纳曲酮

Nexterone的适应症和用法

耐世特酮适用于其他治疗难以治疗的患者，用于开始治疗和预防频繁复发的心室纤颤（VF）和血液动力学不稳定的室性心动过速（VT）。耐世特酮还可用于治疗有口服胺碘酮但不能服用口服药物的VT / VF患者。在使用Nexterone治疗期间或之后，患者可能会转入口服胺碘酮治疗[见剂量和用法（2） ]。

使用耐世特酮进行急性治疗，直到患者的室性心律失常稳定为止。大多数患者将需要48至96小时的这种疗法，但必要时可以安全地长期服用Nexterone。

纳曲酮剂量和给药

胺碘酮显示出个体间相当大的反应差异。尽管需要足以抑制危及生命的心律不齐的起始剂量，但必须通过调整剂量进行密切监测。在治疗的前24小时内，Nexterone的建议起始剂量约为1000 mg，可通过以下输注方案进行给药：

在最初的24小时后，通过以0.278 mL / min的速率直接输注Nexterone预混注射液（360 mg / 200 mL; 1.8 mg / mL） ，继续维持0.5 mg / min的维持输注速率（每24小时720 mg）。维持输注的速率可以增加以实现有效的心律失常抑制。

如果出现VF突破性发作或血液动力学不稳定的VT，请使用150 mg补充Nexterone输注（输注10分钟以最大程度地降低低血压的可能性）。

最初的24小时剂量可以针对每个患者进行个性化设置；然而，在对照临床试验中，平均每日剂量超过2100 mg与低血压风险增加有关。初始输注速率不要超过30 mg / min。

根据静脉胺碘酮的临床研究经验，无论患者的年龄，肾功能或左心室功能如何，均可持续以0.5 mg / min的速度持续输注2至3周。接受静脉胺碘酮治疗时间超过3周的患者经验有限。

尽可能通过专用于该目的的中心静脉导管管理耐世特酮。在管理期间使用在线过滤器。

静脉内胺碘酮负荷输注的浓度和浓度比建议的要高得多，导致肝细胞坏死和急性肾功能衰竭，导致死亡[见警告和注意事项（5.3） ]。

静脉内胺碘酮浓度大于3 mg / mL与周围静脉静脉炎的高发病率有关。但是，浓度在2.5 mg / mL或更低时，刺激性较小。因此，对于超过1小时的输注，除非使用中央静脉导管，否则不要超过2 mg / mL的Nexterone浓度[见不良反应（6.2） ] 。

耐世特龙预混注射液可在GALAXY容器中制成，用于葡萄糖的一次性，即用，等渗溶液在静脉内给药。无需进一步稀释。 Nexterone预混注射剂不得与同一静脉管线或预混容器中的任何产品混合使用。不要添加补充药物。避免光照，直到可以使用。

给药期间不需要保护Nexterone避光。

由于预混合容器仅供一次性使用，任何未使用的部分都应丢弃。

注意：在给药前，应检查肠胃外药品中是否有颗粒物质和变色，只要溶液和容器允许，溶液应保持澄清。目视检查容器。如果管理端口保护器损坏，分离或不存在，请丢弃容器，因为可能会损害溶液路径的无菌性。使用前，请紧紧挤压袋子，以检查是否有微小泄漏。如果检测到泄漏，请丢弃溶液，因为无菌可能会受到影响。

注意：请勿串联使用塑料容器。由于在从次级容器完成流体的注入之前从初级容器中抽出了残留空气，因此这种使用可能导致空气栓塞。

用于给药的Nexterone预混注射剂的制备：

1。

吊起孔眼支撑容器。

2。

从容器底部的出口处卸下保护器。

3。

附加管理集。请参阅随附的完整说明。

外加剂不相容
D5W注射剂中的胺碘酮与表2中所示的药物形成沉淀。如果需要以下药物的共同给药，请使用单独的静脉给药线。

静脉到口腔过渡
心律失常已被Nexterone抑制的患者可改用口服胺碘酮。从静脉给药改为胺碘酮口服给药的最佳剂量取决于已给药的Nexterone剂量，以及口服胺碘酮的生物利用度。当改为口服胺碘酮治疗时，建议进行临床监测，尤其是对老年患者。口服胺碘酮参见包装说明书。

由于已知葡萄柚汁会抑制CYP3A介导的肠道粘膜中口服胺碘酮的代谢，导致血浆胺碘酮水平升高，因此在口服胺碘酮治疗期间请勿饮用葡萄汁[见药物相互作用（7） ]。

表3提供了在不同的耐世特酮给药时间后开始的口服胺碘酮的建议剂量。这些建议是基于口服胺碘酮的50％生物利用度，通过静脉内和口服途径输送的胺碘酮的总量相似的基础上提出的。

剂型和优势

注射液，1.5 mg / mL（150 mg / 100 mL）在葡萄糖中预混

注射液，1.8 mg / mL（360 mg / 200 mL）在葡萄糖中预混

禁忌症

患有以下疾病的患者禁忌使用Nexterone：

•

对Nexterone预混注射液的任何成分（包括碘）的超敏反应。过敏反应可能包括皮疹，血管性水肿，皮肤/粘膜出血（出血），发烧，关节痛（关节痛），嗜酸性粒细胞增多症（血细胞计数异常），尿道感染（荨麻疹），血栓性血小板减少性紫癜或严重的动脉周围炎（血管周围发炎）。

•

心源性休克。

•

明显的窦性心动过缓。

•

除非有功能正常的起搏器，否则二度或三度房室（AV）阻滞。

警告和注意事项

只有在治疗危及生命的心律失常方面有丰富经验，对胺碘酮治疗的风险和益处非常熟悉，并能够使用足以监测治疗效果和副作用的设施的医生才可以使用耐世特酮。

由于胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮的半衰期较长，因此在胺碘酮停用后仍可能存在不良反应或相互作用以及观察到的不良反应。

低血压

低血压是静脉注射胺碘酮最常见的不良反应。在临床试验中，据报道，在静脉使用胺碘酮治疗的1836例患者中，有288例（16％）出现了与治疗有关的，与药物有关的低血压。输注期间临床上显着的低血压最常见于治疗的最初几个小时，与剂量无关，但似乎与输注速度有关。据报道，有3％的患者出现低血压，需要改变静脉胺碘酮治疗，而只有不到2％的患者需要永久停药。

首先通过减慢输液速度来治疗低血压；可能需要其他标准疗法，包括以下各项：升压药，正性肌力药和容量增加。密切监测初始输注速率，并且不要超过建议的速率[请参阅剂量和用法（2） ]。

在某些情况下，低血压可能是难治性的，并导致致命的后果[参见不良反应（6.2） ]。

心动过缓和房室传导阻滞

在临床试验的1836例患者中，有90例（4.9％）在接受静脉胺碘酮治疗危及生命的VT / VF时发生了与剂量无关的药物相关性心动过缓。通过减慢输注速度或停用Nexterone治疗心动过缓。在某些患者中，需要插入起搏器。尽管采取了这些措施，但在对照试验中，心动过缓仍是进行性并终末1例。在可以使用临时起搏器的环境中，使用耐世特酮治疗已知易患心动过缓或房室传导阻滞的患者。

肝损伤

在立即危及生命的VT / VF患者中，通常会发现血液中肝酶值升高[丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）]。解释AST活性升高可能很困难，因为在最近患有心肌梗塞，充血性心力衰竭或多次电击除颤的患者中，该值可能会升高。在临床研究中，约有54％接受静脉注射胺碘酮的患者基线肝酶升高，而13％的患者具有临床显着升高。在81％既有基线数据又有治疗数据的患者中，肝酶升高要么在治疗期间有所改善，要么保持在基线水平。肝酶的基线异常不是治疗的禁忌证。据报道，静脉给予胺碘酮的患者胆红素水平升高。

静脉注射胺碘酮已引起急性，小叶融合性肝细胞坏死，导致肝昏迷，急性肾功能衰竭和死亡[见剂量和用法（2） ]。

对于危及生命的心律不齐的患者，应权衡潜在的肝损伤风险与耐世特酮治疗的潜在益处。仔细监测接受耐世特酮治疗的患者是否有进行性肝损伤的证据。在这种情况下，请考虑降低给药速度或退出耐世特。

心律失常

像所有抗心律不齐药物一样，Nexterone可能导致现有的心律不齐恶化或引起新的心律不齐，有时甚至导致致命的后果[见不良反应（6.2） ]。心律失常，主要是足尖扭转性眼病（TdP），与静脉内胺碘酮将QTc间隔延长至500 ms或更长有关。尽管接受静脉内胺碘酮的患者经常发生QTc延长，但很少发生TdP或新发VF（少于2％）。监测患者使用Nexterone输注期间的QTc延长。保留胺碘酮与其他抗心律失常疗法的组合，这些疗法可延长QTc的寿命，危及生命的室性心律失常对单一药物的反应不完全。

在开始使用Nexterone治疗之前，应尽可能纠正低钾血症，低镁血症或低钙血症，因为这些疾病会夸大QTc延长的程度并增加TdP的可能性。患有严重或长期腹泻的患者或接受利尿剂和泻药的患者，应特别注意电解质和酸碱的平衡。

胺碘酮导致某些患者的甲状腺功能障碍，这可能导致潜在的致命性突破或加重心律失常。

肺损伤

上市后有静脉胺碘酮治疗的患者发生急性发作（数天至数周）肺损伤的报道。发现包括X射线，支气管痉挛，喘息，发烧，呼吸困难，咳嗽，咯血和缺氧等肺部浸润和肿块。有些病例发展为呼吸衰竭或死亡。

据报道，在涉及48小时治疗的临床研究中，有2％（2％）的患者患有成人呼吸窘迫综合征（ARDS）。

已有报道胺碘酮治疗开始后，肺纤维化的早期发展（1-3个月内）。在临床研究中，静脉注射胺碘酮治疗的1000多例患者中只有1例发生了肺纤维化。在该患者中，使用静脉内胺碘酮治疗3个月后诊断出该病情，在此期间患者接受了口服胺碘酮治疗。肺毒性是长期使用胺碘酮的公认的并发症（参见口服胺碘酮包装说明书）。

视力丧失

口服胺碘酮或静脉内胺碘酮治疗的患者中，有视神经病变和视神经炎的病例，通常会导致视力障碍。在某些情况下，视力障碍已发展为永久性失明。在开始治疗后的任何时间都可能发生视神经病变和神经炎。与药物的因果关系尚未明确建立。如果出现视力障碍症状，例如视力变化和周围视力下降，请进行眼科检查。如果怀疑存在视神经病变或神经炎，请重新评估胺碘酮治疗的必要性。服用耐世特酮期间应定期进行眼科检查，包括眼底镜检查和裂隙灯检查。

甲状腺异常

胺碘酮可抑制甲状腺功能正常的患者甲状腺素（T4）向三碘甲状腺素（T3）的外周转化，并可能导致T4水平升高，T3水平降低和无效反向T3水平（rT3）升高。胺碘酮还是大量无机碘的潜在来源，可引起甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进。在治疗之前和之后定期评估甲状腺功能，尤其是在老年患者以及任何有甲状腺结节，甲状腺肿或其他甲状腺功能障碍病史的患者中。由于胺碘酮及其代谢产物的清除速度缓慢，因此在服用耐孕酮停用后，血浆碘化物水平升高，甲状腺功能改变和甲状腺功能异常检查可能会持续数周甚至数月。

胺碘酮治疗的患者中有甲状腺结节/甲状腺癌的上市后报道。在某些情况下还存在甲亢。

胺碘酮导致约2％的患者甲亢。在已有甲亢存在的情况下，据报道甲状腺毒症和心律不齐具有致命的后果，即使在单次静脉注射胺碘酮剂量后也是如此。如果出现任何新的心律不齐迹象，请考虑甲亢的可能性。

甲状腺功能亢进症可能是由碘负荷引起的（1型胺碘酮引起的甲状腺毒症[1AIT型；特别是在患有潜在的自主甲状腺结节或潜在的格雷夫氏病的患者中）。甲亢也可能由直接胺碘酮引起的破坏性甲状腺炎引起，这种甲状腺炎发生在没有潜在甲状腺疾病（2 AIT型）的个体中，导致预先形成的甲状腺激素从受损的甲状腺滤泡上皮释放到血流中。由于两种致病机制（甲状腺激素过多产生和甲状腺破坏）而导致的甲亢混合形式也可能发生。先前饮食碘摄入不足的患者甲亢的风险可能更高。

通过相关的临床体征和症状，甲状腺刺激激素（TSH）的血清水平低于正常，血清游离T4异常升高以及血清T3升高或正常来识别甲亢。由于心律不齐的突破可能伴随着胺碘酮引起的甲状腺功能亢进，因此需要积极治疗，包括在可能的情况下降低剂量或停用胺碘酮。胺碘酮甲状腺功能亢进后可能会出现短暂的甲状腺功能减退。

可能需要使用抗甲状腺药物，β-肾上腺素能受体阻滞剂或临时性糖皮质激素治疗。抗甲状腺药物的作用在胺碘酮引起的甲状腺毒症中可能会特别延迟，因为腺体中储存了大量的预先形成的甲状腺激素。不推荐使用放射性碘治疗，因为与胺碘酮引起的甲状腺功能亢进症相关的放射性碘摄取较低。

当胺碘酮引起的甲状腺毒症的积极治疗失败或胺碘酮是唯一可抵抗耐药性心律失常的药物时，不能停用胺碘酮时，可以选择手术治疗。甲状腺切除术作为胺碘酮诱发的甲状腺毒症的治疗经验有限，这种治疗形式可能会诱发甲状腺风暴。因此，手术和麻醉管理需要仔细计划。

据报道甲状腺功能减退症在接受胺碘酮治疗的患者中占2％至10％，可能是原发性或继发于胺碘酮引起的甲亢。此症状可通过临床症状和血清TSH水平升高来确定。与胺碘酮治疗有关的严重甲状腺功能减退和粘液水肿昏迷，有时甚至致命的病例已有报道。在一些临床甲减胺碘酮治疗的患者中，游离甲状腺素指数值可能是正常的。通过减少或停用Nexterone的剂量并考虑需要补充甲状腺激素来控制甲状腺功能减退症。

新生儿损伤

给孕妇服用时，胺碘酮会引起胎儿伤害。胎儿暴露可能增加不良反应的可能性，包括新生儿的心脏，甲状腺，神经发育，神经和生长影响。告知患者如果在怀孕期间服用了Nexterone或服用Nexterone时怀孕了，对胎儿有潜在危害[见妊娠（8.1） ]。

围手术期疗法的夸大效果

对正在接受胺碘酮治疗的全麻患者进行围手术期密切监测，因为他们可能对卤化吸入麻醉药的心肌抑制药和传导缺陷更为敏感。

角膜屈光性激光手术的干扰

告知患者，大多数胺碘酮患者禁止使用角膜屈光激光手术设备制造商进行角膜屈光激光手术。

过敏反应

静脉注射胺碘酮已引起过敏/类过敏反应，包括休克（有时是致命的），心脏骤停和以下表现：低血压，心动过速，缺氧，发osis，皮疹，潮红，多汗症和冷汗。由于Nexterone含有葡萄糖，对玉米或玉米制品过敏的患者有发生过敏反应的风险。

不良反应

警告和注意事项中描述了以下不良反应：低血压，节律紊乱，肝损伤，肺损伤，甲状腺损伤，超敏反应。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在1836名接受对照和非对照临床试验的患者中，有14％的患者接受了静脉胺碘酮至少一周的治疗，5％的患者接受了至少2周的治疗，2％的患者接受了至少3周的治疗，1％的患者接受了持续3周以上，没有增加严重不良反应的发生率。这些研究中的平均治疗时间为5.6天；中位暴露时间为3.7天。

最重要的不良反应是低血压，心搏停止/心脏骤停/无脉冲电活动（PEA），心源性休克，充血性心力衰竭，心动过缓，肝功能检查异常，VT和AV阻滞。总体而言，约有9％的患者由于不良反应而中止治疗。导致停用胺碘酮静脉治疗的最常见不良反应是低血压（1.6％），心搏停止/心脏骤停/ PEA（1.2％），室速（1.1％）和心源性休克（1％）。

表4列出了静脉胺碘酮治疗期间最常见的不良反应（发生率≥2％），被认为至少与药物有关。这些数据是在涉及1836例危及生命的VT / VF患者的临床试验中收集的。汇总所有指定治疗组的数据，因为所有不良反应似乎均与剂量无关。

在对照和非对照研究中，接受静脉胺碘酮治疗的不到2％的患者发生的其他不良反应包括：肾功能异常，房颤，腹泻，ALT升高，AST升高，肺水肿，淋巴结性心律不齐，QT间隔延长，房室传导阻滞，呼吸系统疾病，休克，窦性心动过缓，史蒂文斯-约翰逊综合征，血小板减少症，VF和呕吐。

上市后经验

在上市后的经验中，静脉注射胺碘酮或与胺碘酮给药有密切的时间关系，已报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少，中性粒细胞减少，溶血性贫血，再生障碍性贫血，血小板减少和粒细胞减少。

心脏疾病：窦房结功能障碍（窦性停搏，窦房阻滞），脑室内传导障碍（包括束支传导阻滞和下HIS阻滞），心动过缓（有时是致命的），心室前收缩以及通过辅助途径进行顺行传导。

内分泌失调：抗利尿激素分泌不足综合征（SIADH）。

眼疾：视野缺损和视力模糊。

胃肠道疾病：胰腺炎。

一般疾病和给药部位状况：输液部位反应，包括血栓形成，静脉炎，血栓性静脉炎，蜂窝织炎，疼痛，硬结，水肿，炎症，荨麻疹，瘙痒，红斑，色素改变，感觉不足，皮肤脱落，外渗可能导致静脉/输液部位坏死，血管内胺碘酮沉积/肿块（通过中心线长期（28天）胺碘酮治疗后，在中央静脉导管周围的上腔静脉内形成）和肉芽肿。

肝胆疾病：胆汁淤积，肝硬化，黄疸，碱性磷酸酶和血乳酸脱氢酶增加。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌病，肌肉无力，横纹肌溶解，肌肉痉挛和背痛。

良性，恶性和未指明的肿瘤（包括囊肿和息肉）疾病：甲状腺结节/甲状腺癌。

神经系统疾病：颅内压增高，假瘤脑，震颤，头晕和感觉不足。

精神病：精神错乱，幻觉，迷失方向和and妄。

肾和泌尿系统疾病：急性肾衰竭（有时是致命的），肾功能不全，肾功能不全和血肌酐升高。

生殖系统疾病和乳腺疾病：附睾炎

呼吸，胸和纵隔疾病：间质性肺炎，组织性肺炎的闭塞性细支气管炎（可能致命），肺泡出血，肺磷脂血症，胸膜积液，支气管痉挛，呼吸困难，咳嗽，咯血，喘息和低氧。

皮肤和皮下组织疾病：中毒性表皮坏死（有时是致命的），史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，多形性红斑，皮肤癌，瘙痒，血管性水肿和荨麻疹。

血管疾病：血管炎和潮红。

药物相互作用

药效相互作用

延长QT间隔的药物：延长QT间隔的药物的共同给药（例如I和III类抗心律不齐药，锂，某些吩噻嗪，三环类抗抑郁药，某些氟喹诺酮和大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药，卤化吸入麻醉药）会增加患病的风险。 Torsade de Pointes。通常，避免同时使用会延长QT间隔的药物[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。

降低心律的药物：伴随使用对窦和房室结具有抑制作用的药物（例如地高辛，β受体阻滞剂，维拉帕米，地尔硫卓，伊伐布雷定，可乐定）可增强胺碘酮的电生理和血液动力学作用，导致心动过缓，窦逮捕，并阻止AV。监测使用胺碘酮和可减慢心率的药物的患者的心率。

药代动力学相互作用

其他药物对胺碘酮的作用

胺碘酮通过细胞色素P450（CYP450）酶基团，特别是CYP3A和CYP2C8代谢为活性代谢物去乙基胺碘酮（DEA）。胺碘酮可能与可能是CYP450酶底物，抑制剂或诱导剂的药物或物质发生相互作用（例如，诸如蛋白酶抑制剂，葡萄柚汁，某些氟喹诺酮和大环内酯类抗生素的抑制剂，唑类抗真菌剂和诸如圣约翰草的诱导剂）的相互作用。或P-糖蛋白。鉴于胺碘酮的半衰期较长且可变，因此，不仅与伴随用药而且在胺碘酮停用后给药的药物中都存在潜在的药物相互作用[见临床药理学（12.3） ] 。

服用胺碘酮时，患者应避免服用葡萄柚汁饮料，因为胺碘酮的暴露量显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。

胺碘酮对其他药物的影响

胺碘酮和DEA是P-糖蛋白和某些CYP450酶的抑制剂，包括CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A [见临床药理学（12.3） ]。

抗心律失常药：胺碘酮可抑制奎尼丁，普鲁卡因酰胺，氟卡尼的代谢。通常，以比通常剂量低的剂量开始添加任何抗心律失常药物，并仔细监测患者。在转移至口服胺碘酮期间，应在添加口服胺碘酮几天后将先前给药的药物剂量水平降低30％至50％。在确定胺碘酮的作用后，复查是否继续需要其他抗心律不齐药物，并尝试停用[见临床药理学（12.3） ]。

地高辛：在接受地高辛治疗的患者中，口服胺碘酮可导致血清地高辛浓度增加。将地高辛的剂量减半或停止使用地高辛。如果继续进行洋地黄治疗，请密切监测血清水平并观察患者的毒性临床证据[见临床药理学（12.3） ]。

HMG-CoA还原酶抑制剂：将胺碘酮患者中辛伐他汀的剂量限制为每天20 mg。将洛伐他汀的每日剂量限制为40毫克。由于胺碘酮可能会增加这些药物的血浆浓度，因此可能需要较低的其他CYP3A4底物（例如阿托伐他汀）的开始和维持剂量。

抗凝剂：华法林型（CYP2C9和CYP3A底物）的抗凝作用在接受胺碘酮的患者中几乎总是可见，并可能导致严重或致命的出血。由于华法林与胺碘酮的同时给药在3至4天后可使INR升高100％，因此将抗凝剂的剂量减少三分之一至二分之一，并密切监测INR。

有报道称环孢霉素（CYP3A底物）与口服胺碘酮合用会产生环孢霉素的血浆浓度持续升高，导致肌酐升高，尽管环孢霉素的剂量减少。监测同时服用这两种药物的患者的环孢素药物水平和肾功能。

据报道，与胺碘酮同时治疗期间苯妥英钠的稳态水平升高。监测同时服用两种药物的患者的苯妥英水平。

与Ledipasvir / Sofosbuvir或Sofosbuvir与Simeprevir并用时会出现严重的症状性心动过缓

有胺碘酮的患者开始使用ledipasvir / sofosbuvir或sofosbuvir联合simeprevir时，有症状性心动过缓上市后病例的报道，其中一些需要起搏器插入且至少致命。心动过缓通常发生在数小时至数天之内，但在某些情况下，开始抗病毒治疗后长达2周。在停用抗病毒药物后，心动过缓通常会缓解。这种作用的机制尚不清楚。开始抗病毒治疗时，监测正在服用或近期停用胺碘酮的患者的心率。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别D [请参阅警告和注意事项（5.8） ] 。

致畸作用

胺碘酮和去乙基胺碘酮穿过胎盘。

报告的风险包括：

•

新生儿心动过缓，QT延长和周期性心室舒张期

•

在产前或新生儿中检测到新生儿甲状腺功能减退症（有或没有甲状腺肿），即使暴露几天后也有报告

•

新生儿高甲状腺素血症

•

与甲状腺功能无关的神经发育异常，包括言语延迟和书面语言和算术困难，运动发育延迟和共济失调。

•

混动性眼球震颤伴头部同步滴定

•

胎儿发育迟缓

•

早产

胺碘酮已对动物造成了多种不良影响。

在妊娠期间，将胺碘酮以每天5、10或25 mg / kg的剂量静脉内给予兔子（约为0.5 mg / min人静脉内维持剂量的0.1、0.3和0.7倍），在妊娠期间8至16（器官发生）。孕产妇死亡的发生率随着剂量的增加而增加，并发生在所有治疗组和对照组中。在中低剂量组中，平均胎儿体重显着降低，在10 mg / kg及以上的剂量下，发生胚胎毒性（表现为足月胎儿较少和吸收增加）。轻微胎儿异常的数量没有显着差异，也没有观察到重大胎儿异常。

Amiodarone was administered by continuous intravenous infusion to rats at dosages of 25, 50, or 100 mg/kg per day (about 0.3, 0.7 and 1.3 times the human intravenous maintenance dose of 0.5 mg/min on a body surface area basis) during gestation days 8 to 16 (organogenesis). Maternal toxicity (manifest as reduced weight gain and food consumption) and embryotoxicity (manifest as increased resorptions, decreased live litter size and fetal body weights, and delayed sternal and metacarpal ossification) were observed in the 100 mg/kg group. The delayed ossification was reversible and related to decreased fetal weight. Fetal thyroid tissues appeared normal in all groups.

非致畸作用

Very high concentrations of amiodarone and desethylamiodarone may be found in testes. An elevated follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone levels, suggestive of testicular dysfunction, have been reported in men on long-term amiodarone treatment.

While planning pregnancy after discontinuation of amiodarone treatment, consider the long half-life of amiodarone and its metabolite DEA.

人工与分娩

It is not known whether the use of amiodarone during labor or delivery has any immediate or delayed adverse effects. Preclinical studies in rodents have not shown any effect on the duration of gestation or on parturition.

护理母亲

Amiodarone and one of its major metabolites, desethylamiodarone (DEA), are excreted in human milk, suggesting that breast-feeding could expose the nursing infant to a significant dose of the drug. Nursing offspring of lactating rats administered amiodarone have demonstrated reduced viability and transient reduced body weight gains. The risk of exposing the infant to amiodarone and DEA must be weighed against the potential benefit of arrhythmia suppression in the mother. Advise the mother to discontinue nursing.

儿科用

The safety and effectiveness of amiodarone in pediatric patients have not been established; therefore, the use of amiodarone in pediatric patients is not recommended. In a pediatric trial of 61 patients, aged 30 days to 15 years, hypotension (36%), bradycardia (20%), and AV block (15%) were common dose-related adverse reactions and were severe or life-threatening in some cases. Injection site reactions were seen in 5 (25%) of the 20 patients receiving intravenous amiodarone through a peripheral vein irrespective of dose regimen.

老人用

Clinical studies of amiodarone did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。 Carefully consider dose selection in an elderly patient. In general, start at the low end of the dosing range in the elderly to reflect the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and concomitant disease or other drug therapy.

过量

There have been cases, some fatal, of amiodarone overdose. Effects of an inadvertent overdose of intravenous amiodarone include hypotension, cardiogenic shock, bradycardia, AV block, and hepatotoxicity. Treat hypotension and cardiogenic shock by slowing the infusion rate or with standard therapy: vasopressor drugs, positive inotropic agents, and volume expansion. Bradycardia and AV block may require temporary pacing. Monitor hepatic enzyme concentrations closely. Neither amiodarone nor DEA is dialyzable.

Nexterone Description

Nexterone contains amiodarone HCl (C 25 H 29 I 2 NO 3 •HCl), a class III antiarrhythmic drug. Amiodarone HCl is (2-butyl-3-benzo-furanyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5- diiodophenyl] methanone hydrochloride.

Amiodarone HCl has the following structural formula:

Amiodarone HCl is a white to slightly yellow crystalline powder, and is very slightly soluble in water. It has a molecular weight of 681.78 and contains 37.3% iodine by weight. Nexterone Premixed Injection is a sterile clear, colorless to slightly yellow solution visually free from particulates. Nexterone Premixed Injection is available as a ready-to-use, nonpyrogenic, iso-osmotic solution for intravenous administration in 100 mL GALAXY containers with 150 mg of amiodarone HCl, USP (1.5 mg/mL) in dextrose, and 200 mL GALAXY containers with 360 mg of amiodarone HCl, USP (1.8 mg/mL) in dextrose.

Nexterone Premixed Injection (150 mg/100 mL, 1.5 mg/mL):

Each mL contains 1.5 mg of amiodarone HCl, USP, 15 mg Betadex Sulfobutyl Ether Sodium, NF, 0.362 mg citric acid anhydrous, 0.183 mg sodium citrate dihydrate and 42.1 mg dextrose anhydrous in water for injection. Sodium hydroxide or hydrochloric acid may have been added to adjust pH.

Nexterone Premixed Injection (360 mg/200 mL, 1.8 mg/mL):

Each mL contains 1.8 mg of amiodarone HCl, USP, 18 mg Betadex Sulfobutyl Ether Sodium, NF, 0.362 mg citric acid anhydrous, 0.183 mg sodium citrate dihydrate and 41.4 mg dextrose anhydrous in water for injection. Sodium hydroxide or hydrochloric acid may have been added to adjust pH.

Nexterone does not contain polysorbate 80 or benzyl alcohol.

The GALAXY container is fabricated from a specially designed multilayered plastic (PL 2501). Solutions are in contact with the polyethylene layer of the container and can leach out certain chemical components of the plastic in very small amounts within the expiration period. The suitability and safety of the plastic have been confirmed in tests in animals according to the USP biological tests for plastic containers, as well as by tissue culture toxicity studies.

Nexterone - Clinical Pharmacology

作用机理

Amiodarone is generally considered a class III antiarrhythmic drug, but it possesses electrophysiologic characteristics of all four Vaughan Williams classes. Like class I drugs, amiodarone blocks sodium channels at rapid pacing frequencies, and like class II drugs, amiodarone exerts a noncompetitive antisympathetic action. One of its main effects, with prolonged administration, is to lengthen the cardiac action potential, a class III effect. The negative chronotropic effect of amiodarone in nodal tissues is similar to the effect of class IV drugs. In addition to blocking sodium channels, amiodarone blocks myocardial potassium channels, which contributes to slowing of conduction and prolongation of refractoriness. The antisympathetic action and the block of calcium and potassium channels are responsible for the negative dromotropic effects on the sinus node and for the slowing of conduction and prolongation of refractoriness in the atrioventricular (AV) node. Its vasodilatory action can decrease cardiac workload and consequently myocardial oxygen consumption.

Intravenous amiodarone administration prolongs intranodal conduction (Atrial-His, AH) and refractoriness of the atrioventricular node (ERP AVN), but has little or no effect on sinus cycle length (SCL), refractoriness of the right atrium and right ventricle (ERP RA and ERP RV), repolarization (QTc), intraventricular conduction (QRS), and infra-nodal conduction (His-ventricular, HV). A comparison of the electrophysiologic effects of intravenous amiodarone and oral amiodarone is shown in the table below.

Table 5: EFFECTS OF INTRAVENOUS AND ORAL AMIODARONE ON ELECTROPHYSIOLOGIC PARAMETERS

↔ No change
Formulation	SCL	QRS	QTc	AH	HV	ERP RA	ERP RV	ERP AVN
Intravenous	↔	↔	↔	↑	药物相互作用（638） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（10） 已知共有638种药物与Nexterone（胺碘酮）相互作用。 277种主要药物相互作用 333种中等程度的药物相互作用 28种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Nexterone（胺碘酮）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Nexterone（胺碘酮）的相互作用。 最常检查的互动 查看关于Nexterone（胺碘酮）和以下所列药物的相互作用报告。 可乐定 香豆素（华法林） 地西epa 苯海拉明 非那雄胺 速尿 氢氯噻嗪 左氧氟沙星 美托洛尔 酒石酸美托洛尔（美托洛尔） Nexium（艾美拉唑） Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） 欧米茄3-6-9复合物（omega-3多不饱和脂肪酸） Restoril（替马西m） 舍曲林 曲马多 维生素C（抗坏血酸） 维生素D3（胆钙化固醇） 维生素E 华法林 Nexterone（胺碘酮）酒精/食物的相互作用 Nexterone（胺碘酮）与酒精/食物有1种相互作用 Nexterone（胺碘酮）疾病相互作用 与Nexterone（胺碘酮）有10种疾病相互作用，包括： 透析 肺功能障碍 窦房结功能障碍 视力障碍 心血管功能障碍 心律失常作用 肝功能不全 神经功能障碍 甲状腺功能障碍 电解质失衡 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 美托洛尔 阿替洛尔 普萘洛尔 胺碘酮 利多卡因 维拉帕米 氟卡尼 节奏酚 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Matthew Aagesen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 评价SCT1000在18-45周岁健康女性人群中的免疫原性和安全性的Ⅱ期临床试验。 放射性检测的苯胺洛芬注射液代谢物物质平衡试验 评价SCT1000在18-45周岁健康女性人群中的安全性和耐受性的Ⅰ期临床试验。 评估受试制剂与参比制剂的阿瑞匹坦注射液作用于健康受试者的人体生物等效性研究 泛肿瘤纳武利尤单抗延展研究 评价中国健康男性受试者空腹条件下单次口服醋酸甲地孕酮口服混悬液的人体生物等效性试验 评价中国健康男性受试者餐后条件下单次口服醋酸甲地孕酮口服混悬液的人体生物等效性试验 氟比洛芬酯注射液治疗术后疼痛的有效性及安全性研究 一项提供艾曲泊帕连续治疗的延伸性研究 一种新型小分子EBNA1抑制剂VK-2019用于Epstein-Barr病毒呈阳性鼻咽癌患者的第1/2a期开放标签、多中心临床研究，以及药物代谢动力学及药效学相关性研究