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Ziac说明

Ziac®（富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪）指示用于治疗高血压。它结合了两种抗高血压药在每日一次的剂量：合成的β1 -选择性（心脏选择性）肾上腺素受体阻断剂（富马酸比索洛尔）和苯并噻二嗪利尿剂（氢氯噻嗪）。

富马酸比索洛尔在化学上被描述为（±）-1- [4-[[2-（1-（2-甲基-乙氧基）乙氧基]甲基]苯氧基] -3-[（1-甲基乙基）氨基] -2-丙醇（ E ）-2 -butenedioate（2：1）（盐）。它在结构上具有不对称碳原子，并以外消旋混合物形式提供。 S（-）对映异构体负责大多数的β-阻断活性。它的经验公式为（C 18 H 31 NO 4 ） 2 •C 4 H 4 O 4 ，分子量为766.97。其结构式为：

富马酸比索洛尔是一种白色结晶性粉末，具有近似相等的亲水性和亲脂性，并易溶于水，甲醇，乙醇和氯仿。

氢氯噻嗪（HCTZ）是6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它是白色或几乎白色，几乎无味的结晶性粉末。微溶于水，微溶于氢氧化钠稀溶液，易溶于正丁胺和二甲基甲酰胺，微溶于甲醇，不溶于乙醚，氯仿和稀无机酸。它的经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，分子量为297.73。其结构式为：

每个Ziac®-2.5毫克/ 6.25毫克的片剂口服给药包含：

富马酸比索洛尔……..2.5 mg

氢氯噻嗪……..6.25 mg

每个Ziac®-5毫克/ 6.25毫克的片剂口服给药包含：

富马酸比索洛尔5毫克

氢氯噻嗪……..6.25 mg

每个Ziac®-10毫克/ 6.25毫克的片剂口服给药包含：

富马酸比索洛尔10毫克

氢氯噻嗪……..6.25 mg

非活性成分包括玉米淀粉，磷酸氢钙，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚山梨酯80和二氧化钛。 10毫克/6.25毫克片剂还含有胶体二氧化硅。 5毫克/6.25毫克片剂还包含胶体二氧化硅，红色和黄色氧化铁。 2.5毫克/6.25毫克片剂还含有Crospovidone，预胶化淀粉和黄氧化铁。

Ziac-临床药理学

富马酸比索洛尔和HCTZ已单独或联合用于治疗高血压。这些药物的降压作用是加和的。 6.25 mg HCTZ可以显着提高富马酸比索洛尔的降压作用。富马酸比索洛尔和HCTZ 6.25 mg组合（B / H）发生低钾血症的发生率显着低于HCTZ 25 mg。在Ziac的临床试验中，接受Ziac 2.5 / 6.25 mg，5 / 6.25 mg或10 / 6.25 mg或安慰剂治疗的患者的血钾平均变化小于±0.1 mEq / L。任何剂量的比索洛尔联合HCTZ 25 mg治疗的患者血清钾的平均变化范围为-0.1至-0.3 mEq / L。

富马酸比索洛尔是β1 -选择性（心脏选择性）肾上腺素受体阻断而不显著膜稳定或在其治疗剂量范围内在拟交感活性剂。在较高剂量（≥20毫克）富马酸比索洛尔也抑制的β2个-adrenoreceptors位于支气管和血管的肌肉组织。为了保持相对选择性，使用最低有效剂量很重要。

氢氯噻嗪是苯并噻二嗪利尿剂。噻嗪类药物影响肾小管的电解质重吸收机制，并增加钠和氯化物的排泄量（大约相等）。利钠血症会继发钾的流失。

药代动力学与代谢

在健康志愿者中，口服Ziac后富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪均被良好吸收。当在单一片剂中一起使用时，两种药物的生物利用度均未观察到变化。无论齐亚克与食物一起服用或不与食物一起服用，吸收都不会受到影响。服用2.5 mg / 6.25 mg，5 mg / 6.25 mg和10 mg / 6.25 mg组合片剂约3小时后，平均富马酸比索洛尔血浆峰浓度约为9.0 ng / mL，19 ng / mL和36 ng / mL。 ， 分别。联合用药后约2.5小时，血浆氢氯噻嗪平均峰值浓度为30 ng / mL。在2.5和5之间以及5和10mg剂量之间观察到血浆比索洛尔浓度的剂量成比例增加。比索洛尔的消除T 1/2为7至15小时，氢氯噻嗪的消除T为4至10小时。比索洛尔在尿液中未排泄的剂量百分比约为55％，氢氯噻嗪约为60％。

口服10毫克富马酸比索洛尔后的绝对生物利用度约为80％。富马酸比索洛尔的首过代谢约为20％。

单剂量和稳态后已检查了富马酸比索洛尔的药代动力学特征。与血清蛋白的结合约为30％。峰值血浆浓度在2.5到20 mg的给药后2-4小时内出现，平均峰值范围从2.5毫克的9.0 ng / mL到20毫克的70 ng / mL。每天一次富马酸比索洛尔给药导致受试者的峰值血浆浓度变化小于两倍。血浆浓度与2.5至20 mg范围内的剂量成正比。血浆消除半衰期为9-12小时，老年患者的血浆消除半衰期稍长，部分原因是肾功能下降。每天一次给药，可在5天内达到稳态。在年轻人和老年人口中，血浆积聚都很低。累积因子的范围为1.1到1.3，这是半衰期和每日一次给药所期望的。比索洛尔通过肾脏和非肾脏途径均被消除，其中约50％的剂量在尿液中未发生改变，其余以无活性代谢物的形式出现。在人类中，已知的代谢物不稳定或没有已知的药理活性。不到2％的剂量从粪便中排出。两种对映异构体的药代动力学特征相似。比索洛尔不被细胞色素P450 II D6（去氢异喹羟化酶）代谢。

在肌酐清除率小于40 mL / min的受试者中，血浆半衰期是健康受试者的约三倍。

与健康受试者相比，肝硬化患者中比索洛尔的消除率变化更大，且显着慢，血浆半衰期为8到22小时。

在老年受试者中，稳定状态下的平均血浆浓度增加，部分归因于肌酐清除率降低。但是，青年和老年人口之间的比索洛尔积累程度没有显着差异。

口服后氢氯噻嗪吸收良好（65％-75％）。充血性心力衰竭患者氢氯噻嗪的吸收减少。

在给药的1-5小时内观察到血浆峰值浓度，口服12.5-100mg后达到70-490ng / mL。血浆浓度与给药剂量成线性关系。全血中氢氯噻嗪的浓度是血浆中的1.6-1.8倍。据报道与血清蛋白的结合约为40％至68％。据报道血浆消除半衰期为6-15小时。氢氯噻嗪主要通过肾脏途径消除。在口服剂量为12.5-100 mg后，尿中出现了55％-7％的给药剂量，而未吸收的药物中有95％以上的吸收剂量从尿中排出。肾病患者血浆中氢氯噻嗪的浓度增加，消除半衰期延长。

药效学

富马酸比索洛尔的临床血液动力学研究发现与其他β-受体阻滞剂相似。最显着的作用是负变时作用，使静息和运动心率降低。休息和运动时的心输出量下降，但观察到的中风量变化很小，在休息时或运动过程中，右心房压力或肺毛细血管楔压只有很小的增加。

在正常志愿者中，富马酸比索洛尔疗法可减少运动和异丙肾上腺素引起的心动过速。给药后1-4小时内产生最大作用。在5 mg或更高剂量下，效果通常会持续24小时。

在对照临床试验中，富马酸比索洛尔单日服用已被证明是单独或与噻嗪类利尿剂同时使用的一种有效的降压药（见临床研究）。

富马酸比索洛尔的降压作用机理尚未完全确定。可能涉及的因素包括：

1. 心输出量减少，
2. 抑制肾脏释放肾素，
3. 大脑血管舒缩中心的滋补交感性流出减少。

在动物和人体研究中都证明了富马酸比索洛尔的β1选择性。在治疗剂量对β2肾上腺素受体密度没有影响已被观察到。在健康志愿者，哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中进行了肺功能研究。富马酸比索洛尔的剂量为5至60 mg，阿替洛尔为50至200 mg，美托洛尔为100至200 mg，普萘洛尔为40至80 mg。在一些研究中，富马酸比索洛尔和20 mg或更高剂量的患者观察到气道阻力（AWR）轻微无症状增加，强迫呼气量（FEV 1 ）减少，类似于其他心脏选择性β-受体阻滞剂引起的AWR的少量增加代理商。通过所有药物的β受体阻滞剂诱导的变化可通过支气管扩张药疗法逆转。

人体的电生理研究表明，富马酸比索洛尔可显着降低心率，延长窦房结恢复时间，延长房室结不应期，并通过快速的心房刺激延长房室结的传导。

噻嗪类药物的急性作用被认为是继利尿钠作用后血容量和心输出量减少的结果，尽管也提出了直接血管舒张机制。通过长期给药，血浆容量恢复正常，但是外周血管阻力降低。

噻嗪类不影响正常血压。作用开始于给药后2小时内，在约4小时观察到峰值作用，并且活性持续长达24小时。

临床研究

在对照的临床试验中，每天一次给予富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪6.25 mg已显示可在整个24小时内降低收缩压和舒张压。富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪联用对收缩压和舒张压降低的影响是累加的。此外，治疗效果在各个年龄段（<60岁，≥60岁），种族组（黑人，非黑人）和性别（男性，女性）之间是一致的。

在美国进行的两项随机，双盲，安慰剂对照试验中，轻度至中度高血压患者用药后24小时收缩压和舒张压降低，心率降低。在这两项研究中，基线时的平均收缩压/舒张压和心率分别约为151/101 mm Hg和77 bpm。

在治疗1周内可观察到血压反应，但在治疗2至3周后效果最大。总体而言，与安慰剂相比，Ziac的血压降低幅度更大。此外，富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪的每种组合的血压降低幅度明显大于单独使用的任何一种组分，而与种族，年龄或性别无关。黑人和非黑人患者在反应方面无显着差异。

Ziac的适应症和用法

齐亚克（富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪）适用于高血压的治疗。

禁忌症

Ziac禁用于心源性休克，明显的心力衰竭（请参阅警告），二级或三级房室传导阻滞，明显的窦性心动过缓，无尿以及对该产品的任何成分或对其他磺酰胺类药物过敏的患者。

警告事项

心脏衰竭

通常，对于明显的充血性衰竭患者应避免使用β-受体阻滞剂。但是，在某些代偿性心力衰竭患者中，可能有必要利用这些药物。在这种情况下，必须谨慎使用。

没有心脏衰竭病史的患者

在某些患者中，使用β受体阻滞剂持续压低心肌可导致心力衰竭。在出现心力衰竭的最初迹象或症状时，应考虑终止Ziac。在某些情况下，可以在用其他药物治疗心力衰竭时继续进行Ziac治疗。

突然停止治疗

在突然停止使用β受体阻滞剂治疗的冠心病患者中，观察到心绞痛加重，在某些情况下还出现心肌梗塞或室性心律失常。因此，应在没有医师指导的情况下，警告此类患者不要中断治疗或中止治疗。即使在没有明显冠状动脉疾病的患者中，也建议在大约1周内对Ziac（富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪）进行锥度治疗，并仔细观察患者。如果出现戒断症状，​​应至少暂时恢复β-受体阻滞剂治疗。

周边血管疾病

β受体阻滞剂可引起或加重外周血管疾病患者的动脉供血不足症状。在这样的人中应该谨慎。

支气管痉挛病

患有支气管痉挛性肺疾病的患者，一般而言，不应接受β受体阻滞剂。由于富马酸比索洛尔的相对公测1 -选择性的，Ziac可谨慎使用患者的支气管痉挛性疾病谁不响应，或谁不能耐受其他降压治疗。由于测试1 -选择性也不是绝对的，应当使用Ziac的最低可能剂量。甲β2受体激动剂（支气管扩张）应提供。

大手术

大手术前不应常规撤消长期给予β受体阻滞剂的治疗；然而，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

糖尿病和低血糖

β受体阻滞剂可能掩盖了某些低血糖表现，特别是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能会增强胰岛素引起的低血糖，并延迟血清葡萄糖水平的恢复。由于它的β1 -选择性的，这是不太可能富马酸比索洛尔。但是，患有自发性低血糖的患者或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者应注意这些可能性。同样，潜在的糖尿病可能会变得明显，给予噻嗪类的糖尿病患者可能需要调整其胰岛素剂量。由于使用的HCTZ剂量非常低，因此Ziac不太可能发生这种情况。

甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻滞可能掩盖甲状腺功能亢进症的临床体征，例如心动过速。突然停用β-受体阻滞剂可能会加剧甲状腺功能亢进症的症状，或引发甲状腺风暴。

肾病

肾脏功能受损的患者可能会产生噻嗪类药物的累积作用。在此类患者中，噻嗪类可能会导致氮质血症。与健康受试者相比，在肌酐清除率低于40 mL / min的受试者中，富马酸比索洛尔的血浆半衰期延长了三倍。如果明显出现进行性肾功能不全，应停止使用Ziac（请参阅《药代动力学和代谢》 ）。

肝病

肝功能受损或进行性肝病患者应谨慎使用Ziac。噻嗪类可能会改变体液和电解质平衡，从而可能引起肝昏迷。此外，肝硬化患者的富马酸比索洛尔的清除速度比健康受试者慢得多（请参阅药代动力学和代谢）。

急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特异反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

预防措施

一般

尽管由于使用了非常低的HCTZ剂量，Ziac降低了发生低钾血症的可能性，但应定期测定血清电解质，并应观察患者的体液或电解质紊乱迹象，即低钠血症，低氯性碱中毒，低血钾和低镁血症。噻嗪类药物可增加镁的尿排泄。这可能会导致低镁血症。

体液和电解质不平衡的警告信号或症状包括口干，口渴，虚弱，嗜睡，嗜睡，躁动，肌肉疼痛或抽筋，肌肉疲劳，低血压，少尿，心动过速以及胃肠道不适，例如恶心和呕吐。

低血钾症可能会发展，尤其是当存在严重肝硬化时，同时使用皮质类固醇或促肾上腺皮质激素（ACTH）或长期治疗后，会出现低钾血症。干扰摄入足够的口服电解质也会导致低血钾症。低钾血症和低镁血症可引起室性心律失常，或使心脏对洋地黄毒性作用的反应敏感或夸大。低钾血症可以通过补充钾或增加高钾食物的摄入量来避免或治疗。

炎热天气下水肿患者可能发生稀释性低钠血症；适当的治疗方法是用水限制而不是施用盐，除非在少数情况下低钠血症危及生命。在实际的盐消耗中，适当的替代疗法是选择的治疗方法。

噻嗪类药物可减少钙排泄，并且在接受噻嗪类药物长期治疗的少数患者中，甲状旁腺的病理变化伴有高钙血症和低磷血症。

某些接受噻嗪类利尿剂的患者可能会出现高尿酸血症或急性痛风。富马酸比索洛尔，单独使用或与HCTZ结合使用，与尿酸增加有关。但是，在美国的临床试验中，使用HCTZ 25 mg（25％）进行治疗期间与尿酸增加相关的治疗发生率高于使用B / H 6.25 mg（10％）进行治疗。由于使用的HCTZ剂量非常低，Ziac可能不会引起高尿酸血症。

Ziac可能会增强其他同时使用的降压药的作用。 Ziac不应与其他β受体阻滞剂合并使用。应当接受接受消耗儿茶酚胺类药物（如利血平或胍乙胺）的患者的密切监测，因为增加的富马酸比索洛尔的β-肾上腺素阻断作用可能会使交感神经活动过度降低。在接受可乐定同时治疗的患者中，如果要停止治疗，建议在撤出可乐定之前先停止Ziac数天。

当同时使用心肌抑制药或AV传导抑制剂（例如某些钙拮抗剂（尤其是苯烷基胺[维拉帕米]和苯并硫氮杂[diltiazem]类））或抗心律不齐药物（例如二吡yr胺）时，应谨慎使用Ziac。

洋地黄苷和β受体阻滞剂均会减慢房室传导并降低心率。并用可能增加心动过缓的风险。

富马酸比索洛尔

同时使用利福平可增加富马酸比索洛尔的代谢清除率，缩短其消除半衰期。但是，通常不需要修改初始剂量。

药代动力学研究表明，与其他同时给予的药物（包括噻嗪类利尿剂和西咪替丁）没有临床相关的相互作用。服用稳定剂量华法林的患者，富马酸比索洛尔对凝血酶原时间无影响。

服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对重复性攻击更具反应性，无论是偶然的，诊断性的还是治疗性的。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

氢氯噻嗪

同时使用以下药物可能会与噻嗪类利尿剂发生相互作用。

酒精，巴比妥类药物或麻醉品-直立性低血压可能会增强。

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）-可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

其他降压药-加和作用或增强作用。

胆甾胺和colestipol树脂-在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单剂量的胆甾醇胺和Colestipol树脂结合氢氯噻嗪，并分别降低其在胃肠道的吸收率达85％和43％。

皮质类固醇，促肾上腺皮质激素-电解质耗竭，尤其是低钾血症。

加压胺（例如去甲肾上腺素）-可能降低对加压胺的反应，但不足以阻止其使用。

非去极化的骨骼肌松弛剂（例如，微管尿素）-可能会增加对肌肉松弛剂的反应性。

锂-通常不宜使用利尿剂。利尿剂会降低锂的肾脏清除率，并增加锂中毒的风险。将这些制剂与Ziac一起使用之前，请参阅锂制剂的包装说明书。

非甾体类抗炎药-在某些患者中，非甾体类抗炎药的给药可以减少of，保钾和噻嗪类利尿剂的利尿，利钠和降压作用。因此，当同时使用Ziac和非甾体类抗炎药时，应密切观察患者，以确定是否获得了所需的利尿剂效果。

在接受噻嗪类药物的患者中，无论有无过敏或支气管哮喘史，都可能发生敏感性反应。据报道，接受噻嗪类药物的患者出现光敏反应，并可能加重或激活全身性红斑狼疮。交感神经切除术后患者中噻嗪类药物的抗高血压作用可能会增强。

根据有关噻嗪类药物的报道，Ziac（富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪）可降低蛋白结合碘的血清水平，而不会引起甲状腺功能紊乱。

因为它包含噻嗪类，所以在进行甲状旁腺功能测试之前应停止使用Ziac（请参阅预防措施-甲状旁腺疾病）。

病人须知

应警告患者，尤其是患有冠状动脉疾病的患者，不要在医生的监督下停止使用Ziac。如果呼吸困难或出现充血性心力衰竭或过度心动过缓的其他体征或症状，也应建议患者咨询医生。

应注意患有自发性低血糖的患者，或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者，β受体阻滞剂可能掩盖某些低血糖表现，尤其是心动过速，应谨慎使用富马酸比索洛尔。

患者在操作汽车和机械或从事其他需要警惕的任务之前，应了解他们对该药的反应。应建议患者已报告噻嗪类药物会引起光敏反应。

非黑色素瘤皮肤癌

指导服用氢氯噻嗪的患者保护皮肤免受阳光照射，并定期进行皮肤癌筛查。

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

齐亚克

富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪联合用药尚未进行长期研究。

富马酸比索洛尔

口服富马酸比索洛尔在小鼠（20和24个月）和大鼠（26个月）的饲料中进行了长期研究。在剂量不超过250 mg / kg / day的小鼠或剂量不超过125 mg / kg / day的大鼠中未发现致癌潜力的证据。以体重计，这些剂量分别是最大推荐人类剂量（MRHD）的625倍和312倍，基于50公斤个体的最大推荐人类剂量（MRHD）为20毫克或0.4毫克/千克/天；以体表面积计，这些剂量是MRHD的59倍（小鼠）和64倍（大鼠）。

氢氯噻嗪

在国家毒理学计划（NTP）的主持下，对小鼠和大鼠进行了为期两年的喂养研究，分别用高达600和100 mg / kg /天的氢氯噻嗪剂量治疗了小鼠和大鼠。以体重为基准，这些剂量是齐亚克（富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪）中氢氯噻嗪（12.5 mg /天）的MRHD的2400倍（小鼠）和400倍（大鼠）。以体表面积计，这些剂量是MRHD的226倍（在小鼠中）和82倍（在大鼠中）。这些研究没有发现氢氯噻嗪在大鼠或雌性小鼠中有致癌潜力的证据，但在雄性小鼠中却有明确的肝癌致癌性证据。

诱变

齐亚克

通过微生物诱变性（Ames）测试，中国仓鼠V79细胞的点突变和染色体畸变分析以及小鼠微核试验，评估了富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪组合的诱变潜力。在这些体外和体内试验中，没有诱变潜力的证据。

富马酸比索洛尔

对富马酸比索洛尔的致突变潜力进行了微生物致突变性（Ames）测试，中国仓鼠V79细胞的点突变和染色体畸变测定，非计划DNA合成测试，小鼠微核试验以及大鼠细胞遗传学测定。在这些体外和体内试验中，没有诱变潜力的证据。

氢氯噻嗪

在使用鼠伤寒沙门氏菌的菌株TA 98，TA 100，TA 1535，TA 1537和TA 1538进行的体外测定中，氢氯噻嗪没有遗传毒性（Ames试验）。在中国仓鼠卵巢（CHO）测试中检查染色体畸变;或使用小鼠生殖细胞染色体，中国仓鼠骨髓染色体和果蝇性连锁隐性致死性状基因进行体内试验。使用43-1300 µg / mL氢氯噻嗪的浓度，在体外CHO姐妹染色单体交换（致死性）测试和小鼠淋巴瘤细胞（致突变性）测定中获得了阳性测试结果。使用未指定浓度的氢氯噻嗪，在构巢曲霉的非分离试验中也获得了阳性测试结果。

生育能力受损

齐亚克

在大鼠中的生殖研究未显示富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪联合剂量含高达30 mg / kg /天的富马酸比索洛尔与75 mg / kg /天的氢氯噻嗪联合治疗对生育能力没有任何损害。以体重计，这些剂量分别是富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪的MRHD的75倍和300倍。在体表面积的基础上，这些研究剂量分别是MRHD的15倍和62倍。

富马酸比索洛尔

对大鼠进行的生殖研究未显示富马酸比索洛尔的剂量至多150 mg / kg /天，或以体重和体表面积计分别是MRHD的375和77倍时，对生育能力没有任何损害。

氢氯噻嗪

在研究中，氢氯噻嗪对雌雄同体的小鼠和大鼠的生育能力均无不利影响，在这些研究中，这些物种通过饮食在交配之前和整个妊娠期间分别暴露于高达100和4 mg / kg / day的剂量。最大推荐人剂量的相应倍数以体重计为400（小鼠）和16（大鼠），以体表面积计为38（小鼠）和3.3（大鼠）。

怀孕

致畸作用

齐亚克

在大鼠中，富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪（B / H）组合的致死性高达51.4 mg / kg /天，富马酸比索洛尔与128.6 mg / kg /天的氢氯噻嗪组合不会致畸。在大鼠研究中，富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪的剂量是MRHD的倍数，以体重计分别是其129倍和514倍，以体表基础分别是26和106倍。区。在B5.7 / H14.3（mg / kg / day）和更高浓度时，该药物组合具有中毒（降低体重和食物消耗），在B17.1 / H42.9（mg / kg）具有胎儿毒性（延迟重吸收增加）。 /天）及更高。根据体重，物质毒性分别是B / H MRHD的14/57倍和B / H剂量MRHD的3/12倍。以体重为基准，其胎儿毒性分别为B / H MRHD的43/172倍和以B / H剂量MRHD的9/35倍（以体表面积计）。在兔子中，B / H组合在B10 / H25（mg / kg /天）的剂量下不会致畸。兔子研究中使用的富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪在致死率方面分别为B / H MRHD的25/100倍和基于体表的B / H MRHD的10/40倍，不会致畸。区。在B1 / H2.5（mg / kg / day）或更高时，该药物组合具有中毒（体重减轻），在B10 / H25（mg / kg / day）具有胎儿毒性（吸收增加）。 B / H组合具有MR毒性的MRHD倍数分别为2.5 / 10（以体重为基础）和1/4（以体表面积为基础），而对胎儿的毒性分别为25 / 100（基于体重）和10/40（基于身体表面积）。

Ziac尚无针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有风险的情况下，才应在妊娠期间使用齐亚克（富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪）。

富马酸比索洛尔

在大鼠中，富马酸比索洛尔在高达150 mg / kg / day的剂量下不会致畸，这是基于体重和体表面积的MRHD的375和77倍。富马酸比索洛尔在50 mg / kg / day时有胎儿毒性（后期吸收增加），而在150 mg / kg / day时有中毒性（减少食物摄入和体重增加）。大鼠的胎儿毒性是按体重计算的MRHD的125倍和按体表面积计算的MRHD的26倍。按体重计算，其机体毒性为MRHD的375倍，而基于体表面积的代谢毒性为MRHD的77倍。在兔子中，富马酸比索洛尔在高达12.5 mg / kg / day的剂量下不会致畸，这是基于体重和体表面积的MRHD的31倍和12倍，但在12.5 mg / kg时具有胚胎致死性（早期吸收增加）。公斤/天。

氢氯噻嗪

在主要器官发生的各个时期，口服妊娠孕妇和大鼠的氢氯噻嗪的剂量分别高达3000和1000 mg / kg / day。在这些剂量下，以体重为基础的MRHD的倍数（按体重计，小鼠为12,000，大鼠为4000），基于体表面积，MRHD等于小鼠的1129和大鼠的824，没有证据表明对人体有害胎儿。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

非致畸作用

噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。在孕妇中使用噻嗪类药物需要权衡预期的益处和对胎儿可能造成的危害。这些危害包括胎儿或新生儿黄疸，胰腺炎，血小板减少症，以及可能在成人中发生的其他不良反应。

护理母亲

富马酸比索洛尔单独使用或与HCTZ结合使用尚未在哺乳期母亲中进行过研究。噻嗪类药物会从人乳中排出。在哺乳期大鼠的乳汁中检测到少量的富马酸比索洛尔（<剂量的2％）。 Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

Safety and effectiveness of Ziac in pediatric patients have not been established.

老人用

In clinical trials, at least 270 patients treated with bisoprolol fumarate plus HCTZ were 60 years of age or older. HCTZ added significantly to the antihypertensive effect of bisoprolol in elderly hypertensive patients. No overall differences in effectiveness or safety were observed between these patients and younger patients.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

不良反应

齐亚克

Bisoprolol fumarate/HCTZ 6.25 mg is well tolerated in most patients. Most adverse effects (AEs) have been mild and transient. In more than 65,000 patients treated worldwide with bisoprolol fumarate, occurrences of bronchospasm have been rare. Discontinuation rates for AEs were similar for bisoprolol fumarate/HCTZ 6.25 mg and placebo-treated patients.

In the United States, 252 patients received bisoprolol fumarate (2.5, 5, 10, or 40 mg)/HCTZ 6.25 mg and 144 patients received placebo in two controlled trials. In Study 1, bisoprolol fumarate 5/HCTZ 6.25 mg was administered for 4 weeks. In Study 2, bisoprolol fumarate 2.5, 10, or 40/HCTZ 6.25 mg was administered for 12 weeks. All adverse experiences, whether drug related or not, and drug related adverse experiences in patients treated with bisoprolol fumarate 2.5-10/HCTZ 6.25 mg, reported during comparable, 4 week treatment periods by at least 2% of bisoprolol fumarate/HCTZ 6.25 mg-treated patients (plus additional selected adverse experiences) are presented in the following table: