Xerava的适应症和用法

复杂的腹腔内感染

Xerava指示用于引起易感微生物复杂腹内感染（ClaI位）的治疗：大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，弗氏柠檬酸杆菌，阴沟肠杆菌，产酸克雷伯菌，粪肠球菌，屎肠球菌，金黄色葡萄球菌，咽峡炎链球菌基，产气荚膜梭菌， 18岁或18岁以上患者的细菌，拟杆菌属和副细菌杆菌[参见微生物学（ 12.4 ）和临床研究（ 14.1 ）] 。

使用限制

Xerava不适用于治疗复杂的尿路感染（cUTI） [请参阅临床研究（ 14.2 ）] 。

用法

为了减少耐药菌的产生并保持Xerava和其他抗菌药物的有效性，Xerava仅应用于治疗或预防已被证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Xerava剂量和管理

推荐成人剂量

Xerava的推荐剂量方案是每12小时1 mg / kg。每12个小时大约60分钟要进行一次静脉注射Xerava。

Xerava对cIAI的推荐治疗时间为4至14天。治疗的持续时间应根据感染的严重程度和位置以及患者的临床反应来指导。

肝功能不全患者的剂量调整

对于患有严重肝功能不全的患者（Child Pugh C），从第1天起每12小时服用Xerava 1 mg / kg，然后从第2天开始每24小时服用Xerava 1 mg / kg，总共持续4至14天。对于轻度至中度肝功能不全的患者（Child Pugh A和Child Pugh B），无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

与强效细胞色素P450同工酶（CYP）3A诱导剂同时使用的患者的剂量修饰

与强效CYP3A诱导剂同时使用，每12小时给予Xerava 1.5 mg / kg，共4至14天。与弱或中度CYP3A诱导剂同时使用的患者无需调整剂量[见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

准备和管理

Xerava仅用于静脉输液。每个小瓶仅用于单剂。

制备

Xerava以无菌黄色至橙色干粉形式提供在单剂量小瓶中，必须重新配制并进一步稀释后再进行静脉内输注，如下所述。 Xerava不包含防腐剂。必须使用无菌技术进行重组和稀释，如下所示：

1。

根据患者体重计算Xerava剂量； 1 mg / kg实际体重。通过重构所需数量的适当小瓶，准备静脉输液所需的剂量。重构Xerava的每个小瓶用5mL无菌注射用水，USP或用5mL的0.9％氯化钠注射液，USP，这将提供以下内容：

一种。

Xerava 50毫克小瓶将提供eravacycline（游离碱当量）的50毫克（10毫克/毫升）。

b。

Xerava 100毫克小瓶将提供100毫克（20毫克/毫升）eravacycline（游离碱当量）。

2。

轻轻旋转小瓶，直到粉末完全溶解。避免摇动或快速移动，否则可能会引起泡沫。重新配制的Xerava溶液应为透明的浅黄色至橙色溶液。如果发现任何颗粒或溶液混浊，请勿使用溶液。重构溶液是不用于直接注射。在小瓶重构后溶液的稳定性已经证明，在室温下1小时（不超过25℃/ 77°F）。如果小瓶中的复原溶液未在1小时内在输液袋中稀释，则必须丢弃复原的小瓶内容物。

3。

在静脉输注之前，将重组的Xerava溶液在0.9％氯化钠注射液USP输注袋中进一步稀释以静脉输注至目标浓度0.3 mg / mL。要稀释重构溶液，请从每个小瓶中取出全部或部分重构的小瓶内容物，然后将其添加到输液袋中，以产生目标浓度为0.3 mg / mL（在0.2至0.6 mg / mL范围内）的输液。 。不要摇晃袋子。

4。

将稀释的溶液必须在24小时内输注，如果在室温下储存（不超过25℃/ 77°F）或10天之内，如果在2℃下储存冷冻至8℃（36°F至46° F）。重组的Xerava溶液和稀释的Xerava输注溶液不应冷冻。

5，

给药前，目视检查稀释的Xerava溶液中是否有颗粒物质和变色（用于给药的Xerava输注溶液是透明的，范围从浅黄色到橙色）。丢弃未配制的稀释溶液。

静脉输液的管理

稀释的Xerava溶液在大约60分钟内作为静脉输液给药。

Xerava可以通过专线或Y站点静脉内给药。如果使用相同的静脉管线连续注入几种药物，则应在Xerava输注0.9％氯化钠注射液USP之前和之后冲洗管线。

药物相容性

Xerava与0.9％氯化钠注射液USP兼容。 Xerava与其他药物和输液的兼容性尚未建立。 Xerava不应与其他药物混合或添加到包含其他药物的溶液中。

剂型和优势

注射用Xerava是黄色至橙色，无菌，不含防腐剂的冻干粉末，装在单剂量小瓶中，用于重建和进一步稀释。 Xerava有两种优势：

•

50毫克eravacycline（相当于63.5 mg盐酸eravacycline）

•

100毫克的依拉西环素（相当于127毫克的盐酸依拉西环素）

禁忌症

Xerava禁忌用于对eravacycline，四环素类抗菌药物或任何赋形剂过敏的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和不良反应（ 6 ）] 。

警告和注意事项

过敏反应

Xerava报道了危及生命的超敏反应（过敏性反应） [见不良反应（ 6.1 ）] 。 Xerava在结构上与其他四环素类抗菌药物相似，对于已知对四环素类抗菌药物过敏的患者应避免使用。如果发生过敏反应，请中止Xerava。

牙齿变色和牙釉质发育不全

在牙齿发育过程中使用Xerava（怀孕后半部分，婴儿期和8岁以下的儿童）可能会导致牙齿永久变色（黄灰色棕褐色）。在长期使用四环素类药物期间，这种不良反应更为常见，但在反复短期疗程后已观察到。四环素类药物也有牙釉质发育不全的报道。建议的潜在风险，如果妊娠的第二个或第三个三月期期间使用Xerava胎儿患者[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.4 ）]。

抑制骨骼生长

在妊娠中期，婴儿期和8岁以下的儿童期使用Xerava可能会导致可逆的骨生长抑制。所有四环素在任何骨形成组织中均形成稳定的钙复合物。口服四环素每6小时服用一次25 mg / kg的早产儿，腓骨生长率下降。当停药时，该反应显示为可逆的。建议的潜在风险，如果妊娠的第二个或第三个三月期期间使用Xerava胎儿患者[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.4 ）]。

艰难梭菌相关性腹泻

几乎所有的抗菌药物都已报道了艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。在使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要中止不针对艰难梭菌的抗菌药物的使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌药物治疗以及手术评估。

四环素类不良反应

Xerava在结构上类似于四环素类抗菌药物，并且可能有相似的不良反应。据报道，其他四环素类抗菌药物的不良反应包括光敏性，假性脑瘤和抗合成代谢作用，导致BUN升高，氮质血症，酸中毒，高磷酸盐血症，胰腺炎和肝功能异常，可能与Xerava一起发生。如果怀疑有这些不良反应，请中止Xerava。

微生物过度繁殖的潜力

使用Xerava可能会导致包括真菌在内的不敏感生物的过度生长。如果发生此类感染，请停止Xerava并采取适当的治疗方法。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染的情况下开具Xerava的处方，不可能给患者带来益处，也不会增加产生耐药菌的风险[见适应症和用法（ 1.2 ）] 。

不良反应

以下临床上显着的不良反应在“警告和注意事项”部分中有更详细的描述：

•

过敏反应[警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

牙齿变色[警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

抑制骨生长[警告和注意事项（ 5.3 ）]

•

艰难梭菌相关性腹泻[警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

四环素类不良反应[警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在有cIAI的成年人中进行了3项主动控制的临床试验（试验1，试验2和试验3）对Xerava进行了评估。这些试验包括两项3期试验（试验1和2）和一项2期试验（试验3，NCT01265784）。 3期试验包括520例使用Xerava的患者和517例使用比较抗菌药物（厄他培南或美罗培南）的患者。 Xerava治疗患者的中位年龄为56岁，介于18至93岁之间。 30％为65岁以上。 Xerava治疗的患者主要为男性（57％）和白种人（98％）。经Xerava治疗的人群包括31％的肥胖患者（BMI≥30 kg / m 2 ）和8％的基线中度至重度肾功能不全（肌酐清除率计算为15至小于60 mL / min）。在这些试验中，有66名（13％）患者患有基线中度肝功能损害（Child Pugh B）；具有严重肝功能不全（Child Pugh C）的患者被排除在试验之外。

不良反应导致停药

接受Xerava的患者中有2％（11/520）的患者因不良反应而终止治疗，接受比较剂的患者中有2％（11/517）的患者中止了治疗。导致Xerava停用的最常见的不良反应与胃肠道疾病有关。

最常见的不良反应

接受Xerava的患者发生的不良反应为3％或更高，包括输液部位反应，恶心和呕吐。

表1列出了接受Xerava的患者中≥1％发生的不良反应，其发生率高于3期cIAI临床试验中的比较者。在2期cIAI临床试验（试验3）中观察到了类似的不良反应。

Xerava的其他不良反应

在3期临床试验中，在Xerava治疗的患者中报告了以下选定的不良反应，发生率低于1％：

心脏疾病：心pal

胃肠系统：急性胰腺炎，胰腺坏死

一般性疾病和管理部位疾病：胸痛

免疫系统疾病：超敏反应

实验室检查：淀粉酶增加，脂肪酶增加，丙氨酸氨基转移酶增加，活化的部分凝血活酶时间延长，肌酐的肾脏清除率降低，γ-谷氨酰转移酶增加，白细胞计数减少，中性白细胞减少

代谢与营养失调：低钙血症

神经系统：头晕，消化不良

精神病：焦虑，失眠，抑郁

呼吸，胸和纵隔系统：胸腔积液，呼吸困难

皮肤和皮下组织疾病：皮疹，多汗症

药物相互作用

强效CYP3A诱导剂对Xerava的影响

与强效CYP3A诱导剂同时使用会降低eravacycline的暴露量，这可能会降低Xerava的疗效[见临床药理学（ 12.3 ）] 。与强效CYP3A诱导剂同时使用的患者增加Xerava剂量[见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

抗凝药

由于已显示四环素会降低血浆凝血酶原活性，因此正在接受抗凝治疗的患者可能需要向下调整其抗凝剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

Xerava，像其他四环素类抗菌药，当怀孕的第二和第三个三个月期间施用可能引起乳牙和骨生长的可逆抑制的变色[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ），数据，使用特殊人群中（ 8.4 ）] 。孕妇使用Xerava的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。动物研究表明，埃拉瓦环素穿过胎盘，并在胎儿血浆中发现。在器官发生期间，分别根据大鼠和兔子的AUC剂量，分别大于临床暴露量的3倍和2.8倍，与骨化降低，胎儿体重降低和/或植入后损失增加有关[请参阅数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

动物资料

在大鼠和兔子的胚胎胎儿发育研究中，未发现与治疗相关的作用，约为临床暴露量的3倍和2.8倍（基于AUC）。给药是在器官发生期间，即大鼠的妊娠第7-17天和兔子的妊娠第7-19天。在大鼠和兔子中，较高的剂量分别约为大鼠和兔子临床暴露量（基于AUC）的8.6和6.3倍，这与胎儿的影响有关，包括两种物种的植入后损失增加，胎儿体重减少以及骨骼骨化延迟，以及在兔子中流产。

围产期和产后大鼠毒性研究表明，在给大坝静脉内给药后，eravacycline穿过胎盘并在胎儿血浆中发现。这项研究没有显示出解剖上的畸形，但是幼崽的体重较早有所减轻，后来与对照组相当，并且在哺乳期间死产或死幼崽的增加趋势不明显。接受了10 mg / kg / day eravacycline处理的大坝中的F1雄性继续进行生育力测试，在大约第111天出生后第一天，睾丸和附睾的重量减少，这可能与该组的体重减轻至少部分相关。

四环素穿过胎盘，在胎儿组织中发现，对胎儿发育具有毒性作用（通常与骨骼发育迟缓有关）。在妊娠早期治疗的动物中也注意到了胚胎毒性的证据。

哺乳期

尚不知道Xerava是否从人乳中排出。 Eravacycline（及其代谢产物）从泌乳大鼠的乳汁中排出（见数据） 。四环素从人乳中排泄；但是，母乳喂养婴儿对四环素（包括eravacycline）的吸收程度尚不清楚。没有关于Xerava对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于还有其他抗细菌药物可供治疗哺乳期妇女的cIAI，并且由于可能发生严重的不良反应，包括牙齿变色和抑制骨生长，因此建议患者在使用Xerava的治疗期间以及连续4天不建议母乳喂养（基于在半衰期）。

动物资料

静脉注射3、5和10 mg / kg /天的依拉西环素后，在出生后第15天，在哺乳期大鼠的乳汁中排泄了依拉西环素（及其代谢物）。

生殖潜力的男性和女性

根据动物研究，Xerava可能导致精子功能受损和精子成熟，从而导致精子形态异常和运动能力差。这种作用在大鼠中是可逆的。尚未研究Xerava对男性生育力的长期影响[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

尚未确定Xerava在儿科患者中的安全性和有效性。

由于不建议小于8岁的四环素类药物，包括对牙齿发育和骨骼生长，儿童患者Xerava的Xerava的不利影响[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]

老人用

在3期临床试验中接受Xerava治疗的cIAI患者总数（n = 520）中，有158位≥65岁的受试者，而59位≥75岁的受试者。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或功效的总体差异。

在对依拉西环素进行的群体药代动力学分析中，未观察到依年龄对依拉西环素药代动力学的临床相关差异[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全（Child Pugh A和Child Pugh B）的患者，Xerava无需调整剂量。调整严重肝功能不全（Child Pugh C）患者的Xerava剂量[参见剂量和用法（ 2.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

肾功能不全患者的Xerava无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

在临床试验中没有报道过量的报道。如果怀疑过量，应停止使用Xerava，并监测患者的不良反应。血液透析预计不会去除大量的Xerava [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Xerava说明

Xerava含有eravacycline，这是一种用于静脉给药的合成四环素类抗菌剂。化学上，依拉环素是C7，C9取代的三环素衍生物。盐酸依拉环素的化学名称为[（4 S ，4a S ，5a R ，12a S ）-4-（二甲基氨基）-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-dioxo-9- [2-（吡咯烷-1-基）乙酰氨基] -1,4,4a，5,5a，6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺]二盐酸盐。盐酸艾拉环素的分子式为C 27 H 31 FN 4 O 8 •2HCl，分子量为631.5。

下图代表盐酸艾拉环素的化学结构：

Xerava是一种无菌，不含防腐剂，黄色至橙色的冻干粉末，装在玻璃单剂量小瓶中，用于重建和稀释后进行静脉输注。 Xerava具有以下两种（2）强度：

•

每个50 mg单剂量小瓶包含50 mg eravacycline（相当于63.5 mg eravacycline dihydrochloride）和赋形剂甘露醇（150 mg）。根据需要将氢氧化钠和盐酸用于将pH调节至5.5至7.0。

•

每100 mg单剂量小瓶包含100 mg eravacycline（相当于127 mg eravacycline dihydrochloride）和赋形剂甘露醇（150 mg）。根据需要将氢氧化钠和盐酸用于将pH调节至5.5至7.0。

Xerava-临床药理学

作用机理

Eravacycline是一种抗菌药物[请参见微生物学（ 12.4 ）] 。

药效学

已显示，AUC除以拉瓦环素的MIC是活动的最佳预测因子。根据在临床研究中观察到的平坦的暴露-反应关系，采用推荐的剂量方案可达到的依拉西林暴露似乎处于暴露-反应曲线的平稳期。

心脏电生理学

在60个健康成人受试者的1期随机，安慰剂和阳性对照，双盲，单剂量，交叉QTc彻底研究中评估了Xerava对QTc间隔的影响。在1.5 mg / kg的单剂量（最大批准推荐剂量的1.5倍）下，Xerava不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

单剂量静脉内给药后，在从1 mg / kg到3 mg / kg的剂量（批准剂量的3倍）内，eravacycline AUC和C max大约成比例增加。

表2列出了每隔12小时向健康成人一次或多次静脉输注1 mg / kg静脉曲张（约60分钟）后，eravacycline的平均暴露量。

每12小时静脉注射1 mg / kg约有45％的积累。

分配

eravacycline与人血浆蛋白的蛋白质结合随着血浆浓度的增加而增加，在100至10,000 ng / mL的血浆浓度下，其结合率为79％至90％。稳态时的分配量约为321L。

消除

平均消除半衰期为20小时。

代谢

Eravacycline主要通过CYP3A4-和FMO介导的氧化代谢。

排泄

在单次静脉注射60 mg放射性标记的依拉西环素后，约34％的剂量作为未改变的依拉西环素（尿中20％和粪便中的17％）和代谢产物排泄在尿中，而粪便中则排泄了47％。

特定人群

根据年龄（18-86岁），性别和种族，未观察到依拉环素药代动力学的临床显着差异。

肾功能不全的患者

几何最小二乘均值C最大值为eravacycline被用于与相对于用90％CI -19.4，45.2健康受试者终末期肾病（ESRD）患者增加了8.8％。与具有90％CI -14.0、12.3的健康受试者相比，ESRD受试者的eravacycline几何最小二乘平均AUC 0-inf降低了4.0％ [请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）] 。

肝功能不全患者

与健康受试者相比，轻度（Child-Pugh A级），中度（Child-Pugh B级）和重度（Child-Pugh C级）肝功能不全的受试者的Eravacycline C max分别高13.9％，16.3％和19.7％，分别。与健康受试者相比，轻，中度和重度肝功能不全受试者的Eravacycline AUC 0-inf分别高22.9％，37.9％和110.3％ [请参见剂量和给药方法（ 2.2 ）和在特定人群中的使用（ 8.6 ）] 。

药物相互作用研究

临床研究

利福平（强CYP3A4 / 3A5诱导剂）的同时使用会使eravacycline AUC降低35％，并使eravacycline清除率提高54％ [请参见剂量和给药方法（ 2.3 ）和药物相互作用（ 7.1 ）] 。

并用伊曲康唑（强效CYP3A抑制剂）会使eravacycline C max升高5％，AUC升高32％，而eravacycline清除率降低32％。

体外研究

Eravacycline不是CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4 / 5的抑制剂。 Eravacycline不是CYP1A2、2B6或3A4的诱导剂。

Eravacycline不是P-糖蛋白（P-gp），乳腺癌抗性蛋白（BCRP），胆盐输出泵（BSEP），有机阴离子转运蛋白肽（OATP）1B1，OATP1B3，有机离子转运蛋白（OAT）1的底物， OAT3，OCT1，OCT2，多药和毒素挤出（蛋白）（MATE）1或MATE2-K转运蛋白。

Eravacycline不是BCRP，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，MATE1或MATE2-K转运蛋白的抑制剂。

微生物学

作用机理

Eravacycline是四环素类抗菌药物中的一种氟环素抗菌剂。 Eravacycline通过与30S核糖体亚基结合而破坏细菌蛋白质的合成，从而防止氨基酸残基掺入延长的肽链中。

通常，eravacycline对革兰氏阳性细菌（例如金黄色葡萄球菌和粪肠球菌）具有抑菌作用。然而，已证明对某些菌株的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌具有体外杀菌活性。

抵抗性

在某些细菌中，对埃拉瓦环素的耐药性与上调的非特异性内在多重耐药性（MDR）外排以及靶位点修饰（例如16s rRNA或某些30S核糖体蛋白（例如S10））相关。

eravacycline中的C7和C9取代不存在于任何天然存在的或半合成的四环素中，并且取代模式赋予微生物活性，包括针对表达某些四环素特异性抗性机制的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的体外活性[即，由tet （A）， tet （B）和tet （K）介导的外排； tet （M）和tet （Q）编码的核糖体保护]。

在某些β-内酰胺酶（包括超广谱β-内酰胺酶和AmpC）存在下，体外证明了eravacycline的抗肠杆菌科活性。但是，某些产生β-内酰胺酶的分离物可能通过其他抗性机制赋予对埃拉环素的抗性。

在测试的革兰氏阳性生物体中，自发突变体的总频率在10 -9至10 -10的范围内，是艾拉环素最低抑菌浓度（MIC）的4倍。革兰氏阴性菌株的多步选择导致大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的一种分离株分别使eravacycline MIC增加16到32倍。肺炎克雷伯菌的自发突变频率是艾拉环素MIC的4倍，为10 -7至10 -8 。

与其他抗菌药物的相互作用

体外研究尚未证明Xerava与其他常用抗菌药物之间对指定病原体有拮抗作用。

抗菌活性

Xerava已显示出对下列微生物的大多数分离物均具有活性，无论是在体外还是在临床感染中[请参见适应症和用法（ 1 ）] ：

有氧细菌

革兰氏阳性菌

粪肠球菌
粪肠球菌
金黄色葡萄球菌
链球菌性心绞痛组

革兰氏阴性菌
弗氏柠檬酸杆菌
阴沟肠杆菌
大肠杆菌
产酸克雷伯菌
肺炎克雷伯菌

厌氧菌
革兰氏阳性菌
产气荚膜梭菌

革兰氏阴性菌
拟杆菌
脆弱拟杆菌
卵形拟杆菌
拟杆菌
统一杆菌
寻常杆菌
副细菌杆菌

可获得以下体外数据，但其临床意义尚不清楚。至少90％的以下细菌在体外的最小抑菌浓度（MIC）小于或等于艾拉环素对类似属或生物群分离株的敏感断裂点。但是，尚未在适当且得到良好控制的临床试验中确定埃拉环素在治疗由这些细菌引起的临床感染中的功效。

有氧细菌

革兰氏阳性菌
唾液链球菌组

革兰氏阴性菌
科氏柠檬酸杆菌
产气肠杆菌

药敏试验方法

有关药敏试验解释标准，FDA认可的相关试验方法和质量控制标准的特定信息，请参阅https://www.fda.gov/STIC。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对拉瓦环素进行致癌性研究。然而，在有关抗菌药物，土霉素（肾上腺和垂体肿瘤）和米诺环素（甲状腺肿瘤）的研究中，有证据表明大鼠具有致癌活性。

Eravacycline在一系列标准测定中没有遗传毒性，包括体外哺乳动物细胞突变测定，体外致死性测定和体内大鼠骨髓微核测定。

没有关于埃伐环素对生育力影响的人类数据。在大约0.65 mg / kg / day的临床剂量（根据另一项研究确定的AUC，约为临床暴露量的1.5倍）静脉内给药后，依拉瓦汀不会影响雄性大鼠的交配或生育能力，但是依较高剂量与对男性生育力和精子发生的不良反应相关，这些不良反应在70天的恢复期（1个生精周期）后至少可以部分逆转。观察到精子数量减少，精子形态异常和精子活力降低，并伴有睾丸效应（精子功能受损和精子成熟）。以约3.2 mg / kg /天的临床剂量（根据另一项研究中未交配雌性的AUC确定的临床暴露量的约18倍），静脉注射艾伐环素的雌性大鼠在交配或受精方面无不良反应。

在大鼠的一般毒理学研究中发现，睾丸和附睾中发现的精子数量减少和与eravacycline有关的病变在大鼠的一般毒理学研究中可见，并且是可逆的。这些发现是四环素类化合物的预期效果。

动物毒理学和/或药理学

在大鼠，狗和猴子的反复剂量毒性研究中，淋巴结，脾脏和胸腺的淋巴样耗竭/萎缩，红细胞，网状细胞，白细胞和血小板（狗和猴子）减少，并伴有骨髓细胞减少和胃肠道不良反应eravacycline观察（狗和猴子）。这些发现在3至7周的恢复期内是可逆的或部分可逆的。

服药13周后以及在纳塔尔天后21-70天服药的幼年大鼠研究中，在大鼠和猴子中观察到在长达7周的恢复期内不能完全逆转的骨变色。

在大鼠和狗研究中，静脉给予eravacycline与组胺反应有关。

临床研究

成人复杂的腹腔内感染

共有1,041名接受cIAI住院的成年人参加了两项3期，随机，双盲，主动控制，跨国，多中心试验（试验1，NCT01844856和试验2，NCT02784704）。这些研究比较了Xerava（每12小时静脉注射1 mg / kg）与厄他培南（每24小时1 g）或美罗培南（每8小时1 g）作为治疗4至14天的活性比较剂。复杂的腹腔内感染包括阑尾炎，胆囊炎，憩室炎，胃/十二指肠穿孔，腹腔内脓肿，肠穿孔和腹膜炎。

两项试验中的微生物意图治疗（micro-ITT）人群包括至少有一种基线腹腔内病原体的所有患者，其中包括846位患者。试验1和试验2中的人口相似。中位年龄为56岁，男性占56％。大多数患者（95％）来自欧洲； 5％来自美国。最常见的原发性cIAI诊断是腹腔内脓肿，发生在60％的患者中。 8％的患者存在基线菌血症。

临床治愈的定义是完全随机分治后的25到31天进行的治愈测试（TOC）访视可以完全解决或明显改善指数感染的体征或症状。选定的临床反应由手术裁决委员会进行审查。表3列出了微型ITT人群的临床治愈率。表4列出了选定病原体在TOC访问时的临床治愈率。

Complicated Urinary Tract Infections (cUTI) in Adults

Two randomized, double-blind, active-controlled, clinical trials (Trial 4, NCT01978938, and Trial 5, NCT03032510) evaluated the efficacy and safety of once-daily intravenous eravacycline for the treatment of patients with complicated urinary tract infections (cUTI). Trial 4 included an optional switch from IV to oral therapy with eravacycline. The trials did not demonstrate the efficacy of Xerava for the combined endpoints of clinical cure and microbiological success in the microbiological intent-to-treat (micro-ITT) population at the test-of-cure visit [see Indications and Usage ( 1 )] .

供应/存储和处理方式

供应方式

Xerava (eravacycline) for injection is a yellow to orange, sterile, preservative-free powder for reconstitution in single-dose 10-mL clear glass vials with a rubber stopper and an aluminum overseal. Xerava is supplied in the following configurations:

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Xerava 50 mg vial contains 50 mg of eravacycline (equivalent to 63.5 mg of eravacycline dihydrochloride). Each vial is packaged in a single-dose vial carton (NDC 71773-050-05) and supplied in a 12-vial carton containing 12 single-dose vial cartons -- NDC 71773-050-12.

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Xerava 100 mg vial contains 100 mg of eravacycline (equivalent to 127 mg of eravacycline dihydrochloride). Each vial is packaged in a single-dose vial carton (NDC 71773-100-05) and supplied in shrink wrap packaging, containing 12 single-dose vial cartons -- NDC 71773-100-12.

储存和处理

Prior to reconstitution, Xerava should be stored at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) [see Dosage and Administration 2.4 ] . Keep vial in carton until use.

病人咨询信息

Serious Allergic Reactions

告知患者可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，严重的反应需要立即治疗。 Ask patient about any previous hypersensitivity reactions to antibacterial drugs including tetracycline or other allergens [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

Tooth Discoloration and Inhibition of Bone Growth

Advise patients that Xerava, like other tetracycline-class drugs, may cause permanent tooth discoloration of deciduous teeth and reversible inhibition of bone growth when administered during the second and third trimesters of pregnancy. Tell your healthcare provider right away if you become pregnant during treatment [see Warnings and Precautions ( 5.2 , 5.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.4 )] .

哺乳期

Advise women not to breastfeed during treatment with Xerava and for 4 days after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] .

Diarrhea

Diarrhea is a common problem caused by antibacterial drugs, including Xerava, which usually ends when the antibacterial drug is discontinued. Sometimes after starting treatment with antibacterial drug, patients can develop watery and bloody stools (with or without stomach cramps and fever) which may be a sign of a more serious intestinal infection, even as late as 2 or more months after having taken the last dose of the antibacterial drug. If this occurs, instruct patients to contact their healthcare provider as soon as possible [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

Tetracycline Class Adverse Reactions

Inform patients that Xerava is similar to tetracycline-class antibacterial drugs and may have similar adverse reactions [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

Overgrowth of Non-susceptible Microorganisms

Inform patients that antibacterial drugs including Xerava may promote the overgrowth of non-susceptible microorganisms, including fungi [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] .

抗菌抗性

Inform patients that antibacterial drugs including Xerava should only be used to treat bacterial infections. They do not treat viral infections (for example, the common cold). When Xerava is prescribed to treat a bacterial infection, patients should be told that although it is common to feel better early in the course of therapy, the medication should be taken exactly as directed. Skipping doses or not completing the full course of therapy may (1) decrease the effectiveness of the immediate treatment and (2) increase the likelihood that bacteria will develop resistance and will not be treatable by Xerava or other antibacterial drugs in the future [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] .

发行人：
Tetraphase Pharmaceuticals, Inc.
480 Arsenal Way, Ste 100
Watertown, MA 02472

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