1适应症和用途

Zubsolv用于治疗阿片类药物依赖性。 Zubsolv应该用作包括咨询和心理支持的完整治疗计划的一部分。

2剂量和给药

2.1药物成瘾治疗法

根据美国药典21 USC 823（g）编纂的《药物成瘾治疗法》（DATA），在治疗阿片类药物依赖性药物时，处方使用该产品仅限于满足一定资格要求并已通知卫生和人类事务部部长的医疗保健提供者服务（HHS）为其开处方该产品以治疗阿片类药物依赖性的意图，并已被分配一个唯一的识别号，该号必须包含在每个处方中。

2.2重要的剂量和管理信息

与Suboxone®舌下片剂相比，Zubsolv的生物利用度差异要求患者使用不同的片剂强度。一份Zubsolv 5.7 mg / 1.4 mg舌下片剂可使丁丙诺啡与一种Suboxone 8 mg / 2 mg舌下片剂等效。

应考虑到就诊的次数开药。不建议在治疗初期或没有适当的患者随访时提供多个笔芯。

2.3归纳法

在诱导之前，应考虑阿片类药物依赖性的类型，即长效或短效阿片类产品，自上次使用阿片类药物以来的时间以及阿片类药物依赖性的程度或水平。

依赖海洛因或其他短效阿片类药物的患者

依赖海洛因或其他短效阿片类药物的患者可通过Zubsolv或舌下丁丙诺啡单药治疗诱导。在治疗开始时，当出现中度阿片类药物戒断的客观体征时应首次服用Zubsolv，且应在患者最后一次使用阿片类药物后不少于6小时，以免引起阿片类药物戒断综合征。

建议尽快达到适当的治疗剂量，以达到临床效果。在一些研究中，诱导期数天的过度过渡导致在诱导期丁丙诺啡患者的高辍学率。

在第1天，建议诱导剂量最高为5.7 mg / 1.4 mg Zubsolv。临床医生应从1.4 mg / 0.36 mg Zubsolv的初始剂量开始。第一天的其余剂量最高为4.2 mg / 1.08 mg，应按1.5至2小时的间隔分为1至2片1.4 mg / 0.36 mg的剂量。一些患者（例如，最近接触丁丙诺啡的患者）单次第二剂最多可耐受3 x 1.4 mg / 0.36 mg Zubsolv。

在第2天，建议每日单剂量达11.4 mg / 2.9 mg Zubsolv。

依赖美沙酮或长效阿片类药物的患者

依赖美沙酮或长效阿片类药物的患者可能比短效阿片类药物的患者更容易发生沉淀和长时间停药。

丁丙诺啡/纳洛酮联合产品尚未在充分且良好对照的研究中评估，这些研究对身体依赖长效阿片类药物的患者进行诱导，并且这些组合产品中的纳洛酮会通过舌下途径少量吸收，并可能导致更糟的是沉淀并长时间停药。因此，在按照批准的给药说明使用长效阿片类药物的患者中，建议使用丁丙诺啡单药治疗。诱导后，患者可以转为每天一次的祖布索夫。

2.4维护

• 从第3天开始，Zubsolv的剂量应以2.9 mg / 0.71 mg或更少的丁丙诺啡/纳洛酮的增量/减量逐步调整至使患者接受治疗并抑制阿片类药物戒断症状和症状的水平。
  
• 治疗诱导和稳定后，Zubsolv的维持剂量通常每天在2.9 mg / 0.71 mg丁丙诺啡/纳洛酮至17.2 mg / 4.2 mg丁丙诺啡/纳洛酮之间，具体取决于患者和临床反应。维持期间建议的Zubsolv目标剂量为每日一次剂量11.4 mg / 2.9 mg。尚未证明高于17.2 mg / 4.2 mg丁丙诺啡/纳洛酮的剂量可提供任何临床优势。
  
• 在确定无监督给药的处方量时，应考虑患者的稳定性水平，家庭状况的安全性以及其他可能影响管理带回家药供应能力的因素。
  
• 没有建议的最大维持治疗时间。患者可能会无限期需要治疗，只要患者受益并且使用Zubsolv有助于达到预期的治疗目标，就应持续治疗。

2.5给药方法

Zubsolv必须整体使用。请勿切割，咀嚼或吞咽祖布索夫。建议患者在片剂完全溶解之前不要吃或喝任何东西。 Zubsolv应放置在舌头下方直至溶解。 Zubsolv的溶解时间因人而异，观察到的中值溶解时间为5分钟。对于需要不止一种舌下片剂的剂量，请将所有片剂同时放在舌头下方的不同位置。患者应将片剂保持在舌下直至溶解；吞服片剂会降低药物的生物利用度。为确保生物利用度的一致性，患者应遵循相同的给药方式并继续使用该产品。

如果优先采用顺序给药方式，则患者应遵循相同的给药方式，以确保生物利用度的一致性。

应向患者证明正确的给药技术。

2.6临床监督

治疗应从有监督的给药开始，并在患者临床稳定性允许的情况下发展为无监督的给药。 Zubsolv可能会转移和滥用。在确定无监督给药的处方量时，应考虑患者的稳定性水平，家庭状况的安全性以及其他可能影响管理带回家药供应能力的因素。

理想地，应根据患者的个人情况，以合理的时间间隔（例如，在治疗的第一个月中至少每周一次）对患者进行诊治。应考虑到就诊的次数开药。不建议在治疗初期或没有适当的患者随访时提供多个笔芯。定期评估对于确定对给药方案的依从性，治疗计划的有效性以及患者的总体进展很有必要。

一旦达到稳定剂量，并且患者评估（例如，尿液药物筛查）未表明使用了非法药物，则较不频繁的随访可能是合适的。对于正在达到其治疗目标的稳定剂量药物的患者，每月一次的访问时间表可能是合理的。继续或修改药物治疗应基于医疗保健提供者对治疗结果和目标的评估，例如：

1. 没有药物毒性
   
2. 没有医学或行为上的不良影响
   
3. 患者负责任地处理药物
   
4. 病人遵守治疗计划的所有要素（包括以康复为导向的活动，心理治疗和/或其他社会心理方式）
   
5. 禁止使用非法药物（包括有问题的酒精和/或苯二氮卓类药物）

如果未达到治疗目标，则医护人员应重新评估继续进行当前治疗的适当性。

2.7不稳定的患者

医疗保健提供者将需要决定何时不能适当地为特定患者提供进一步的管理。例如，一些患者可能正在滥用或依赖于各种药物，或者对社会心理干预无反应，以致医疗保健提供者不觉得他/她具有管理患者的专业知识。在这种情况下，医疗保健提供者可能希望评估是将患者转介到专科医师还是更强化的行为治疗环境。决策应基于在治疗开始时制定并与患者达成协议的治疗计划。

继续滥用，滥用或转移丁丙诺啡产品或其他阿片类药物的患者应接受更深入，更有条理的治疗，或被转诊为治疗。

2.8中止治疗

维持一段时间后决定停止使用Zubsolv的治疗应作为全面治疗计划的一部分。告知患者停用阿片类激动剂/部分激动剂药物辅助治疗后有可能复发违禁药物使用。为患者逐渐减缩，以免出现戒断症状和体征[见警告和注意事项（ 5.7 ）] 。

2.9在Zubsolv舌下含片和其他丁丙诺啡/纳洛酮组合产品之间切换

对于在Zubsolv和其他丁丙诺啡/纳洛酮产品之间切换的患者，可能需要调整剂量。应监测患者的用药过量，戒断或其他剂量不足的迹象。

与Suboxone片剂相比，Zubsolv的生物利用度差异要求为患者提供不同的片剂强度。一份Zubsolv 5.7 mg / 1.4 mg舌下片剂可使丁丙诺啡的暴露量与一盒Suboxone 8 mg / 2 mg舌下片剂相当。

在Suboxone剂量强度和Zubsolv剂量强度之间切换时，相应的剂量强度为：

3剂型和强度

Zubsolv舌下片剂具有六种剂量强度：

• 丁丙诺啡0.7毫克/纳洛酮0.18毫克，白色椭圆形药片，印有“ .7”字样
  
• 丁丙诺啡1.4毫克/纳洛酮0.36毫克，印有“ 1.4”的白色三角形药片
  
• 丁丙诺啡2.9毫克/纳洛酮0.71毫克，白色D形片剂，印有“ 2.9”
  
• 丁丙诺啡5.7毫克/纳洛酮1.4毫克，带有“ 5.7”的白色圆形片剂
  
• 丁丙诺啡8.6毫克/纳洛酮2.1毫克，白色菱形片剂，上面印有“ 8.6”
  
• 丁丙诺啡11.4毫克/纳洛酮2.9毫克，白色胶囊状片剂，上面印有“ 11.4”

4禁忌症

有对丁丙诺啡或纳洛酮过敏的病史的患者禁忌使用祖布索夫，因为已报道了严重的不良反应，包括过敏性休克[见警告和注意事项（ 5.9 ）]。

5警告和注意事项

5.1上瘾，滥用和滥用

祖布索夫含有丁丙诺啡，它是一种附表III管制物质，可以类似于合法或非法的其他阿片类药物的方式滥用。处方和分配丁丙诺啡时要采取适当的预防措施，以最大程度地减少滥用，滥用或转移用途的风险，并确保适当的保护措施以防止盗窃，包括在家里。适合患者稳定性水平的临床监测至关重要。在治疗初期或在没有适当的患者随访后，不应开具多次补充药[见药物滥用和依赖性（ 9.2 ）]。

5.2危及生命的呼吸抑制和中枢神经系统（CNS）抑制的风险

丁丙诺啡与威胁生命的呼吸抑制和死亡有关。关于昏迷和死亡的许多（但不是全部）上市后报告涉及自行注射误用或与丁丙诺啡和苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）并用。警告患者在接受Zubsolv治疗时可能会自行服用苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂[见警告和注意事项（ 5.3 ），药物相互作用（ 7 ）] 。

对于呼吸功能受损的患者（例如，慢性阻塞性肺疾病，肺心病，呼吸储备减少，缺氧，高碳酸血症或先前存在的呼吸抑制），请谨慎使用Zubsolv。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳方法来减少阿片类药物的剂量，以减少阿片类药物的使用量[请参见剂量和用法（ 2.8 ）]。

5.3管理同时使用苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的风险

丁丙诺啡和苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂同时使用会增加不良反应的风险，包括药物过量和死亡。但是，服用阿片类药物的患者不应绝对拒绝药物辅助治疗。单独由于阿片类药物使用障碍，禁止或创建治疗障碍会带来更高的发病率和死亡率风险。

作为丁丙诺啡治疗的常规常规部分，应教育患者有关并用苯二氮卓类，镇静剂，阿片类镇痛药和酒精的风险。

在开始丁丙诺啡治疗时或在治疗过程中出现问题时，制定策略来管理处方或非法的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的使用。可能需要对入职程序进行调整，并进行额外的监控。没有证据支持限制剂量或任意限制丁丙诺啡作为解决在丁丙诺啡治疗的患者中使用苯二氮卓的策略。但是，如果在丁丙诺啡给药时给患者镇静，则在适当的情况下延迟或省略丁丙诺啡剂量。

在大多数同时使用的情况下，最好停止使用苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂。在某些情况下，对锥度进行更高级别的监护可能是合适的。在其他情况下，逐渐减少患者服用处方苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂或降低至最低有效剂量可能是合适的。

对于丁丙诺啡治疗的患者，苯二氮卓不是焦虑或失眠的首选治疗方法。在共同处方苯二氮卓类药物之前，请确保已对患者进行了适当诊断，并考虑使用替代药物和非药物疗法来解决焦虑症或失眠症。确保开处方苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的其他医疗保健提供者了解患者的丁丙诺啡治疗，并协调护理，以最大程度地降低伴随使用的风险。

此外，应采取措施确认患者正在按处方服用药物，并且没有转移或补充非法药物。毒理学筛查应测试处方药和非法苯二氮卓类药物[见药物相互作用（ 7 ）]。

5.4小儿意外接触

丁丙诺啡会导致意外接触的儿童致命的呼吸抑制。将含有丁丙诺啡的药物安全地存放在儿童看不见的地方，并适当销毁任何未使用的药物[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

5.5新生儿阿片类药物戒断综合征

新生儿阿片类戒断综合征（NOWS）是妊娠期间长期使用阿片类药物的预期和可治疗结果，无论该使用是医疗许可还是非法的。与成人的阿片类药物戒断综合征不同，如果未在新生儿中发现和治疗，则NOWS可能会危及生命。医护人员应观察新生儿的NOWS征象，并进行相应的处理[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ） ” 。

向接受Zubsolv接受阿片类药物成瘾治疗的孕妇建议新生儿类阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。必须将这种风险与未经治疗的阿片类药物成瘾的风险进行权衡，后者往往会导致持续或复发性的非法使用阿片类药物，并导致不良的妊娠结局。因此，处方者应讨论在整个怀孕期间控制阿片类药物成瘾的重要性和益处。

5.6肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

5.7突然停用阿片类药物的风险

丁丙诺啡是μ阿片受体的部分激动剂，长期给药会产生阿片类药物的物理依赖性，其特征是突然停药或迅速减量后会出现戒断症状。戒断综合征通常比完全激动剂要轻，并且可能延迟发作。停用Zubsolv时，逐渐减少剂量[参见剂量和用法（ 2.8 ）] 。

5.8肝炎，肝事件的风险

在临床试验和售后不良事件报告中，已观察到接受丁丙诺啡的个体发生了溶细胞性肝炎和黄疸性肝炎。异常的范围从肝转氨酶的短暂无症状升高到死亡，肝功能衰竭，肝坏死，肝肾综合征和肝性脑病的病例报告。在许多情况下，先前存在的肝酶异常，感染乙型肝炎或丙型肝炎病毒，同时使用其他潜在的肝毒性药物以及持续注射毒品可能起了致病或促成作用。在其他情况下，没有足够的数据来确定异常的病因。在某些情况下，丁丙诺啡的停用导致急性肝炎的缓解；但是，在其他情况下，无需减少剂量。在某些情况下，丁丙诺啡可能会在肝异常的发生中起因或促进作用。建议在开始治疗前进行肝功能检查以建立基线。还建议在治疗期间定期监测肝功能。如果怀疑有肝病事件，建议进行生物学和病因学评估。视情况而定，可能需要仔细停用Zubsolv，以防止戒断症状和体征以及患者返回非法使用药物的状态，应开始对患者进行严格监控。

5.9超敏反应

在临床试验和售后经验中均报告了对丁丙诺啡和纳洛酮类产品过敏的病例。支气管痉挛，血管神经性水肿和过敏性休克的病例已有报道。最常见的体征和症状包括皮疹，荨麻疹和瘙痒。对丁丙诺啡或纳洛酮过敏的历史是禁忌使用佐布索夫的禁忌证。

5.10阿片类药物戒断症状和体征

由于祖布索夫含有纳洛酮，如果被完全依赖阿片类激动剂（如海洛因，吗啡或美沙酮）的人胃肠外使用，则可能会产生戒断症状。由于丁丙诺啡的部分激动剂性质，如果在阿片样物质的激动剂作用消退之前通过舌下给药，祖布索夫可能会在此类患者中引起阿片样物质戒断症状。

5.11首次使用阿片类药物的患者服用过量的风险

据报道，接受2 mg丁丙诺啡作为镇痛舌下片剂的阿片类药物幼稚者死亡。 Zubsolv不适合用作止痛药。

5.12在肝功能受损的患者中使用

不建议丁丙诺啡/纳洛酮产品用于严重肝功能不全的患者，可能不适用于中度肝功能不全的患者。该固定剂量联合产品中丁丙诺啡和纳洛酮的剂量无法单独进行滴定，并且肝功能不全导致纳洛酮清除率的降低比丁丙诺啡更大。因此，与肝功能正常的患者相比，重度肝功能不全的患者将接触到更高水平的纳洛酮。这可能导致在治疗开始（诱导）时出现戒断沉淀的风险增加，并且可能会干扰整个治疗过程中丁丙诺啡的功效。在中度肝功能不全的患者中，纳洛酮清除率与丁丙诺啡的清除率差异不如重度肝功能不全患者降低。但是，由于中度肝功能不全的患者增加了戒断的风险，因此不建议将丁丙诺啡/纳洛酮产品用于中度肝功能不全患者的治疗（诱导）。丁丙诺啡/纳洛酮产品在中度肝功能不全患者中开始使用不含纳洛酮的丁丙诺啡产品进行治疗时，应谨慎使用以维持治疗。应仔细监测患者，并考虑纳洛酮是否会干扰丁丙诺啡的疗效[请参阅在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

5.13驾驶或操作机械的能力受损

Zubsolv可能会损害执行潜在危险任务（例如驾驶汽车或操作机械）所需的精神或身体能力，尤其是在诱导治疗和调整剂量期间。在合理确定Zabsolv疗法不会对他或她从事此类活动的能力产生不利影响之前，请警告患者不要驾驶或操作危险机械。

5.14体位性低血压

像其他阿片类药物一样，祖布索夫可能在门诊患者中产生体位性低血压。

5.15脑脊液压力升高

丁丙诺啡与其他阿片类药物一样，可能会升高脑脊液压力，在头部受伤，颅内病变以及其他可能增加脑脊液压力的情况下，应谨慎使用。丁丙诺啡可产生瞳孔缩小和意识水平改变，可能会干扰患者的评估。

5.16胆总管内压升高

已显示丁丙诺啡与其他阿片类药物一样会增加胆道内压，因此应谨慎对待胆道功能不全的患者。

5.17急性腹部疾病的影响

与其他阿片类药物一样，丁丙诺啡可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。

6不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 呼吸道和CNS抑郁[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ）]
  
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 阿片样物质戒断[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.10 ）]
  
• 肝炎，肝事件[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
  
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
  
• 体位性低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]
  
• 脑脊液压力升高[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]
  
• 胆总管内压力升高[请参阅警告和注意事项（ 5.16 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Zubsolv在两个具有相同，盲目的两天诱导期的临床试验中进行了评估，将Zubsolv与通用丁丙诺啡进行了比较。在第一天，受试者接受初始剂量的1.4毫克/0.36毫克的祖布索夫或2毫克的通用丁丙诺啡，然后在1.5小时后接受4.2毫克/1.08毫克的祖布索夫或6毫克的通用丁丙诺啡。总共有538名阿片类药物依赖性患者的安全数据，这些受试者在用于初始治疗时接触Zubsolv（丁丙诺啡/纳洛酮）舌下片。

BUP =丁丙诺啡

Zubsolv =丁丙诺啡/纳洛酮

在先前对497个阿片类药物依赖性受试者的研究中，评估了丁丙诺啡/纳洛酮长期使用（长达16周的治疗）的安全性。丁丙诺啡/纳洛酮的前瞻性评估得到了使用不含纳洛酮的丁丙诺啡片的临床试验和使用丁丙诺啡舌下液的其他试验的支持。总的来说，可以从3214名接受丁丙诺啡的阿片类药物依赖性受试者获得的安全性数据，其剂量在治疗阿片类药物成瘾的范围内。参见表2。

在四个月的治疗剂量范围内，丁丙诺啡溶液的剂量对照研究还对丁丙诺啡的不良事件特征进行了表征。表3显示了在剂量对照研究中，任何剂量组中至少5％的受试者报告了不良事件。

*舌下解决方案。该表中的剂量不一定以平板电脑形式提供，但出于比较目的：

“极低”剂量（1 mg溶液）将小于2 mg的片剂剂量
“低”剂量（4 mg溶液）大约为6 mg片剂剂量
“中等”剂量（8 mg溶液）大约为12 mg片剂剂量
“高”剂量（16 mg溶液）约为24 mg片剂剂量

6.2上市后经验

在丁丙诺啡和纳洛酮舌下片剂的批准后使用期间，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计与药物暴露的因果关系。

在临床试验中未发现的最常报道的上市后不良事件是外周水肿。

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物期间，曾报告过5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：据报道有使用阿片类药物的肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。

过敏反应：据报道，Zubsolv中含有过敏性物质。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已发生雄激素缺乏症[见临床药理学（ 12.2 ）]。

局部反应：舌痛，舌炎，口腔粘膜红斑，口腔感觉不足和口腔炎

7药物相互作用

表4包括与Zubsolv具有临床意义的药物相互作用。