（AZA）和皮质类固醇，两项试验同时使用霉酚酸酯（MMF）和皮质类固醇维持免疫抑制。

在试验中评估了基于Tacrolimus的免疫抑制联合硫唑嘌呤和皮质类固醇的肾移植，其中205例患者接受了Tacrolimus的免疫抑制，而207例患者接受了环孢素的免疫抑制。试验人群的平均年龄为43岁（他克莫司平均为±43±13岁，环孢素组平均为44±12岁），男性分布为61％，组成为白人（58％），黑人（ 25％），西班牙裔（12％）和其他（5％）。该试验的移植后12个月信息如下。

用他克莫司治疗的肾移植患者中观察到的最常见不良反应（≥30％）是：感染，震颤，高血压，肾功能异常，便秘，腹泻，头痛，腹痛，失眠，恶心，低镁血症，尿路感染，低磷血症，外周水肿，乏力，疼痛，高脂血症，高钾血症和贫血。

他克莫司联合硫唑嘌呤治疗的肾移植患者中，发生≥15％的不良反应如下：

进行了两项试验，与MMF和皮质类固醇一起使用他克莫司进行免疫抑制。在非美国试验（研究1）中，不良反应的发生率基于接受他克莫司（C组，n = 403）或两种环孢素（CsA）治疗方案（A组，n = 384和B组，n = 408）与MMF和皮质类固醇合用；除两个环孢菌素组之一的患者外，所有患者均接受达珠单抗的诱导。该试验人群的平均年龄为46岁（范围为17至76岁），其中男性分布为65％，白种人构成为93％。该试验的移植后12个月信息如下。

在研究1中，使用他克莫司与MMF联合治疗的肾移植患者中，发生≥10％的不良反应[注：该试验完全在美国以外进行。与美国的试验相比，此类试验通常报告不良反应的发生率较低]。

In the US trial (Study 2) with Tacrolimus-based immunosuppression in conjunction with MMF and corticosteroids, 424 kidney transplant patients received Tacrolimus (n=212) or cyclosporine (n=212) in combination with MMF 1 gram twice daily, basiliximab induction, and corticosteroids. The trial population had a mean age of 48 years (range 17 to 77), the distribution was 63% male, and the composition was White (74%), Black (20%), Asian (3%) and other (3%). The 12 month post-transplant information from this trial is presented below.

Adverse reactions that occurred in ≥15% of kidney transplant patients treated with Tacrolimus in conjunction with MMF in Study 2 are presented below:

Less frequently observed adverse reactions in both liver transplantation and kidney transplantation patients are described under the subsection Less Frequently Reported Adverse Reactions .

Liver Transplantation

There were two randomized comparative liver transplant trials. In the US trial, 263 adult and pediatric patients received Tacrolimus and steroids and 266 patients received cyclosporine-based immunosuppressive regimen (CsA/AZA). The trial population had a mean age of 44 years (range 0.4 to 70), the distribution was 52% male, and the composition was White (78%), Black (5%), Asian (2%), Hispanic (13%) and Other (2%). In the European trial, 270 patients received Tacrolimus and steroids and 275 patients received CsA/AZA. The trial population had a mean age of 46 years (range 15 to 68), the distribution was 59% male, and the composition was White (95.4%), Black (1%), Asian (2%) and Other (2%).

The proportion of patients reporting more than one adverse event was > 99% in both the Tacrolimus group and the CsA/AZA group. Precautions must be taken when comparing the incidence of adverse reactions in the US trial to that in the European trial. The 12-month post-transplant information from the US trial and from the European trial is presented below. The two trials also included different patient populations and patients were treated with immunosuppressive regimens of differing intensities. Adverse reactions reported in ≥15% in Tacrolimus patients (combined trial results) are presented below for the two controlled trials in liver transplantation.

The most common adverse reactions (≥ 40%) observed in Tacrolimus-treated liver transplant patients are: tremor, headache, diarrhea, hypertension, nausea, abnormal renal function, abdominal pain, insomnia, paresthesia, anemia, pain, fever, asthenia, hyperkalemia, hypomagnesemia, and hyperglycemia. These all occur with oral and IV administration of Tacrolimus and some may respond to a reduction in dosing (eg, tremor, headache, paresthesia, hypertension). Diarrhea was sometimes associated with other gastrointestinal complaints such as nausea and vomiting.

Table 7. Liver Transplantation: Adverse Reactions Occurring in ≥ 15% of Patients Treated with Tacrolimus

	US TRIAL		EUROPEAN TRIAL
	Tacrolimus (N=250)	Cyclosporine/AZA (N=250)	Tacrolimus (N=264)	Cyclosporine/AZA (N=265)
神经系统
头痛	64％	60％	37％	26％
失眠	64％	68％	32％	23％
震颤	56％	46％	48％	32％
感觉异常	40％	30％	17％	17％
综上所述 他克莫司常见的副作用包括：机会性感染，糖尿病，感染，头痛，高血糖症，高钾血症，血尿素氮增加，血清肌酐增加，精神状态改变，肾毒性，感觉障碍和震颤。有关不良影响的完整列表，请参见下文。 对于消费者 适用于他克莫司：口服胶囊，口服胶囊缓释，口服颗粒剂，口服片剂缓释 其他剂型： 静脉内溶液 警告 口服途径（胶囊剂，缓释剂，胶囊剂，颗粒剂） 他克莫司缓释剂或其他免疫抑制剂发展为严重感染和恶性肿瘤的风险增加，可能导致住院或死亡。他克莫司缓释型女性肝移植患者的死亡率增加；他克莫司口服胶囊，口服颗粒剂或其他免疫抑制剂可能会导致住院或死亡，但发生严重感染和恶性肿瘤的风险增加。 口服途径（平板电脑，扩展版） 他克莫司缓释片或其他免疫抑制剂发展为严重感染和恶性肿瘤的风险增加，可能导致住院或死亡。 需要立即就医的副作用 他克莫司及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。 服用他克莫司时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生： 比较普遍;普遍上 异常的梦想 搅动 发冷 混乱 咳嗽 腹泻 头晕 发热 尿频 普遍感到不适或生病 头痛 瘙痒，皮疹 关节痛 食欲不振 精力不足或虚弱 精神抑郁 肌肉疼痛，颤抖或抽搐 恶心 皮肤苍白 流鼻涕 看到或听到不存在的东西 癫痫发作 发抖 咽喉痛 肚子痛 脚或小腿肿胀 刺痛 颤抖的手 睡眠困难 异常出血或瘀伤 异常疲倦或虚弱 呕吐 不常见 模糊的视野 胸痛 对疼痛的敏感性增加 肌肉痉挛 腿麻木或疼痛 耳鸣 出汗 罕见 心脏扩大 脸或脖子潮红 减肥 发病率未知 黑色柏油凳 皮肤起泡，脱皮或松弛 腹胀 血尿 便秘 睡意 晕倒 快，慢或不规则心跳 胃灼热 口渴 消化不良 关节痛 头昏眼花 下背部或侧面疼痛 查明皮肤上的红色斑点 撞击或快速脉搏 皮肤红色病变，中心常为紫色 眼睛发红 皮肤疮 口腔或嘴唇上的溃疡或白斑 弱点 体重增加 眼睛或皮肤发黄 不需要立即就医的副作用 他克莫司可能会发生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。 请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问： 比较普遍;普遍上 Belching 移动困难 力量不足或丧失 肌肉僵硬 不常见 身体酸痛或疼痛 灼伤或刺痛皮肤 皮肤裂缝 哭了 烦躁不安 肌肉过度紧张 事实无法改变的错误信念 错误或异常的幸福感 自我或周围环境不断运动的感觉 不真实的感觉 感觉别人在看着你或控制你的行为 感觉别人可以听到你的想法 增加皮肤对阳光的敏感性 皮肤大而扁平的蓝色或紫色斑点 肌肉紧张或紧绷 躯干疼痛的水泡 嘴唇，鼻子，眼睛或生殖器上疼痛的唇疱疹或水泡 偏执狂 缺乏洞察力和判断力 记忆或言语问题 情绪上反应迅速或反应过度 快速变化的心情 皮肤发红或其他变色 躁动 鳞状皮 旋转感 脱离自我或身体的感觉 剧烈的情绪或精神变化 严重晒伤 嗜睡或异常嗜睡 口或舌酸痛 皮肤上的疮 口腔肿胀或发炎 脖子上的腺体肿胀 难以识别物体 麻烦的思想和计划 行走困难 异常行为 口腔，舌头或喉咙上有白色斑点 发病率未知 色觉改变 减轻体重 晚上看困难 感觉冷热 听力损失 对于医疗保健专业人员 适用于他克莫司：静脉注射溶液，口服胶囊，口服胶囊缓释，口服颗粒复溶，口服片剂缓释 一般 一些最常见的副作用包括高血压，腹泻，高血糖，贫血，头痛，震颤，失眠，疼痛和虚弱。 [参考] 心血管的 非常常见（10％或更多）：高血压（89％），周围水肿（36％），胸痛（19％），心包积液（15％） 未报告频率：心绞痛，心动过缓，心脏纤颤，心肌病，心肺功能衰竭，深部血栓性静脉炎，ECG异常，超声心动图异常，心率下降，出血，低血压，心肌肥大，周围血管疾病，静脉炎，心动过速，血栓形成，血管炎 上市后报告：心脏骤停，心肌梗死，心室纤颤，充血性心力衰竭，心包积液，室上性室间隔，室上性心动过速，心动过缓，扭转性室性心动过速，QT延长[参考] 胃肠道 非常常见（10％或更多）：腹泻（72％），恶心（46％），便秘（36％），呕吐（29％），消化不良（28％） 未报告的频率：腹部增大，十二指肠炎，吞咽困难，食道炎，肠胃气胀，胃炎，胃食管炎，胃肠道出血，胃肠道穿孔，肠梗阻，口腔念珠菌病，胰腺假性囊肿，腹膜炎，直肠疾病，口腔炎，溃疡性食管炎，溃疡[参考] 新陈代谢 非常常见（10％或更高）：高血糖症（70％），低血磷症（49％），低镁血症（48％），高血钾症（45％），厌食症（34％），高脂血症（34％），低血钾症（29％） 未报告频率：异常愈合，酸中毒，碱中毒，食欲增加，碳酸氢盐减少，脱水，痛风，高钙血症，高胆固醇血症，高磷酸盐血症，高尿酸血症，高血容量，低钙血症，低血糖，低钠血症，低蛋白血症，乳酸脱氢酶增加，体重增加[参考] 血液学 非常常见（10％或更高）：贫血（65％），白细胞减少症（48％），白细胞增多症（32％），血小板减少症（24％） 未报告频率：凝血障碍，瘀斑，血细胞比容增加，血红蛋白异常，低色性贫血，红细胞增多症，凝血酶原减少，血清铁减少 上市后报道：粒细胞缺乏症，弥散性血管内凝血，溶血性贫血，溶血尿毒综合征，中性粒细胞减少，全血细胞减少症，纯红细胞发育不全，血小板减少性紫癜，血栓性血小板减少性紫癜[参考] 神经系统 非常常见（10％或更多）：头痛（64％），震颤（56％），感觉异常（40％），头晕（19％），疲劳（16％） 未报告的频率：健忘症，失语症，惊厥，脑病，出血性中风，高渗，不协调，单瘫，肌阵挛，神经压迫，神经质，神经痛，神经病，瘫痪性松弛，精神运动技能受损，四肢瘫痪，癫痫发作，嗜睡，眩晕，书写障碍 上市后报告：昏迷，构音障碍，后可逆性脑病综合征（PRES），进行性多灶性白质脑病（PML），癫痫持续状态，四肢瘫痪，松弛性瘫痪，偏瘫，失语，晕厥，晕厥，腕管综合征，神经压迫，mutism，构音障碍[参考] 精神科 很常见（10％或更多）：失眠（64％） 未报告的频率：异常的梦，躁动，焦虑，困惑，哭泣，抑郁，情绪不稳，幻觉，精神状态改变，情绪升高，噩梦，精神病，思维异常 上市后报告：Mutism [参考] 其他 非常常见（10％或更多）：疼痛（63％），乏力（54％），发烧（48％） 未报告频率：脓肿，意外伤害，发冷，耳痛，跌倒，感觉异常，全身性水肿，疝气，中耳炎，败血症，不耐温度，耳鸣[参考] 肾的 非常常见（10％或更多）：血清肌酐增加（45％），BUN增加（30％） 未报告频率：BK肾病，肾积水，肾衰竭，中毒性肾病，肾小管坏死[参考] 呼吸道 非常常见（10％或更多）：胸腔积液（36％），呼吸困难（29％），肺不张（28％），咳嗽加剧（18％），支气管炎（17％） 未报告的频率：哮喘，肺气肿，打ic，肺部疾病，咽炎，肺炎，气胸，肺水肿，鼻炎，鼻窦炎，声音改变 上市后报告：间质性肺疾病，肺动脉高压，肺浸润，打ic [参考] 肝的 很常见（10％或更多）：肝功能检查异常（36％） 未报告频率：胆管炎，胆汁淤积性黄疸，GGT升高，肉芽肿性肝炎，肝炎，黄疸[参考] 皮肤科 非常常见（10％或更多）：瘙痒（36％），皮疹（24％） 未报告频率：脱发，蜂窝织炎，多毛症，光敏性，出汗 上市后报告：色素沉着[参考] 泌尿生殖 非常常见（10％或更多）：尿路感染（34％），尿少（19％） 未报告频率：蛋白尿，膀胱痉挛，膀胱炎，排尿困难，血尿，夜尿，脓尿，急迫性尿失禁，尿频，尿失禁，尿留，阴道炎，出血性膀胱炎，尿retention留[参考] 免疫学的 非常常见（10％或更多）：巨细胞病毒感染（12％） 未报告的频率：流感综合征，移植物抗宿主病（急性和慢性） [参考] 肿瘤的 上市后报告：爱泼斯坦-巴尔病毒相关的淋巴增生性疾病，肝脾T细胞淋巴瘤，白血病，淋巴瘤，黑色素瘤，移植后的淋巴增生性疾病（PTLD） [参考] 肌肉骨骼 未报告的频率：关节痛，全身痉挛，关节疾病，腿抽筋，活动性下降，肌无力，肌痛，骨质疏松 上市后报道：横纹肌溶解症，多关节炎，四肢疼痛，包括钙调磷酸酶抑制剂诱导的疼痛综合症（CIPS） [参考] 过敏症 未报告频率：过敏，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，荨麻疹[参考] 眼科 未报告频率：视力异常，弱视，失明，视神经萎缩，畏光[Ref] 参考文献 1. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00 2.“产品信息。Prograf（他克莫司）。”伊利诺伊州迪尔菲尔德的藤泽市。 3. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00 某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。 通常用于器官移植的成人剂量-排斥反应的预防 肾脏移植物： 立即发布： -与硫唑嘌呤联用：初始剂量：每12小时口服0.1 mg / kg；在手术后24小时内开始治疗，但要等到肾功能恢复 -与霉酚酸酯（MMF）/白介素2（IL-2）受体拮抗剂联合使用：初始剂量：每12小时口服0.05 mg / kg；在手术后24小时内开始治疗，但要等到肾功能恢复 评论： -应与食物一起或不与食物一起服用，因为食物的存在和组成会降低生物利用度。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 扩展发布： -使用Basiliximab诱导剂，MMF和皮质类固醇：初始剂量：单次口服0.15至0.2 mg / kg /天。在移植完成前或移植后48小时内给予第一剂。可能会延迟开始直到肾功能恢复。 -使用MMF和皮质类固醇，但不使用Basiliximab诱导：术前剂量：再灌注前12小时内口服单次剂量0.1 mg / kg /天；术后剂量：单次口服0.2 mg / kg /天。在再灌注后12小时内但在手术前至少4小时内给予首次手术后剂量。 评论： -缓释胶囊不可与速释胶囊互换或替代。 -不建议与环孢霉素同时使用。 -如果从他克莫司输注切换为中止输注，则应在8到12小时内给药。 用途：接受MMF和皮质类固醇肾移植的患者，不论是否接受巴利昔单抗诱导，均能预防器官排斥 IV： -初始剂量：连续静脉输注0.03至0.05 mg / kg /天 评论： -成人患者应在给药范围的下限接受剂量。 -IV给药应仅适用于无法进行口服治疗的患者。 -可以忍受的情况下，通常在2至3天内尽快转换为口服治疗。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 肝移植物： 立即发布： -初始剂量：每12小时口服0.05至0.075 mg / kg。手术后不超过6小时开始。 评论： -应与食物一起或不与食物一起服用，因为食物的存在和组成会降低生物利用度。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 IV： -初始剂量：连续静脉输注0.03至0.05 mg / kg /天 评论： -成人患者应在给药范围的下限接受剂量。 -IV给药应仅适用于无法进行口服治疗的患者。 -可以忍受的情况下，通常在2至3天内尽快转换为口服治疗。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 心脏移植： 立即发布： -初始剂量：每12小时口服0.0375 mg / kg。手术后不超过6小时开始 评论： -应与食物一起或不与食物一起服用，因为食物的存在和组成会降低生物利用度。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 IV： -初始剂量：连续静脉输注0.01 mg / kg /天 评论： -成人患者应在给药范围的下限接受剂量。 -IV给药应仅适用于无法进行口服治疗的患者。 -可以忍受的情况下，通常在2至3天内尽快转换为口服治疗。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 器官移植的常用儿科剂量-排斥排斥 肝移植物： 立即发布： -初始剂量：每12小时口服0.075至0.1 mg / kg 评论： -应与食物一起或不与食物一起服用，因为食物的存在和组成会降低生物利用度。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或霉酚酸酯（MMF）联合使用 静脉： -初始剂量：连续静脉输注0.03至0.05 mg / kg /天 评论： -没有预先存在肾脏或肝功能障碍的小儿患者需要和耐受的剂量要比成人高，以达到相似的血药浓度。 -IV给药应仅适用于无法进行口服治疗的患者。 -可以忍受的情况下，通常在2至3天内尽快转换为口服治疗。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 肾脏剂量调整 肾脏移植物： 立即发布/颗粒： -初始剂量：每12小时口服0.15 mg / kg；在手术后24小时内开始治疗，但要等到肾功能恢复 -与霉酚酸酯（MMF）/白介素2（IL-2）受体拮抗剂联合使用：初始剂量：每12小时口服0.05 mg / kg；在手术后24小时内开始治疗，但要等到肾功能恢复 肝移植物： 立即发布/颗粒： -初始剂量：每12小时口服0.075至0.1 mg / kg 评论： -应与食物一起或不与食物一起服用，因为食物的存在和组成会降低生物利用度。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或霉酚酸酯（MMF）联合使用 心脏移植： 立即发布/颗粒： -初始剂量：每12小时口服0.15 mg / kg 评论： -应与食物一起或不与食物一起服用，因为食物的存在和组成会降低生物利用度。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 IV： -初始剂量：连续静脉输注0.03至0.05 mg / kg /天 评论： -小儿患者一般需要比成人更高的剂量；随着孩子长大，更高的剂量需求可能会降低。 -没有预先存在肾脏或肝功能障碍的小儿患者需要和耐受的剂量要比成人高，以达到相似的血药浓度。 -IV给药应仅适用于无法进行口服治疗的患者。 -可以忍受的情况下，通常在2至3天内尽快转换为口服治疗。 用途：预防接受异体肝，肾或心脏移植的患者的器官排斥；与肾上腺皮质类固醇同时使用；在肾脏和心脏移植中，与硫唑嘌呤或MMF联合使用 肝剂量调整 严重肝功能不全（Child-Pugh 10或更高）：可能需要降低剂量 肝移植物： 移植后肝功能不全的患者可能与这种药物的高血液水平导致的肾功能不全的风险增加有关。密切监视并考虑剂量调整。 剂量调整 环孢霉素的同时使用：避免同时使用。在开始使用他克莫司或环孢菌素至少24小时之前，应停药。在他克莫司或环孢菌素浓度升高的情况下，进一步延迟与另一种药物的剂量。 预防措施 美国盒装警告： 恶性肿瘤/严重感染： -由于免疫抑制，这种药物会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤）发展的风险。这可能导致住院或死亡。 -这种药物会增加对细菌，病毒，真菌和原生动物感染（包括机会感染）的敏感性。 -只有在免疫抑制治疗和器官移植患者管理方面有经验的医生才能开这种药。 -患者应在配备有足够实验室和支持性医疗资源的设施中管理。 -负责维持治疗的医师应具有患者随访所需要的完整信息。 禁忌症： -对活性成分或任何成分过敏 -对HCO-60（聚氧60氢化蓖麻油）过敏的患者 有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。 透析 数据不可用 其他的建议 行政建议： -他克莫司不宜与环孢霉素同时使用。他克莫司可以在停用环孢霉素后至少24小时开始；但是，如果环孢素的血药浓度升高，则应延迟给药。 -应根据排斥反应和耐受性的临床评估确定剂量，并维持推荐的谷浓度范围。 -患者不应使用这种药物吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。 扩展发行版： -应每天早上一次，最好在饭前1小时或饭后2小时空腹服用；请勿与酒精饮料一起服用；不要咀嚼，分裂或挤压。 -尽快服用错过的剂量，但不要超过预定时间。超过14小时的时间范围后，患者应等到第二天早上的正常计划时间再服用下一个计划的剂量。请勿同时服用2剂。 一般： -该药物的胶囊制剂和口服混悬剂不能与其他他克莫司缓释产品互换或替代，因为施用缓释产品后的吸收速率不等同于速释产品。药物接触不足或过度接触可能导致移植排斥或其他严重不良反应。 -在没有免疫抑制治疗经验的医生的监督下，不得使用胶囊制剂。 -建议对所有接受该药物的患者进行治疗药物监测。 监控： -建议经常监测他克莫司全血谷浓度；应咨询制造商的产品信息。 -全血谷浓度通常为5至20 ng / mL。当怀疑移植物功能改变或药物相互作用时，建议格外小心并密切监测。 -转换后应继续监测环孢素的血药浓度，因为他克莫司可能会影响环孢素的清除率。 -应定期监测肾和肝功能以及组织活检。 -应监测血糖和血钾。 -考虑在QT延长风险增加的患者中定期获取心电图并监测电解质。 患者建议：由于该药物可能会导致视觉和/或神经系统疾病，如果患者受到影响，应警告患者不要驾驶或操作机器。 药物相互作用（726） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（7） 已知共有726种药物与他克莫司相互作用。 222种主要药物相互作用 487种中等程度的药物相互作用 17种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与他克莫司相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与他克莫司的相互作用。 最常检查的互动 查看他克莫司和下列药物的相互作用报告。 Aspir 81（阿司匹林） 阿司匹林低强度（阿司匹林） Bactrim（磺胺甲恶唑/甲氧苄啶） Benadryl（苯海拉明） 咖啡因 钙600 D（钙/维生素D） CellCept（霉酚酸酯） 可的松 环孢素 埃利奎斯（apixaban） 鱼油（omega-3多不饱和脂肪酸） Humalog（赖脯胰岛素） Lantus（甘精胰岛素） Lasix（速尿） 美托洛尔琥珀酸酯ER（美托洛尔） 酒石酸美托洛尔（美托洛尔） 霉菌素（霉酚酸） Protonix（pan托拉唑） 利托那韦 西罗莫司 泰诺（对乙酰氨基酚） Valcyte（缬更昔洛韦） 维生素B12（氰钴胺） 维生素C（抗坏血酸） 维生素D3（胆钙化固醇） 他克莫司的酒精/食物相互作用 他克莫司与酒精/食物有2种相互作用 他克莫司疾病相互作用 他克莫司与疾病有7种相互作用，包括： 糖尿病 肝功能障碍 感染 QT间期延长 肾功能不全 高钾血症 高血压 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 村村 CellCept 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 Rapamune 普罗格拉夫 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） MEK抑制剂和局部晚期和/或转移性软组织肉瘤（Cotesarc）的PDL1抑制剂患者 ABL001用于治疗酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的慢性髓样白血病 APR-246与TP53突变的髓样恶性肿瘤中的Venetoclax和Azacitidine结合 对患有晚期血液学或实体瘤患者的AZD0466的研究 用quizartinib的CPX-351（VYXEOS™）研究FLT3-ITD突变阳性急性髓样白血病 一项评估itraconazole和etravirine对JNJ-64417184对健康成人参与者的影响的研究 ENB003加上实体瘤的pembrolizumab期1b/2a 利培酮治疗亨廷顿疾病非自愿运动 肝损伤对单剂TD-9855的药代动力学的影响