Zonegran说明

Zonegran®（唑尼沙胺）在化学上是分类为磺酰胺和无关的其它抗癫痫剂的抗癫痫药物。活性成分是唑尼沙胺，1,2-苯并恶唑-3-甲磺酰胺。经验公式为C 8 H 8 N 2 O 3 S，分子量为212.23。唑尼沙胺是白色粉末，pKa = 10.2，适度溶于水（0.80 mg / mL）和0.1 N HCl（0.50 mg / mL）。

化学结构为：

Zonegran以包含25 mg或100 mg zonisamide的胶囊形式口服给药。

每25毫克胶囊含标记量的zonisamide和以下非活性成分：微晶纤维素，氢化植物油，月桂基硫酸钠，明胶和二氧化钛。

每100毫克胶囊含有标记量的唑尼沙胺和以下非活性成分：微晶纤维素，氢化植物油，十二烷基硫酸钠，明胶，二氧化钛，FD＆C红色40号和FD＆C黄色6号。

Zonegran-临床药理学

作用机理：

zonisamide发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。唑尼沙胺在几种实验模型中均表现出抗惊厥活性。在动物中，zonisamide对最大电击引起的强直性发作有效，但对皮下戊四氮引起的阵挛性发作无效。唑尼沙胺提高了点燃的大鼠模型中普遍性癫痫发作的阈值，并减少了由猫视觉皮层的电刺激引起的皮质局灶性癫痫发作的持续时间。此外，zonisamide抑制了大鼠皮层施用钨酸凝胶或猫皮层冷冻而引起的发作期尖峰和继发的癫痫发作。这些模型与人类癫痫的相关性未知。

唑尼沙胺可能通过在钠和钙通道上的作用而产生这些作用。体外药理研究表明，唑尼沙胺可阻断钠通道并降低电压依赖性瞬态内向电流（T型Ca 2+电流），从而稳定神经元膜并抑制神经元过度同步。体外结合研究表明，唑尼沙胺以别构形式与GABA /苯并二氮杂receptor受体离子载体结合，而不会产生氯化物通量的变化。其他体外研究表明，zonisamide（10–30 µg / mL）抑制突触驱动的电活动，而不会影响突触后GABA或谷氨酸盐的反应（培养的小鼠脊髓神经元）或神经元或神经胶质对[ 3 H] -GABA的吸收（大鼠海马切片）。因此，zonisamide似乎不会增强GABA的突触活性。体内微透析研究表明，唑尼沙胺可促进多巴胺能和5-羟色胺能神经传递。

唑尼沙胺是一种碳酸酐酶抑制剂。这种药理作用对zonisamide的治疗作用的贡献是未知的。但是，zonisamide作为碳酸酐酶抑制剂，可能会引起代谢性酸中毒（请参阅“警告”，“代谢性酸中毒”小节）。

药代动力学：

口服200-400 mg唑尼沙胺后，正常志愿者的血浆峰值浓度（范围：2-5 µg / mL）会在2-6小时内出现。在有食物的情况下，达到最大浓度的时间会延迟，发生时间为4-6小时，但食物对唑尼沙胺的生物利用度没有影响。唑尼沙胺的吸收与剂量成正比，范围为200-400 mg。但是，Cmax和AUC在800 mg时不成比例地增加，这可能是由于唑尼沙胺与红细胞的饱和结合所致。一旦达到稳定剂量，便会在14天内达到稳定状态。

分配

口服400 mg后，唑尼沙胺的表观分布体积（V / F）约为1.45 L / kg。唑尼沙胺的浓度为1.0–7.0 µg / mL，约40％与人血浆蛋白结合。唑尼沙胺广泛地与红细胞结合，导致红细胞中唑尼沙胺的浓度比血浆中浓度高八倍。在治疗浓度的苯妥英钠，苯巴比妥或卡马西平存在下，zonisamide的蛋白质结合不会受到影响。

代谢与消除

向健康志愿者口服14 C-唑尼沙胺后，血浆中仅检测到唑尼沙胺。唑尼沙胺主要作为母体药物和代谢产物的葡糖苷酸在尿液中排泄。多次给药后，尿液中回收了放射性标记剂量的62％，到第10天粪便中的回收率达到了3％。唑尼沙胺通过N-乙酰基转移酶进行乙酰化反应，形成N-乙酰基唑尼酰胺，并还原成开环代谢物， 2-氨基磺酰基乙酰基苯酚（SMAP）。在排出的剂量中，回收的35％为唑尼沙胺，15％为N-乙酰唑尼沙胺和50％作为SMAP的葡糖苷酸。 zonisamide还原为SMAP是由细胞色素P450同工酶3A4（CYP3A4）介导的。唑尼沙胺不会诱导其自身的新陈代谢。未接受酶诱导型抗癫痫药（AED）的患者，口服唑尼沙胺的血浆清除率约为0.30–0.35 mL / min / kg。服用酶诱导的AED的同时，zonisamide的清除率增加到0.5 mL / min / kg。

单剂量给药后，唑尼沙胺的肾脏清除率约为3.5 mL / min。口服剂量的唑尼沙胺从红细胞中清除的速度为2 mL / min。唑尼沙胺在血浆中的消除半衰期约为63小时。唑尼沙胺在红细胞中的消除半衰期约为105小时。

特定人群：

肾功能不全：将300毫克的唑尼沙胺单剂量给予三组志愿者。第一组是健康组，肌酐清除率范围为70-152 mL / min。第2组和第3组的肌酐清除率分别为14.5–59 mL / min和10–20 mL / min。唑尼沙胺的肾清除率随着肾功能的降低而降低（分别为3.42、2.50、2.23 mL / min）。明显的肾功能不全（肌酐清除率<20 mL / min）与唑尼沙胺AUC升高35％有关（请参见“剂量和管理”部分）。

肝功能不全： zonisamide在肝功能不全患者中的药代动力学尚未得到研究（参见“剂量和管理”部分）。

年龄： 300毫克单剂量唑尼沙胺的药代动力学在年轻人（平均年龄28岁）和老年人（平均年龄69岁）中相似。

性别和种族：尚无性别和种族对zonisamide药代动力学影响的信息。

Zonegran对细胞色素P450酶的影响

使用人肝微粒体的体外研究显示，在唑尼沙胺水平上，细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、2B6或2C8的抑制作用微不足道（<25％），是临床上未结合的血清的两倍或以上浓度。因此，预计Zonegran不会通过细胞色素P450介导的机制影响其他药物的药代动力学。

Zonegran可能影响其他药物

抗癫痫药

在癫痫患者中，Zonegran的稳态给药对卡马西平，拉莫三嗪，苯妥英钠或丙戊酸钠没有临床相关的药代动力学作用。

口服避孕药

在健康受试者中，在联合口服避孕药中，使用Zonegran进行稳态给药不会影响乙炔雌醇或炔诺酮的血清浓度。

CYP2D6底物

每天最多400 mg的唑尼沙胺的多次给药与50 mg单剂量的地昔帕明的共同给药对CYP2D6活性的探针药物地昔帕明的药代动力学参数没有明显影响。

P-gp底物
体外研究表明，唑尼沙胺是P-gp（MDR1）的弱抑制剂，IC 50为267 µmol / L。 zonisamide具有理论潜力，可能会影响P-gp底物的药物的药代动力学。

在也接受P-gp底物（例如，地高辛，奎尼丁）的患者中，当开始或停止Zonegran或更改Zonegran剂量时，建议谨慎

药品影响Zonegran的潜力

可以诱导或抑制CYP3A4或N-乙酰基转移酶的同时用药可能会影响zonisamide的药代动力学。抑制或诱导葡糖醛酸苷结合的药物预计不会影响唑尼沙胺的药代动力学。

唑尼沙胺和拉莫三嗪之间不存在临床上显着的药代动力学相互作用，这表明唑尼沙胺与由UDP-GT代谢的物质相互作用的可能性较低。

CYP3A4诱导作用：诱导肝酶的药物会增加zonisamide的代谢和清除率，并降低其半衰期。服用苯妥英钠，卡马西平或苯巴比妥等酶诱导的AED并用400 mg剂量的患者，唑尼沙胺的半衰期为27-38小时。在非酶诱导型AED丙戊酸盐上，唑尼沙胺在患者中的半衰期为46小时。

当将Zonegran添加到现有疗法中时，这些作用不太可能具有临床意义。但是，如果撤回，调整剂量或引入伴随的CYP3A4诱导抗癫痫药或其他药物，则唑尼沙胺浓度可能会发生变化，可能需要调整Zonegran剂量。如果需要与强效CYP3A4诱导剂（例如，利福平）共同给药，应密切监测患者的病情，可能需要调整Zonegran和其他CYP3A4底物药物的剂量。

CYP3A4抑制作用：酮康唑（400 mg /天）或西咪替丁（1200 mg /天）的稳态给药对zonisamide给予健康受试者的单剂药代动力学没有临床相关影响。因此，与已知的CYP3A4抑制剂共同给药时，不需要改变Zonegran的剂量。

唑尼沙胺与其他碳酸酐酶抑制剂的相互作用：

碳酸酐酶抑制剂Zonegran与任何其他碳酸酐酶抑制剂（例如托吡酯，乙酰唑胺或二氯苯甲酰胺）同时使用，可能会增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加高氨血症和肾结石形成的风险。因此，如果将Zonegran与另一种碳酸酐酶抑制剂同时使用，应监测患者代谢性酸中毒的出现或恶化（请参阅“警告”，“代谢性酸中毒”小节和“高氨血症和脑病”小节以及“预防措施”，“药物相互作用”小节）。

临床研究：

在3项多中心，安慰剂对照，双盲，3个月临床试验（两项国内研究，一项欧洲研究）中，已对Zonegran辅助治疗（除其他抗癫痫药物外）的有效治疗，用于499例难治性部分发作的或，或。没有二次概括。尽管接受一种或两种治疗浓度的抗癫痫药，但每个患者每月至少有四次局部发作的病史。 499名患者（209名女性，290名男性）年龄在13-68岁之间，平均年龄约为35岁。在两项美国研究中，超过80％的患者是白种人。欧洲研究中100％的患者是白种人。 Zonegran或安慰剂已添加到现有疗法中。有效性的主要衡量标准是部分发作频率较基线降低的中位数百分比。次要指标是癫痫发作比基线减少50％或更多的患者比例（响应者）。以下描述的结果适用于意向性治疗人群中的所有部分癫痫发作。

在第一个研究（n = 203）中，所有患者均经历了1个月的基线观察期，然后以两种剂量递增方案中的一种接受了安慰剂或Zonegran。 1）每天100毫克，持续5周；每天200毫克/天，持续1周；每天300毫克/天，持续1周，然后每天400毫克/天，持续5周；或2）每天100毫克/星期，然后是200毫克/天，持续5周，然后是300毫克/天，持续1周，然后是400毫克/天，持续5周。这种设计允许在1-5周内进行100 mg与安慰剂的比较，以及在2-4周内进行200 mg与安慰剂的比较。主要比较是在8至12周内与安慰剂相比400毫克（两组均加用）。每日总剂量为每天两次。在100、200和400毫克/天的剂量下，发现具有统计学意义的治疗差异有利于Zonegran。

在第二项研究（n = 152）和第三项研究（n = 138）中，患者的基线为2-3个月，然后随机分配给安慰剂或Zonegran治疗三个月。通过在第一周每天100 mg /天，第二周每天200 mg /天，然后两周400 mg /天的剂量引入Zonegran，然后可以根据需要将剂量（Zonegran或安慰剂）调整为最大剂量20 mg / kg /天或最大血浆水平40 µg / mL。在第二项研究中，每日总剂量为每天两次。在第三项研究中，它以单日剂量给药。在第二和第三项研究中，研究中接受的平均最终维持剂量分别为530和430 mg /天。两项研究均显示，在400-600 mg /天的剂量下，使用Zonegran具有统计学意义上的显着差异，并且每日一次和每日两次给药之间无明显差异（在不同研究中）。滴定期间（前4周）的数据分析表明，在100至400 mg / day的剂量下，偏爱Zonegran具有统计学上的显着差异。两项试验的主要比较是在5-12周内的任何剂量。

*与安慰剂相比p <0.05

*与安慰剂相比p <0.05

图1显示了在第二次和第三次安慰剂对照试验中，所有基线癫痫发作率均较基线降低的百分比至少与Y轴上所示的百分比降低的患者比例（X轴）。 Y轴上的正值表示相对于基线有所改善（即癫痫发作率降低），而负值表示较基线较差（即癫痫发作率升高）。因此，在这种类型的显示器中，用于有效治疗的曲线向安慰剂曲线的左侧移动。与安慰剂组相比，Zonegran组的癫痫发作率达到特定水平的患者比例一直较高。例如，图1表明，用Zonegran治疗的患者中约有27％的患者减少了75％或更多，而安慰剂组中则为约12％。

图1在研究2和3中，Zonegran和安慰剂组的癫痫发作缓解水平不同的患者比例

未检测到基于年龄，性别或种族的疗效差异，该差异是通过癫痫发作频率相对于基线的变化来衡量的。

Zonegran的适应症和用法

Zonegran被指定为治疗成人癫痫患者部分发作的辅助疗法。

禁忌症

曾对磺胺类药物或zonisamide过敏的患者禁用Zonegran。

警告事项

对磺酰胺的潜在致命反应：尽管对稀有药物的严重反应（包括史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，暴发性肝坏死，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和其他血液异位症）引起的致命反应是致命的，尽管很少发生。当重新施用磺酰胺时，无论施用途径如何，都可能发生此类反应。如果出现过敏反应或其他严重反应的迹象，请立即停用zonisamide。下文描述了磺酰胺类对唑尼沙胺的不良反应的具体经验。

严重的皮肤反应：
对于出现无法解释的皮疹的患者，应考虑停用Zonegran。如果不停药，应经常观察患者。据报道，在日本上市的头11年中，有7人死于严重皮疹[即史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死症（TEN）]。除zonisamide外，所有患者均接受其他药物治疗。根据日本的售后经验，总共报告了49例SJS或TEN病例，报告率为每百万患者年46次。尽管此比率高于背景，但由于报告不足，可能会低估真实发生率。在美国，欧洲或日本的开发计划中，没有确诊的SJS或TEN病例。

在美国和欧洲的随机对照试验中，与安慰剂组相比，在269例zonisamide患者中有6例（2.2％）因皮疹而停止治疗。在美国和欧洲发展期间的所有试验中，据报道有1.4％的患者出现皮疹导致唑尼沙胺终止治疗（每1000病人-年暴露12.0事件）。在日本人发展期间，据报告有2.0％的患者出现严重皮疹或导致研究药物停药的皮疹（每1000患者年27.8事件）。皮疹通常发生在治疗的早期，在美国和欧洲的研究中，有85％的患者在16周内报告，在日本的研究中，有90％在2周内报告。剂量与皮疹的发生没有明显的关系。

严重血液学事件：
在日本上市的头11年中，报告了2例确诊的再生障碍性贫血病例和1例确诊的粒细胞缺乏症病例，发病率高于公认的本底率。在美国，欧洲或日本的开发计划中，没有再生障碍性贫血病例，并且有两个确诊的粒细胞缺乏症病例。没有足够的信息来评估剂量和治疗持续时间与这些事件之间的关系（如果有）。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应：
Zonegran发生了与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，也称为多器官超敏反应。其中一些事件是致命的或威胁生命的。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结肿大和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。该疾病的表达是可变的，可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现超敏反应的早期表现（例如发烧，淋巴结肿大）。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定迹象或症状的替代病因，则应停用Zonegran。

小儿汗少症和热疗：

少汗症有时会导致中暑和住院，在小儿患者中与唑尼沙胺有关。

在日本的批准前开发计划中，报告了403名儿科患者少汗症1例，每285患者-年暴露发生1例。尽管在美国或欧洲的开发计划中均未报告病例，但参与这些试验的儿童患者少于100名。

在日本上市的头11年中，报告了38例，估计报告率约为每10,000患者年1例。在美国上市的第一年，报告了2例病例，估计报告率约为每10,000患者年12例。由于漏报，这些比率低估了实际发生率。在美国，也有报道称一名18岁患者中暑。

这些病例表现为出汗减少和体温升高至正常水平以上。据报道，许多情况是在暴露于升高的环境温度之后。在某些情况下，诊断为需要住院的中暑。没有死亡的报道。

小儿患者似乎与唑尼沙胺相关的少汗症和体温过高的风险增加。应严密监测使用Zonegran治疗的患者，尤其是儿科患者，以寻找出汗减少和体温升高的迹象，尤其是在温暖或炎热的天气下。当唑尼沙胺与其他易使患者易患热相关疾病的药物一起开药时，应谨慎行事。这些药物包括但不限于碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

从业者应意识到，唑尼沙胺在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，唑尼沙胺未获批准用于儿科患者。

急性近视和继发性闭角型青光眼：

有报道称接受Zonegran的患者有急性近视和继发性闭角型青光眼。如果不及时治疗，眼内压升高会导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。

报告病例的症状包括视力下降和/或眼痛急性发作。眼科检查结果可包括近视，前房变浅，眼充血（发红）和眼内压升高。散瞳可能存在也可能不存在。该综合征可能与脉络膜腔积液有关，导致晶状体和虹膜前移，继发性闭角型青光眼。症状通常在启动Zonegran治疗后的一个月内发生。

与在40岁以下罕见的原发性窄角型青光眼相反，在小儿患者和成人中均报告了与Zonegran相关的继发性闭角型青光眼。根据治疗医师的判断，逆转症状的主要治疗方法是尽快停用Zonegran。其他治疗措施，以及停用Zonegran可能会有所帮助。停用Zonegran后，近视和继发性闭角型青光眼通常会缓解或改善。

自杀行为和观念：

包括Zonegran在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。

表3通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Zonegran或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。所关注的行为应立即报告给医疗保健提供者（请参阅下面的“警告”，“认知/神经精神病学不良事件”小节）。

代谢性酸中毒：

唑尼沙胺会引起高氯性，非阴离子间隙，代谢性酸中毒（即，在没有慢性呼吸性碱中毒的情况下，血清碳酸氢盐减少到正常参考范围以下）（请参见“预防措施”，“实验室测试”小节）。这种新陈代谢性酸中毒是由于zonisamide对碳酸酐酶的抑制作用而导致的肾脏碳酸氢盐损失所致。通常，唑尼沙胺诱导的代谢性酸中毒发生在治疗的早期，但在治疗期间的任何时间均可发展。代谢性酸中毒通常似乎是剂量依赖性的，并且可能以每天低至25 mg的剂量发生。

酸中毒的病情或疗法（例如肾脏疾病，严重的呼吸系统疾病，癫痫持续状态，腹泻，生酮饮食或特定药物）可能会增加zonisamide降低碳酸氢盐的作用。

急性或慢性代谢性酸中毒的一些表现包括通气过度，非特异性症状（如疲劳和厌食），或更严重的后遗症，包括心律不齐或木僵。未经治疗的慢性代谢性酸中毒可能会增加肾结石或肾钙化的风险。在临床开发计划中，有4％的Zonegran治疗的成年人中观察到了肾结石病，还通过8％的小儿治疗患者的肾脏超声发现了肾结石，这些患者至少收集了一次超声，并在3例中报告为不良事件％（4/133）的儿科患者（请参阅“注意事项”，“肾结石”小节）。代谢性酸中毒也会增加高氨血症的风险，特别是在存在会引起高氨血症的药物的情况下。

慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能导致骨软化症（在小儿患者中称为病）和/或骨质疏松症，骨折风险增加。潜在的相关性，zonisamide治疗与血清磷减少和血清碱性磷酸酶增加有关，这些变化可能与代谢性酸中毒和骨软化症有关（请参见“预防措施”，“实验室测试”小节）。

小儿患者的慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能会降低生长速度。生长速率的降低可能最终会降低所达到的最大高度。尚未对唑尼沙胺对生长和骨相关后遗症的影响进行过系统的研究。

建议在治疗期间测量基线和定期的血清碳酸氢根。如果代谢性酸中毒发展并持续，应考虑减少剂量或停用唑尼沙胺（使用剂量递减法）。如果决定在持续酸中毒的情况下继续接受唑尼沙胺治疗，则应考虑进行碱治疗。

在成人癫痫的辅助对照试验中未测量血清碳酸氢盐。但是，在三项临床试验中对血清碳酸氢盐进行了研究，以寻找尚未被批准的适应症：成人偏头痛预防的安慰剂对照试验，成人癫痫单药治疗的对照试验以及对癫痫的辅助治疗的开放标签试验。小儿患者（3-16岁）。在成人中，平均每日碳酸氢盐减少量从每日100 mg的约2 mEq / L到每日300 mg的近4 mEq / L。在儿科患者中，平均每日碳酸氢盐减少量从每天100毫克至300毫克的约2 mEq / L到每天400毫克至600毫克的每日剂量的近4 mEq / L。

在两项针对成年人的对照研究中，血清碳酸氢盐持续治疗后突然降低至小于20 mEq / L（在2次或多次连续访视或最终访视中观察到）的发生率与zonisamide剂量相对较低有关。在癫痫的单药治疗试验中，zonisamide的每日剂量为25 mg或100 mg时，碳酸氢盐持续治疗的突然降低的发生率为21％，而每日剂量为300 mg时为43％。在一项预防偏头痛的安慰剂对照试验中，治疗持续出现的血清碳酸氢盐持续下降的发生率，安慰剂为7％，每天150 mg为29％，每天300 mg为34％。在这些对照试验中，血清碳酸氢盐持续异常异常低的发生率（从至少20 mEq / L的预处理值降低至17 mEq / L以下和5 mEq / L以上）为2％或更低。

在儿科研究中，每日最高剂量为100 mg时，血清碳酸氢盐持续降低至20 mEq / L的持续出现治疗的发生率为52％，对于每天最高剂量为600 mg的各种剂量，则为90％ ，通常随着剂量的增加而增加。每日最高剂量100 mg时，持续严重异常低血清碳酸氢盐值的发生率是4％，每天最高剂量600 mg时的广泛剂量是18％，通常似乎随着剂量的增加而增加。一些患者经历了中等严重的血清碳酸氢盐减量，降至10 mEq / L。

在本次儿科患者研究中观察到的不同程度的代谢性酸中毒相对较高的频率（与成人中各种临床试验开发计划中观察到的频率和严重性相比）表明，儿科患者比成人中更可能发生代谢性酸中毒。

抽搐发作：

与其他AED一样，癫痫患者突然停用Zonegran可能会导致癫痫发作频率或癫痫持续状态增加。唑尼沙胺的剂量减少或停药应逐步进行。

致畸性：

应当建议接受唑尼沙胺治疗的有生育能力的妇女使用有效的避孕措施。在器官发生期间给药时，唑尼沙胺在小鼠，大鼠和狗中具有致畸性，在猴子中具有致死性。母体血浆水平与人类的治疗水平相似或低于人类的治疗水平时，会发生各种胎儿异常，包括心血管缺陷和胚胎-胎儿死亡。这些发现表明，在人类怀孕期间使用Zonegran可能会对胎儿造成重大风险（请参阅“注意事项”，“怀孕”小节）。仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在孕期使用唑尼沙胺。

认知/神经精神疾病不良事件：

使用Zonegran通常与中枢神经系统相关的不良事件相关。这些中最重要的可分为三大类：1）精神症状，包括抑郁和精神病； 2）精神运动减慢，注意力不集中，以及言语或语言问题，特别是找字困难，和3）嗜睡或疲劳。

在安慰剂对照试验中，有2.2％的患者停用Zonegran或因抑郁而住院，而安慰剂患者为0.4％。在所有使用Zonegran治疗的癫痫患者中，有1.4％的人因报道的抑郁症或自杀未遂而被停药，1.0％的人住院。在安慰剂对照试验中，与无安慰剂患者相比，有2.2％的患者因精神病或与精神病相关的症状而中止了Zonegran或住院治疗。在所有使用Zonegran治疗的癫痫患者中，由于报告的精神病或相关症状而停药0.9％，住院1.4％。

在治疗的第一个月中，精神运动减慢和注意力难以集中，与剂量超过300毫克/天有关。在治疗6-10周后以及每天剂量超过300 mg时，往往会出现言语和语言问题。尽管在大多数情况下，这些事件的严重程度为轻度至中度，但有时会导致他们退出治疗。

在Zonegran的临床试验期间，经常报告嗜睡和疲劳是中枢神经系统不良事件。尽管在大多数情况下，这些事件的严重程度为轻度至中度，但它们导致参加对照试验的0.2％的患者退出治疗。在治疗的第一个月内容易出现嗜睡和疲劳。嗜睡和疲劳最常见于300-500 mg /天的剂量。应警告患者这种可能性，如果患者驾驶，操作机械或执行任何危险任务，则应格外小心。

高氨血症和脑病：

Hyperammonemia and encephalopathy have been reported with the postmarketing use of zonisamide. Zonisamide treatment inhibits carbonic anhydrase activity, which may cause metabolic acidosis that is associated with an increased risk for developing hyperammonemia. Hyperammonemia resulting from zonisamide can also be asymptomatic.

The risks of hyperammonemia and various manifestations of encephalopathy may be increased in patients treated with zonisamide and concomitantly taking other medications that can cause hyperammonemia, including valproic acid or topiramate (see PRECAUTIONS ). Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy and this risk may be increased by zonisamide use.

Measure serum ammonia concentration if signs or symptoms (eg, unexplained change in mental status, vomiting, or lethargy) of encephalopathy occur. Hyperammonemia resulting from zonisamide resolves when zonisamide is discontinued. Hyperammonemia from zonisamide may resolve or decrease in severity with a decrease of the daily dose.

预防措施

一般：

Somnolence is commonly reported, especially at higher doses of Zonegran (see WARNINGS: Cognitive/ Neuropsychiatric Adverse Events subsection). Zonisamide is metabolized by the liver and eliminated by the kidneys; caution should therefore be exercised when administering Zonegran to patients with hepatic and renal dysfunction (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Specific Populations subsection).

Kidney Stones:

Among 991 patients treated during the development of Zonegran, 40 patients (4.0%) with epilepsy receiving Zonegran developed clinically possible or confirmed kidney stones (eg, clinical symptomatology, sonography, etc.), a rate of 34 per 1000 patient-years of exposure (40 patients with 1168 years of exposure). Of these, 12 were symptomatic, and 28 were described as possible kidney stones based on sonographic detection. In nine patients, the diagnosis was confirmed by a passage of a stone or by a definitive sonographic finding. The rate of occurrence of kidney stones was 28.7 per 1000 patient-years of exposure in the first six months, 62.6 per 1000 patient-years of exposure between 6 and 12 months, and 24.3 per 1000 patient-years of exposure after 12 months of use. There are no normative sonographic data available for either the general population or patients with epilepsy. Although the clinical significance of the sonographic findings may not be certain, the development of nephrolithiasis may be related to metabolic acidosis (see WARNINGS, Metabolic Acidosis subsection). The analyzed stones were composed of calcium or urate salts. In general, increasing fluid intake and urine output can help reduce the risk of stone formation, particularly in those with predisposing risk factors. It is unknown, however, whether these measures will reduce the risk of stone formation in patients treated with Zonegran.

Although not approved in pediatric patients, sonographic findings consistent with nephrolithiasis were also detected in 8% of a subset of Zonegran treated pediatric patients who had at least one renal ultrasound prospectively performed in a clinical development program investigating open-label treatment. The incidence of kidney stone as an adverse event was 3% (see WARNINGS, Metabolic Acidosis subsection).

Effect on Renal Function:

In several clinical studies, zonisamide was associated with a statistically significant 8% mean increase from baseline of serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN) compared to essentially no change in the placebo patients. The increase appeared to persist over time but was not progressive; this has been interpreted as an effect on glomerular filtration rate (GFR). There were no episodes of unexplained acute renal failure in clinical development in the US, Europe, or Japan. The decrease in GFR appeared within the first 4 weeks of treatment. In a 30-day study, the GFR returned to baseline within 2–3 weeks of drug discontinuation. There is no information about reversibility, after drug discontinuation, of the effects on GFR after long-term use. Zonegran should be discontinued in patients who develop acute renal failure or a clinically significant sustained increase in the creatinine/BUN concentration. Zonegran should not be used in patients with renal failure (estimated GFR < 50 mL/min) as there has been insufficient experience concerning drug dosing and toxicity.

Status Epilepticus:

Estimates of the incidence of treatment emergent status epilepticus in Zonegran treated patients are difficult because a standard definition was not employed. Nonetheless, in controlled trials, 1.1% of patients treated with Zonegran had an event labeled as status epilepticus compared to none of the patients treated with placebo. Among patients treated with Zonegran across all epilepsy studies (controlled and uncontrolled), 1.0% of patients had an event reported as status epilepticus.

给患者的信息：

Inform patients of the availability of a Medication Guide, and instruct them to read the Medication Guide prior to taking Zonegran. Instruct patients to take Zonegran only as prescribed.

Advise patients as follows: (See Medication Guide)

1. Zonegran may produce drowsiness, especially at higher doses. Patients should be advised not to drive a car or operate other complex machinery until they have gained experience on Zonegran sufficient to determine whether it affects their performance. Because of the potential of zonisamide to cause CNS depression, as well as other cognitive and/or neuropsychiatric adverse events, Zonegran should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants.
2. Patients should contact their physicians immediately if a skin rash develops (see WARNINGS, Serious Skin Reactions subsection).
3. Instruct patients to seek immediate medical attention if they experience blurred vision, visual disturbances, or periorbital pain (see WARNINGS, Acute Myopia and Secondary Angle Closure Glaucoma subsection).
4. Patients should contact their physician immediately if they develop signs or symptoms, such as sudden back pain, abdominal pain, and/or blood in the urine, that could indicate a kidney stone. Increasing fluid intake and urine output may reduce the risk of stone formation, particularly in those with predisposing risk factors for stones (see PRECAUTIONS, Kidney Stones subsection).
5. Patients should contact their physician immediately if a child has been taking Zonegran and is not sweating as usual with or without a fever (see WARNINGS, Oligohidrosis and Hyperthermia in Pediatric Patients subsection).
6. Because zonisamide can cause hematological complications, patients should contact their physician immediately if they develop a fever, sore throat, oral ulcers, or easy bruising (see WARNINGS, Serious Hematologic Events subsection).
7. Counsel patients and caregivers that AEDs, including Zonegran, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and advise them of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers (see WARNINGS, Suicidal Behavior and Ideation subsection).
8. Warn patients about the possible development of hyperammonemia with or without encephalopathy. Although hyperammonemia may be asymptomatic, clinical symptoms of hyperammonemic encephalopathy often include acute alterations in level of consciousness and/or cognitive function with lethargy and/or vomiting. Instruct patients to contact their physician if they develop unexplained lethargy, vomiting, or changes in mental status (see WARNINGS, Hyperammonemia and Encephalopathy subsection).
9. Patients should contact their physician immediately if they develop fast breathing, fatigue/tiredness, loss of appetite, or irregular heart beat or palpitations, which are possible manifestations of metabolic acidosis (see WARNINGS, Metabolic Acidosis subsection).
10. As with other AEDs, patients should contact their physician if they intend to become pregnant or are pregnant during Zonegran therapy. Patients should notify their physician if they intend to breast-feed or are breast-feeding an infant (see PRECAUTIONS, Use in Nursing Mothers subsection).
11. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy. To enroll, patients can call the toll-free number 1-888-233-2334 (see PRECAUTIONS, Pregnancy subsection).

实验室测试：

In several clinical studies, zonisamide was associated with a mean increase in the concentration of serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN) of approximately 8% over the baseline measurement. Consideration should be given to monitoring renal function periodically (see PRECAUTIONS, Effect on Renal Function subsection).

Zonisamide increases serum chloride and alkaline phosphatase and decreases serum bicarbonate (see WARNINGS, Metabolic Acidosis subsection), phosphorus, calcium, and albumin.

Drug Interactions with CNS Depressants: Concomitant administration of Zonegran and alcohol or other CNS depressant drugs has not been evaluated in clinical studies. Because of the potential of zonisamide to cause CNS depression, as well as other cognitive and/or neuropsychiatric adverse events, zonisamide should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants.

Other Carbonic Anhydrase Inhibitors: Concomitant use of Zonegran, a carbonic anhydrase inhibitor, with any other carbonic anhydrase inhibitor (eg, topiramate, acetazolamide or dichlorphenamide), may increase the severity of metabolic acidosis and may also increase the risk of kidney stone formation or the risk of hyperammonemia. Therefore, if Zonegran is given concomitantly with another carbonic anhydrase inhibitor, the patient should be monitored for the appearance or worsening of metabolic acidosis (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Interactions of Zonisamide with Other Carbonic Anhydrase Inhibitors subsection and WARNINGS, Metabolic Acidosis subsection and Hyperammonemia and Encephalopathy subsection).

Carcinogenicity, Mutagenesis, Impairment of Fertility:

No evidence of carcinogenicity was found in mice or rats following dietary administration of zonisamide for two years at doses of up to 80 mg/kg/day. In mice, this dose is approximately equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD) of 400 mg/day on a mg/m 2 basis. In rats, this dose is 1–2 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

Zonisamide was mutagenic in an in vitro chromosomal aberration assay in CHL cells. Zonisamide was not mutagenic or clastogenic in other in vitro assays (Ames, mouse lymphoma tk assay, chromosomal aberration in human lymphocytes) or in the in vivo rat bone marrow cytogenetics assay.

Rats treated with zonisamide (20, 60, or 200 mg/kg) before mating and during the initial gestation phase showed signs of reproductive toxicity (decreased corpora lutea, implantations, and live fetuses) at all doses. The low dose in this study is approximately 0.5 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m 2 basis.

Pregnancy: (see WARNINGS, Teratogenicity subsection):

Zonisamide may cause serious adverse fetal effects, based on clinical and nonclinical data. Zonisamide was teratogenic in multiple animal species.

Zonisamide treatment causes metabolic acidosis in humans. The effect of zonisamide-induced metabolic acidosis has not been studied in pregnancy; however, metabolic acidosis in pregnancy (due to other causes) may be associated with decreased fetal growth, decreased fetal oxygenation, and fetal death, and may affect the fetus's ability to tolerate labor. Pregnant patients should be monitored for metabolic acidosis and treated as in the non-pregnant state. (See WARNINGS, Metabolic Acidosis subsection.)

Newborns of mothers treated with zonisamide should be monitored for metabolic acidosis because of transfer of zonisamide to the fetus and possible occurrence of transient metabolic acidosis following birth. Transient metabolic acidosis has been reported in neonates born to mothers treated during pregnancy with a different carbonic anhydrase inhibitor.

Zonisamide was teratogenic in mice, rats, and dogs and embryolethal in monkeys when administered during the period of organogenesis. Fetal abnormalities or embryo-fetal deaths occurred in these species at zonisamide dosage and maternal plasma levels similar to or lower than therapeutic levels in humans, indicating that use of this drug in pregnancy entails a significant risk to the fetus. A variety of external, visceral, and skeletal malformations was produced in animals by prenatal exposure to zonisamide. Cardiovascular defects were prominent in both rats and dogs.

Following administration of zonisamide (10, 30, or 60 mg/kg/day) to pregnant dogs during organogenesis, increased incidences of fetal cardiovascular malformations (ventricular septal defects, cardiomegaly, various valvular and