Xcopri

Xcopri的适应症和用法

Xcopri适用于治疗成年患者的部分发作。

Xcopri剂量和给药

重要管理说明

Xcopri可以随时随地食用或不食用。吞服整片液体。不要压碎或咀嚼。

一般剂量建议

单一疗法和辅助疗法

Xcopri每天口服一次。表1包含了建议的剂量和滴定，由于可能发生严重的不良反应，因此不应超过建议的剂量和滴定[参见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

肝功能不全患者的剂量调整

对于轻度至中度（Child-Pugh评估为5-9分）的肝功能不全的患者，最大推荐剂量为每天200 mg一次[请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）] 。不建议将Xcopri用于严重肝功能不全的患者[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

停止使用Xcopri

如果Xcopri中断时，该剂量应逐渐在一段至少2周的降低，除非安全问题需要突然停药[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.5 ）]。

剂型和优势

Xcopri片剂具有以下强度，形状，颜色和片剂标记（表2）。

禁忌症

Xcopri禁用于以下患者：

• 对Xcopri中cenobamate或任何无效成分的超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和说明（ 11 ）]
• 家族性短QT综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

警告和注意事项

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

据报道，服用Xcopri的患者发生与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，也称为多器官超敏反应。快速滴定Xcopri（每周或更快滴定）时，会发生DRESS，包括一次死亡。在一项公开标签的安全性研究中，未对1339名部分发作的癫痫患者进行DRESS病例报告，Xcopri的剂量为每天一次12.5 mg，每两周滴定一次。这一发现并不能证明通过较慢的滴定可以防止发生DRESS的风险。但是，Xcopri应每天12.5 mg起始，每两周滴定一次[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。该疾病的表达是可变的，可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定迹象或症状的替代病因，则应立即停用Xcopri，并且不要重新开始使用Xcopri [请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

QT缩短

在安慰剂对照的QT间隔研究中，与安慰剂（6-17％）相比，服用Xcopri的受试者（200 mg时为31％，500 mg时为66％）的QT缩短时间大于20毫秒。 。未观察到QTc间隔降低至300毫秒以下[见临床药理学（ 12.2 ）] 。家族性短QT综合征与猝死和室性心律不齐，尤其是室颤的风险增加有关。据信这种综合症中的此类事件主要发生在校正后的QT间隔低于300毫秒时。非临床数据还表明QT缩短与心室纤颤有关。家族性短QT综合征患者不应接受Xcopri治疗[见禁忌症（ 4 ）] 。服用Xcopri和其他缩短QT间隔的药物时应谨慎，因为可能会对QT间隔产生协同作用，从而增加QT缩短的风险。

自杀行为和观念

包括Xcopri在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。

表3通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

癫痫患者的自杀想法或行为的相对风险高于精神病或其他疾病患者的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Xcopri或任何其他AED的人都必须在这种风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

神经系统不良反应

嗜睡和疲劳

Xcopri引起嗜睡和与疲劳相关的不良反应（嗜睡，疲劳，乏力，乏力，失眠，镇静和嗜睡）的剂量依赖性增加[见不良反应（ 6.1 ）] 。在研究1和研究2中，据报道有31％的患者随机接受100mg /天的Xcopri，36％的患者随机接受200mg /天的Xcopri，以及57％的患者随机接受400mg /天的Xcopri至少有一种不良反应，而接受安慰剂的患者为19％。与未接受安慰剂的患者相比，接受Xcopri治疗的患者中有0.4％出现严重的嗜睡和与疲劳相关的不良反应，与接受安慰剂的患者中只有1％相比，接受Xcopri治疗的患者中有2％导致停用。

步态和协调性头晕和干扰

Xcopri引起与头晕和步态和协调障碍有关的剂量依赖性不良反应（头晕，眩晕，平衡障碍，共济失调，眼球震颤，步态障碍和异常协调） [见不良反应（ 6.1 ）] 。在研究1和研究2中，据报道21％的患者随机接受100mg /天的Xcopri，31％的患者随机接受200mg /天的Xcopri和52％的患者随机接受400mg /天的Xcopri至少有这些不良反应之一，而接受安慰剂的患者为18％。与未接受安慰剂的患者相比，接受Xcopri治疗的患者中有2％的人出现头晕，步态紊乱和协调不良反应严重，而接受安慰剂的患者中有5％的患者接受了Xcopri治疗的患者停药。

认知功能障碍

Xcopri引起与认知功能障碍相关事件相关的不良反应（例如，记忆障碍，注意力障碍，健忘症，精神错乱状态，失语症，言语障碍，思想迟钝，神志不清和精神运动迟缓） [见不良反应（ 6.1 ）] 。在研究1和研究2中，据报道有6％的患者随机接受100mg /天的Xcopri，6％的患者随机接受200mg /天的Xcopri和9％的患者随机接受400mg /天的Xcopri至少有一种不良反应，而接受安慰剂的患者为2％。在接受Xcopri治疗的患者或接受安慰剂的患者中，没有严重的认知功能障碍相关事件。与未接受安慰剂的患者相比，与认知功能障碍相关的不良反应导致0.4％的Xcopri治疗患者中止。

视觉变化

Xcopri引起与视力改变有关的不良反应，包括复视，视力模糊和视力减退[见不良反应（ 6.1 ）] 。在研究1和研究2中，据报道有9％的患者随机接受100mg /天的Xcopri，9％的患者随机接受200mg /天的Xcopri，以及18％的患者随机接受400mg /天的Xcopri至少有一种不良反应，而接受安慰剂的患者为2％。在接受Xcopri治疗的患者或接受安慰剂的患者中，没有严重的与视觉变化相关的事件。与未接受安慰剂的患者相比，视力变化导致0.5％的接受Xcopri治疗的患者停药。

风险改善

处方者应劝告患者不要进行需要精神警觉的危险活动，例如驾驶汽车或危险机械，直到知道Xcopri的作用为止。当Xcopri与其他具有镇静作用的药物一起使用时，由于潜在的累加作用，应仔细观察患者的中枢神经系统（CNS）抑郁症迹象，例如嗜睡和镇静作用。

停用抗癫痫药

与大多数抗癫痫药一样，一般应逐渐停用Xcopri，因为这可能增加癫痫发作频率和癫痫持续状态的风险[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床研究（ 14 ）] 。但是，如果由于严重的不良事件需要停药，可以考虑快速停药。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分详细描述了以下严重不良反应：

• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• QT缩短[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 神经系统不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 停用抗癫痫药[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在宽泛的条件和不同的持续时间下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应频率与另一种药物的临床试验中的发生频率直接进行比较，并且可能无法反映在实践中观察到的频率。

在成人部分发作性癫痫患者中进行的所有对照和非对照试验中，Xcopri均作为辅助疗法用于1944例患者。在这些患者中，有1575名接受了至少6个月的治疗，710接受了至少12个月的治疗，349接受了至少24个月的治疗，320接受了至少36个月的治疗。在部分发作性癫痫患者的安慰剂对照研究的汇总分析中，总共658例患者（442例Xcopri患者和216例安慰剂患者）构成了安全人群（研究1和2） [请参阅临床研究（ 14 ）] 。表4中显示的不良反应基于该安全人群；在这些研究中，中位治疗时间为18周。在这些研究中，大约49％是男性，76％是白种人，平均年龄为39岁。

在研究1和研究2中，不良事件发生在77％的Xcopri治疗患者和68％的安慰剂治疗患者中。表4给出了在任何Xcopri治疗组中部分发作的受试者中发生的不良反应的发生率，在对照的临床试验中，不良反应的发生率高于安慰剂。 Xcopri治疗的患者中最常见的不良反应（发生率至少为10％，大于安慰剂）是嗜睡，头晕，疲劳，复视和头痛。

随机接受Xcopri剂量为100 mg /天，200 mg /天和400 mg /天的患者，由于不良事件导致的停药率分别为11％，9％和21％，而患者为4％随机接受安慰剂。导致停药的不良反应（在任何Xcopri治疗组中为1％或更高，且大于安慰剂）的发生频率从高到低依次为共济失调，头晕，嗜睡，复视，眼球震颤和眩晕。

实验室异常

肝转氨酶

在研究2中，在接受100 mg Xcopri治疗的1名患者（0.9％）中，基线后谷丙转氨酶（ALT）升高至正常上限（ULN）的3倍以上。服用安慰剂的患者为200毫克，其中3例（2.7％）的患者接受400毫克治疗。用400 mg Xcopri治疗的患者的最大ALT升高是ULN的7.6倍。

钾盐

在临床研究中，接受Xcopri治疗的患者的基线钾水平升高后大于5 meq / L（参考范围上限）。在研究1中，有17例（17％）的Xcopri 200 mg患者接受了治疗，而8例（7％）的基线钾水平正常的安慰剂患者至少有一个基线后最大值大于5 meq / L。在研究2中，存在剂量相关的分布，其中至少有一个基线后钾值大于5 meq / L，分别在接受Xcopri 100 mg，200 mg治疗的患者中有8.3％，9.1％和10.8％分别为400毫克和400毫克，而服用安慰剂的患者为5.6％。两名患者的最大钾值为5.9 meq / L。

其他不良反应

胃肠道疾病：在整个临床试验安全性人群中，有2.9例阑尾炎/ 1000病人-年接触的阑尾炎发生率超过了一般人群的预期本底率。

基于性别的不良反应

不良反应的发生率没有明显的性别差异。

药物相互作用

Xcopri对其他药物的作用

表5总结了Xcopri对其他药物的作用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

缩短QT间隔的药物

Xcopri可以缩短QT间隔；因此，在使用Xcopri和其他缩短QT间隔的药物时应谨慎[见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.2 ）]。

中枢神经系统抑制剂和酒精

Xcopri与其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）的并用可能会增加神经系统不良反应的风险，包括镇静和嗜睡[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（例如Xcopri）的妇女的怀孕结局。通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org/，鼓励怀孕期间服用Xcopri的妇女加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Xcopri有相关的发育风险。

在动物研究中，在妊娠期间或整个妊娠期间和哺乳期给予cenobamate会在临床相关药物暴露下对发育产生不良影响（增加胚胎胎儿死亡率，降低胎儿和后代体重，后代的神经行为和生殖功能受损） [参见数据] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在受试大鼠的器官发生期间，口服孕烯甲酸酯（0、10、30或60 mg / kg /天）导致胚胎胎儿死亡率增加，胎儿体重减少和胎儿骨骼骨化不完全，这是测试的最高剂量。与母体毒性有关。高剂量时内脏畸形有少量增加。但是，由于胚胎胎死亡的高比率，致畸潜力没有得到充分评估，这导致检查的胎儿数量不足。母体血浆暴露（AUC）在无影响剂量下对胚胎胎儿发育的不良影响（30 mg / kg /天）比人类在最大推荐人类剂量（MRHD）为400 mg时的人类血浆暴露（AUC）少。

在器官发生期间对怀孕的兔子口服森巴酸（0、4、12或36 mg / kg / day）导致在测试的最高剂量下胚胎胎儿死亡率增加，这与母体毒性有关。在对胎儿胎儿发育不利的影响下，无影响剂量（12 mg / kg /天）的孕妇血浆暴露量比人类在MRHD时要少。

在整个妊娠和哺乳期给雌性大鼠口服烯诺甲酸酯（0、11、22或44 mg / kg /天）时，在所有剂量和剂量下的后代中均观察到神经行为受损（学习和记忆障碍以及听觉惊吓反应增强）。在高剂量后代中，观察到断奶前体重增加减少和对生殖功能的不利影响（黄体，植入和活胎儿的数量减少）。孕产妇在出生前和产后发育的最低不良反应剂量（11 mg / kg /天）下的血浆暴露量少于人类在MRHD时的血浆暴露量。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于母乳中cenobamate的存在，对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Xcopri的临床需求以及Xcopri或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

避孕

伴有口服避孕药具生殖潜力的妇女应使用其他或替代的非激素避孕方法[见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

幼兽毒性数据

从出生后第7天到70天对未成年大鼠口服给予Cenobamate。为了维持稳定的血浆药物暴露，在给药期间应增加剂量，雄性和雌性分别达到120和80 mg / kg /天。不良反应包括死亡率，性成熟延迟，神经系统（握力降低）和神经行为（学习和记忆缺陷）受损，精子数量减少，脑重量减少和眼组织病理学改变。在停止给药后观察到从这些作用中恢复。总体而言，未确定对产后发育不利影响的无效剂量。在最低的测试剂量下，血浆推荐的血浆氨基甲酸酯暴露量（AUC）低于人类的最大建议人类剂量（MRHD）400 mg。

老人用

Xcopri的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的患者来确定Xcopri在老年人群中的安全性和有效性。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

Xcopri应谨慎使用，轻度至中度（CLcr 30至小于90 mL / min）和重度（CLcr小于30 mL / min）肾功能不全的患者可考虑减少剂量。不建议在接受透析的终末期肾病患者中使用[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

轻度至中度（Child-Pugh评估为5-9分； A或B级）肝功能不全的患者应谨慎使用Xcopri。在这些患者中，最大推荐剂量为每天一次200 mg，并且可以考虑减少其他剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。不建议在严重肝功能不全的患者中使用Xcopri。

药物滥用和依赖性

受控物质

Xcopri含有cenobamate，被列为Schedule V受控物质。

滥用

滥用是指药物出于其理想的心理或生理效果而故意（非治疗）使用（甚至一次）。在一项对休闲镇静剂滥用者（n = 39）进行的潜在的人类滥用研究中，将单剂量的Xcopri（200 mg和400 mg）与安慰剂进行了比较。 Xcopri单次剂量为400 mg时，对主观积极措施（例如“吸毒”，“整体吸毒”，“再次吸毒”和“良好药物效果”）产生的反应在统计学上大于通过这些措施产生的反应。安慰剂。在这项研究中，欣普情绪（400毫克）（8％）比安慰剂（0％）更大。在健康受试者中进行的1期多次上升剂量研究显示，接受治疗剂量的cenobamate的受试者的欣快感和醉酒率约为3％，注意力障碍约为5％，但是在安慰剂组中没有这些不良事件。在第2阶段和第3阶段的研究中，患有Xcopri（0.5-2.5％）的受试者癫痫，欣快情绪，精神错乱和镇静的受试者发生率低。

依存关系

身体依赖性是由于对重复使用药物作出反应而引起的生理适应而发展起来的一种状态，表现为突然停药或药物剂量明显减少后的戒断症状和体征。在健康受试者中进行的临床研究表明，Xcopri可能导致身体依赖性并导致以失眠，Appe减少为特征的戒断综合征