1适应症和用途

Benicar HCT（奥美沙坦medoxomil和氢氯噻嗪）适用于治疗高血压，降低血压。 Benicar HCT不适用于高血压的初始治疗[参见剂量和给药方法（2） ] 。

降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的降压药物的对照试验中已经看到了这些益处，包括该药物主要所属的类别。没有可证明使用Benicar HCT降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当的脂质控制，糖尿病管理，抗血栓治疗，戒烟，运动和钠摄入量受限。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Benicar HCT可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。

2剂量和给药

对于奥美沙坦单药治疗不能充分控制血压的患者，Benicar HCT的推荐起始剂量为每天一次40 / 12.5 mg。如有必要，剂量最高可滴定至40/25 mg。

对于无法通过HCT单一疗法充分控制血压或经历氢氯噻嗪剂量限制的不良反应的患者，Benicar HCT的建议起始剂量为每天一次20 / 12.5 mg。如有必要，剂量最高可滴定至40/25 mg。

滴定至各个成分（奥美沙坦和氢氯噻嗪）的患者可改为接受相应剂量的Benicar HCT。

3剂型和强度

Benicar HCT（奥美沙坦/氢氯噻嗪）以薄膜包衣的非评分片剂形式提供：

• 20 mg / 12.5 mg红黄色，圆形，凹陷，一侧带有Sankyo，另一侧带有C22
  
• 40 mg / 12.5 mg红黄色，椭圆形，一侧凹陷有三共，另一侧凹陷有C23
  
• 40 mg / 25 mg粉色，椭圆形，一侧凹陷有Sankyo，另一侧凹陷了C25

4禁忌症

Benicar HCT是禁忌的：

• 在患有过敏BENICAR HCT的任何组分[见不良反应（ 6.1 ， 6.2 ）]
  
• 无尿患者[见警告和注意事项（5.3）和不良反应（6.1） ]
  
• 对于具有共同施用阿利吉仑在糖尿病患者中[S EE药物相互作用（7.4） ]。

5警告和注意事项

5.1胎儿毒性

怀孕类别D

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快终止Benicar HCT [参见在特定人群中使用（8.1） ]。

噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。不良反应包括胎儿或新生儿黄疸和血小板减少症[S EE特殊人群中（8.1）使用。

5.2容量不足或缺盐患者的低血压

在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如体量或盐分贫乏的患者（例如，那些正在接受大剂量利尿剂治疗的患者），在开始使用Benicar HCT治疗后可能会出现症状性低血压。如果确实发生低血压，应将患者仰卧，必要时应静脉输注生理盐水。纠正电解质和液体不平衡后，Benicar HCT通常可以毫无困难地继续进行。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌证。

5.3肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能会特别容易患上贝尼卡HCT。定期监测这些患者的肾功能。对于在Benicar HCT上肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[ s ee Drug Interactions（7） ] 。

5.4过敏反应

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中，但在有此类病史的患者中更可能发生。

5.5电解质和代谢失衡

Benicar HCT含有氢氯噻嗪，可引起低血钾和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管钾补充不足，低钾血症仍可能难以治疗。 Benicar HCT还包含奥美沙坦，这是一种抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物。抑制RAS的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

接受噻嗪类药物治疗的患者可能会发生高尿酸血症或坦白痛风。

氢氯噻嗪可减少尿钙排泄并可能引起血清钙升高。监测钙水平。

5.6急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特异反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

5.7系统性红斑狼疮

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

5.8注射样肠病

据报道，在服用奥美沙坦后数月至数年内服用奥美沙坦的患者患有严重的慢性腹泻，体重明显减轻。患者的肠道活检通常显示绒毛萎缩。如果患者在用奥美沙坦治疗期间出现这些症状，请排除其他病因。如果未发现其他病因，请考虑终止Benicar HCT。

6不良反应

BENICAR HCT的以下不良反应在其他地方描述：

• 体量或盐缺乏的患者的低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
  
• 肾功能受损[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
  
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
  
• 电解质和代谢失衡[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
  
• 急性近视和继发性闭角型青光眼[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
  
• 系统性红斑狼疮[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
  
• 注射剂样肠病[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

6.1临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

奥美沙坦和 氢氯噻嗪

评价了同时使用奥美沙坦美多西莫和氢氯噻嗪对1243例高血压患者的安全性。用奥美沙坦美多西米和氢氯噻嗪治疗的耐受性良好，不良事件的发生率与安慰剂相似。不良反应一般是轻度的，短暂的，与奥美沙坦酯和氢氯噻嗪的剂量无关。

在所有高血压患者试验中，服用奥美沙坦美多西莫加氢氯噻嗪的不良事件发生率分别为2.0％（25/1243）和安慰剂组为2.0％（7/342）。

在olmesartan medoxomil（2.5 mg至40 mg）和hydrochlorothiazide（12.5 mg至25 mg）的安慰剂对照的析因临床试验中，表1中报告的以下不良反应发生在> 2％的患者中，并且更常见于olmesartan medoxomil和hydrochlorothiazide的组合要比安慰剂多。

下面列出了在对照或开放标签试验中，用奥美沙坦美多佐尔和氢氯噻嗪治疗的1200多例高血压患者中，无论是否归因于治疗，其不良反应的发生率均超过1.0％。

全身：胸痛，背痛，周围水肿
中枢和周围神经系统：眩晕
胃肠道：腹痛，消化不良，肠胃炎，腹泻
肝胆系统： SGOT升高，GGT升高，ALT升高
代谢和营养： 肌酸磷酸激酶升高
肌肉骨骼：关节炎，关节痛，肌痛
呼吸系统：咳嗽
皮肤和附件疾病：皮疹
泌尿系统：血尿

据报道有2/1243名接受奥美沙坦美多米和氢氯噻嗪治疗的患者出现面部水肿。据报道血管紧张素II受体拮抗剂包括贝尼卡HCT引起血管性水肿。

氢氯噻嗪

以下列出了与氢氯噻嗪有关的其他不良反应：

整体身体：弱点
消化系统：胰腺炎，黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸），骨腺炎，痉挛，胃刺激
血液学：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，溶血性贫血，血小板减少症
过敏症：紫癜，光敏性，荨麻疹，坏死性血管炎（血管炎和皮肤血管炎），发烧，呼吸窘迫，包括肺炎和肺水肿，过敏反应
代谢：糖尿，高尿酸血症
肌肉骨骼：肌肉痉挛
神经系统/精神病：躁动不安
肾脏：肾功能不全，间质性肾炎
皮肤：包括史蒂文斯-约翰逊综合征在内的多形性红斑，包括毒性表皮坏死症在内的剥脱性皮炎
特殊感官：短暂性视力模糊，黄腐病

临床实验室测试结果

肌酸酐/ B 100d中üREAÑitrogen（BUN）：在肌酸酐和BUN升高小分别发生在1.7％和2.5％，服用BENICAR HCT和0％和0％，在受控的临床试验中安慰剂的患者。

6.2售后经验

在Benicar HCT的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

身体整体：虚弱
胃肠道：呕吐
代谢：高钾血症
肌肉骨骼：横纹肌溶解
皮肤和附属物：脱发，瘙痒

来自一项对照试验和一项流行病学研究的数据表明，大剂量奥美沙坦可能会增加糖尿病患者的心血管（CV）风险，但总体数据尚无定论。随机，安慰剂对照，双盲ROADMAP试验（随机化的奥美沙坦和糖尿病微白蛋白尿预防试验，n = 4447）检查了奥美沙坦与40毫克/天的2型糖尿病，正常白蛋白尿患者和安慰剂患者的安慰剂对照，每日40毫克。心血管疾病的至少一种其他危险因素。该试验达到其主要终点，延迟了微量白蛋白尿的发作，但奥美沙坦对肾小球滤过率（GFR）的下降没有任何有益作用。与安慰剂组相比，奥美沙坦组的心血管死亡率增加（判定为猝死，严重的心肌梗死，致命性中风，血运重建死亡）（安慰剂组为15 olmesartan vs. 3安慰剂，HR 4.9，95％置信区间[CI] ]，1.4，17），但使用奥美沙坦的非致命性心肌梗塞风险较低（HR 0.64，95％CI 0.35，1.18）。

流行病学研究包括65岁及以上的患者，总暴露> 300,000患者年。在接受大剂量奥美沙坦（40 mg / d）治疗> 6个月的糖尿病患者亚组中，与服用其他药物的相似患者相比，死亡风险似乎有所增加（HR 2.0，95％CI 1.1，3.8）。血管紧张素受体阻滞剂。相反，与服用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比，在非糖尿病患者中使用大剂量奥美沙坦似乎可以降低死亡风险（HR 0.46，95％CI 0.24，0.86）。与其他血管紧张素阻滞剂相比，接受较低剂量奥美沙坦的组或接受治疗<6个月的组之间没有观察到差异。

总体而言，这些数据引起人们对糖尿病患者使用大剂量奥美沙坦可能增加心血管风险的担忧。然而，人们担心发现心血管风险增加的可信度，尤其是在大型流行病学研究中观察到的非糖尿病患者的生存获益与糖尿病患者的不良发现相似。

非黑色素瘤皮肤癌

氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在Sentinel系统中进行的一项研究中，鳞状细胞癌（SCC）和服用大剂量累积剂量的白人患者的患病风险增加。在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000mg的白人患者，每年每6700名患者大约增加1个SCC病例。

7药物相互作用

7.1血清钾增高剂

Benicar HCT与其他增加血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症。监测此类患者的血钾。

7.2锂

据报道，在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂或氢氯噻嗪并用时，血清锂浓度和锂毒性会增加。伴随使用期间监测血清锂水平。

7.3非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

奥美沙坦 美多西米

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括奥美沙坦medoxomil）并用肾功能异常，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受奥美沙坦美多西美和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID可能会削弱血管紧张素II受体拮抗剂（包括奥美沙坦medoxomil）的抗高血压作用。

氢氯噻嗪

在某些患者中，使用NSAID可以降低噻嗪类利尿剂的利尿，利钠和降压作用。因此，请密切监测血压。

7.4肾素血管紧张素系统的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。密切监测Benicar HCT和其他影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

对于糖尿病患者，请勿将阿利吉仑与贝尼卡HCT并用[见禁忌症（4） ]。肾功能不全（GFR <60 ml / min）的患者应避免将阿利吉仑与贝尼卡HCT一起使用。

7.5盐酸考来维仑

胆汁酸螯合剂的同时服用盐酸盐酸西雌威可降低奥美沙坦的全身暴露和血浆峰值浓度。奥美沙坦至少在盐酸西洛塞仑之前4小时给药会降低药物相互作用。考虑在盐酸西洛塞仑给药前至少4小时服用奥美沙坦[参见临床药理学（12.3） ] 。

7.6氢氯噻嗪与其他药物的使用

同时使用以下药物可能会与噻嗪类利尿剂发生相互作用：

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素） ： 可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

离子交换树脂：错开氢氯噻嗪和离子交换树脂（例如，消胆胺，colestipol）的剂量，使氢氯噻嗪至少在树脂给药前4小时或给药后4-6小时给药，可能会最大程度地减少相互作用[请参见临床药理学（ 12.3） ] 。

皮质类固醇，促肾上腺皮质激素： 电解质耗竭加剧，尤其是低钾血症。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕类别D

在妊娠中期和中期使用对肾素-血管紧张素系统起作用的药物会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率以及死亡。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止Benicar HCT。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止使用Benicar HCT，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Benicar HCT的婴儿的低血压，少尿和高钾血症的历史[请参见在特定人群中的使用（8.4） ]。

8.3护理母亲

尚不知道奥美沙坦是否在人乳中排泄，但奥美沙坦以低浓度分泌在泌乳大鼠的乳汁中。噻嗪类药物出现在人乳中。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或终止Benicar HCT。

8.4小儿使用

有子宫内暴露于Benicar HCT历史的新生儿：

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压并替代肾功能紊乱。

Benicar HCT在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

Benicar HCT的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾实质排泄奥美沙坦和氢氯噻嗪，并且肾功能受损的患者对贝尼卡HCT发生毒性反应的风险可能更大。

8.6肾功能不全

Benicar HCT在严重肾功能不全（CrCl≤30 mL / min）患者中的安全性和有效性尚未确定。轻度（CrCl 60-90 mL / min）或中度（CrCl 30-60）肾功能不全的患者无需调整剂量。

8.7肝功能不全

奥美沙坦medoxØ万

轻度至重度肝病患者无需调整剂量。

氢氯噻嗪

肝功能受损或进行性肝病患者的体液和电解质平衡的微小改变可能会加速肝昏迷。

10过量

奥美沙坦

与人类过量服用奥美沙坦酯有关的数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。如果发生副交感神经（迷走神经）刺激，可能会遇到心动过缓。如果出现症状性低血压，应开始支持治疗。奥美沙坦的透析性未知。

在单次口服剂量不超过2000 mg / kg奥美沙坦medoxomil的小鼠和大鼠的急性毒性研究中未观察到致死性。犬中奥美沙坦酯的最低致死口服剂量大于1500 mg / kg。

氢氯噻嗪

在人类中观察到的氢氯噻嗪过量的最常见体征和症状是由电解质消耗（低钾血症，低氯血症，低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。尚未确定通过血液透析去除氢氯噻嗪的程度。在小鼠和大鼠中，氢氯噻嗪的口服LD 50均大于10 g / kg。

11说明

Benicar HCT（奥美沙坦medoxomil和氢氯噻嗪）是血管紧张素II受体拮抗剂（AT 1亚型），奥美沙坦medoxomil和噻嗪利尿剂氢氯噻嗪（HCTZ）的组合。

奥美沙坦酯是2，3-二羟基-2-丁烯基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1- [对-（ o -1 H-四唑-5-基苯基）苄基]咪唑-5 -羧酸盐，环状2,3-碳酸酯。

其经验公式为C 29 H 30 N 6 O 6 ，其结构公式为：

Olmesartan medoxomil是白色至浅黄白色粉末或结晶性粉末，分子量为558.6。它实际上不溶于水，微溶于甲醇。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。其经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，其结构式为：

氢氯噻嗪是一种白色或几乎白色的结晶性粉末，分子量为297.7。氢氯噻嗪微溶于水，但易溶于氢氧化钠溶液。

Benicar HCT可在包含20 mg或40 mg的奥美沙坦medoxomil与12.5 mg氢氯噻嗪或40 mg的奥美沙坦medoxomil与25 mg的氢氯噻嗪结合的片剂中口服给药。非活性成分包括：羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，氧化铁红，滑石粉，二氧化钛和氧化铁黄。

12临床药理学

12.1行动机制

奥美沙坦

在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中，血管紧张素II由血管紧张素I形成。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和钠对肾脏的重吸收。奥美沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与血管平滑肌中AT 1受体的结合来阻断血管紧张素II的血管收缩作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但尚不知道该受体与心血管稳态有关。奥美沙坦对AT 1受体的亲和力比对AT 2受体高12,500倍以上。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负面调节反馈，但是血浆肾素活性增加和循环中的血管紧张素II水平升高并不能克服奥美沙坦对血压的影响。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加以及血清钾减少。肾素-醛固酮链接是由血管紧张素II介导的，因此血管紧张素II受体拮抗剂的共同给药往往会逆转与这些利尿剂有关的钾流失。噻嗪类降压药的作用机理尚不完全清楚。

12.2药效学

奥美沙坦

2.5至40 mg的奥美沙坦medoxomil剂量可抑制血管紧张素I输注的升压作用。抑制作用的持续时间与剂量有关，奥美沙坦medoxomil> 40 mg的剂量在24小时内产生> 90％的抑制作用。

在健康受试者和高血压患者单次或反复服用奥美沙坦美多美后，血管紧张素I和血管紧张素II的血浆浓度和血浆肾素活性（PRA）升高。重复服用最多80毫克的奥美沙坦medoxomil对醛固酮水平的影响很小，对血清钾的影响也很小。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

药物相互作用

氢氯噻嗪

酒精，巴比妥类药物或麻醉品：体位性低血压可能会增强。

骨骼米uscleřelaxants，正上去极化（例如，T ubocurarine）：可能会出现增加的反应的肌肉松弛剂。

洋地黄苷：噻嗪类引起的低钾血症或低镁血症可能会导致地高辛毒性。

12.3药代动力学

吸收性

奥美沙坦：在从胃肠道吸收的过程中，奥美沙坦美多西米被酯水解成奥美沙坦而被完全生物活化。奥美沙坦的绝对生物利用度约为26％。口服后1-2小时，奥美沙坦的血浆峰值浓度（C max ）达到峰值。食物不会影响奥美沙坦的生物利用度。

奥美沙坦在单次口服剂量高达320 mg和多次口服剂量高达80 mg后显示出线性药代动力学。奥美沙坦的稳态水平可在3-5天内达到，并且每天一次给药不会使血浆中产生积聚。

氢氯噻嗪：口服后氢氯噻嗪的估计绝对生物利用度约为70％。口服后2至5小时内达到血浆血浆氢氯噻嗪峰值浓度（C max ）。食物对氢氯噻嗪的生物利用度没有临床显着影响。

氢氯噻嗪的药代动力学与剂量成比例，范围为12.5至75 mg。

分配

奥美沙坦：奥美沙坦的分布量约为17L。奥美沙坦与血浆蛋白高度结合（99％），并且不渗透红细胞。血浆奥美沙坦浓度远高于推荐剂量所达到的范围时，蛋白质结合是恒定的。

在大鼠中，奥美沙坦（如果有的话）很难穿过血脑屏障。奥美沙坦穿过大鼠的胎盘屏障，并分配给胎儿。奥美沙坦以低水平分布在大鼠乳汁中。

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪与白蛋白结合（40％至70％）并分布在红细胞中。口服后，血浆氢氯噻嗪浓度呈双指数下降，平均分布半衰期约为2小时，消除半衰期约为10小时。

氢氯噻嗪穿过胎盘，但不穿过血脑屏障，并从母乳中排出。

代谢

奥美沙坦：奥美沙坦不会进一步代谢。

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪不被代谢。

消除

奥美沙坦：奥美沙坦似乎以两相方式被消除，最终消除半衰期约为13小时。奥美沙坦的总血浆清除率为1.3 L / h，肾清除率为0.6 L / h。尿液中约吸收了35％至50％的吸收剂量，其余的则通过胆汁排泄在粪便中。

氢氯噻嗪：尿液中约70％的口服氢氯噻嗪作为未改变的药物被消除。

特定人群

奥美沙坦

小儿：奥美沙坦的药代动力学在1至16岁的小儿高血压患者中进行了研究。通过体重调整，奥美沙坦在儿科患者中的清除率与成年患者中的相似。小于1岁的小儿患者尚未研究奥美沙坦的药代动力学。

老年人：奥美沙坦的药代动力学在老年人（≥65岁）中进行了研究。总体而言，奥美沙坦的最大血浆浓度在年轻人和老年人中相似。重复给药的老年人中奥美沙坦有少量蓄积； AUC ss， τ 老年患者高出33％，CL R降低约30％。

性别：与男性相比，女性奥美沙坦的药代动力学差异较小。女性的AUC和C max比男性高10-15％。

肾功能不全：与肾功能正常的受试者相比，肾功能不全的患者的奥美沙坦血清浓度升高。重复给药后，严重肾功能不全（肌酐清除率<20 mL / min）的患者的AUC大约增加了两倍。尚未研究奥美沙坦在接受血液透析的患者中的药代动力学。

肝功能不全：与配对对照组相比，中度肝功能不全患者观察到奥美沙坦的AUC 0- ∞和C max升高，AUC升高约60％。

氢氯噻嗪

肾I nsufficiency：在肾功能受损的个体的研究中，氢氯噻嗪的平均消除半衰期在轻度/中度肾损伤的个体加倍（30 <肌酐清除率<90毫升/分钟），并在重度肾损伤的三倍（≤30与具有正常肾功能的个体（CrCl> 90 mL / min）相比。

药物相互作用

奥美沙坦

在健康志愿者中，奥美沙坦美多佐美与地高辛或华法林共同使用的研究中，没有发现明显的药物相互作用。

并用抗酸药[Al（OH） 3 / Mg（OH） 2 ]不会显着改变奥美沙坦美多美的生物利用度。

Olmesartan medoxomil不被细胞色素P450系统代谢，对P450酶没有影响。因此，预计不会与抑制，诱导或被这些酶代谢的药物发生相互作用。

胆汁酸螯合剂可乐

在健康受试者中，同时服用40 mg奥美沙坦美多西米和3750 mg盐酸西雌韦仑可导致奥美沙坦的Cmax降低28％，AUC降低39％。当在盐酸考来维仑之前4小时给予奥美沙坦美多米，观察到较小的作用，Cmax和AUC分别降低4％和15％ [见药物相互作用（7.5） ] 。

氢氯噻嗪

改变肠胃蠕动的药物： 噻嗪类利尿剂的生物利用度可通过抗胆碱能药（例如阿托品，双哌啶）增加，这显然是由于胃肠蠕动和胃排空率降低所致。相反，促运动药物可能会降低噻嗪类利尿剂的生物利用度。

胆甾胺：在一项专门的药物相互作用研究中，在氢氯噻嗪之前2小时施用胆甾胺可使氢氯噻嗪的暴露减少70％。此外，在消胆胺之前2小时施用氢氯噻嗪可减少35％的氢氯噻嗪暴露。

点亮hium：利尿剂降低锂的肾清除率和增加锂毒性的危险[见药物相互作用（7.2） ]。

抗肿瘤药（例如环磷酰胺，氨甲蝶呤）：噻嗪类利尿剂的同时使用可减少肾脏对细胞毒剂的排泄并增强其骨髓抑制作用。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

奥美沙坦medoxomi升 和氢氯噻嗪

尚未进行过奥美沙坦美多米和氢氯噻嗪致癌性研究。

沙门氏菌-大肠埃希菌/哺乳动物微粒体反向突变试验中，奥美沙坦medoxomil和氢氯噻嗪的比例为20：12.5均为阴性，直至标准测定的最大推荐平板浓度。在体外中国仓鼠肺（CHL）染色体畸变测定中，单独和以40：12.5、20：12.5和10：12.5的组合比例测试了奥美沙坦美多西米和氢氯噻嗪的消融活性。每种成分和混合比例均显示出积极的反应。然而，在任何组合比率下，奥美沙坦/美多西米和氢氯噻嗪之间均未发现致胶裂活性的协同作用。 Olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide in a ratio of 20:12.5, administered orally, tested negative in the in vivo mouse bone marrow erythrocyte micronucleus assay at administered doses of up to 3144 mg/kg.

No studies of impairment of fertility with olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide have been conducted.

Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil was not carcinogenic when administered by dietary administration to rats for up to 2 years. The highest dose tested (2000 mg/kg/day) was, on a mg/m 2 basis, about 480 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg/day. Two carcinogenicity studies conducted in mice, a 6-month gavage study in the p53 knockout mouse and a 6-month dietary administration study in the Hras2 transgenic mouse, at doses of up to 1000 mg/kg/day (about 120 times the MRHD), revealed no evidence of a carcinogenic effect of olmesartan medoxomil.

Both olmesartan medoxomil and olmesartan tested negative in the in vitro Syrian hamster embryo cell transformation assay and showed no evidence of genetic toxicity in the Ames (bacterial mutagenicity) test. However, both were shown to induce chromosomal aberrations in cultured cells in vitro (Chinese hamster lung) and both tested positive for thymidine kinase mutations in the in vitro mouse lymphoma assay. Olmesartan medoxomil tested negative in vivo for mutations in the MutaMouse intestine and kidney, and for clastogenicity in mouse bone marrow (micronucleus test) at oral doses of up to 2000 mg/kg (olmesartan not tested).

Fertility of rats was unaffected by administration of olmesartan medoxomil at dose levels as high as 1000 mg/kg/day (240 times the MRHD) in a study in which dosing was begun 2 (female) or 9 (male) weeks prior to mating.

氢氯噻嗪

Two-year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in female mice (at doses of up to approximately 600 mg/kg/day) or in male and female rats (at doses of up to approximately 100 mg/kg/day). The NTP, however, found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 and TA 1538, or in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations. It was also not genotoxic in vivo in assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, or the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) assay, the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assay and the Aspergillus nidulans non-disjunction assay.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to mating and throughout gestation.

13.3 Developmental Toxicity

Olmesartan medoxomil and h ydrochlorothiazide

No teratogenic effects were observed when 1.6:1 combinations of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide were administered to pregnant mice at oral doses up to 1625 mg/kg/day (122 times the maximum recommended human dose [MRHD] on a mg/m 2 basis) or pregnant rats at oral doses up to 1625 mg/kg/day (280 times the MRHD on a mg/m 2 basis). In rats, however, fetal body weights at 1625 mg/kg/day (a toxic, sometimes lethal dose in the dams) were significantly lower than control. The no observed effect dose for developmental toxicity in rats, 162.5 mg/kg/day, is about 28 times, on a mg/m 2 basis, the MRHD of Benicar HCT (40 mg olmesartan medoxomil /25 mg hydrochlorothiazide/day).

14临床研究

Olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide

In clinical trials 1230 patients were exposed to the combination of olmesartan medoxomil (2.5 mg to 40 mg) and hydrochlorothiazide (12.5 mg to 25 mg). These trials included one placebo-controlled factorial trial in mild-moderate hypertensive patients (n=502) with combinations of olmesartan medoxomil (10 mg, 20 mg, 40 mg, or placebo) and hydrochlorothiazide (12.5 mg, 25 mg, or placebo). The antihypertensive effect of the combination on trough blood pressure was related to the dose of each component (see Table 2).

Once-daily dosing with 20 mg olmesartan medoxomil and 12.5 mg hydrochlorothiazide, 40 mg olmesartan medoxomil and 12.5 mg hydrochlorothiazide or 40 mg olmesartan medoxomil and 25 mg hydrochlorothiazide produced mean placebo-adjusted blood pressure reductions at trough (24 hours post-dosing) ranging from 17/8 to 24/14 mm Hg.

The antihypertensive effect had onset within 1 week and was near maximal at 4 weeks. The antihypertensive effect was independent of gender, but there were too few subjects to identify response differences based on race or age greater than or less than 65 years. No appreciable changes in trough heart rate were observed with combination therapy.

There are no trials of Benicar HCT demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one drug pharmacologically similar to olmesartan medoxomil has demonstrated such benefits, and hydrochlorothiazide demonstrated reduction of cardiovascular risk in patients with hypertension.

Olmesartan medoxomil

The antihypertensive effects of olmesartan medoxomil have been demonstrated in seven placebo-controlled studies at doses ranging from 2.5 to 80 mg for 6 to 12 weeks, each showing statistically significant reductions in peak and trough blood pressure. A total of 2693 patients (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) with essential hypertension were studied. Olmesartan medoxomil once daily (QD) lowered diastolic and systolic blood pressure. The response was dose-related. An olmesartan medoxomil dose of 20 mg daily produced a trough sitting BP reduction over placebo of about 10/6 mm Hg and a dose of 40 mg daily produced a trough sitting BP reduction over placebo of about 12/7 mm Hg. Olmesartan medoxomil doses greater than 40 mg had little additional effect. The onset of the antihypertensive effect occurred within 1 week and was largely manifest after 2 weeks.

The blood pressure lowering effect was maintained throughout the 24-hour period with olmesartan medoxomil once daily, with trough-to-peak ratios for systolic and diastolic response between 60 and 80%.

The blood pressure lowering effect of olmesartan medoxomil, with and without hydrochlorothiazide, was maintained in patients treated for up to 1 year. There was no evidence of tachyphylaxis during long-term treatment with olmesartan medoxomil or rebound effect following abrupt withdrawal of olmesartan medoxomil after 1 year of treatment.

The antihypertensive effect of olmesartan medoxomil was similar in men and women and in patients older and younger than 65 years. The effect was smaller in black patients (usually a low-renin population), as has been seen with other ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, and beta-blockers. Olmesartan medoxomil had an additional blood pressure lowering effect when added to hydrochlorothiazide.

16供应/存储和处理方式

Benicar HCT is supplied as follows:

Tablets are packaged as follows:

Storage

Store at 20-25ºC (68-77ºF) [See USP Controlled Room Temperature].

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

Pregnancy: Advise female patients of childbearing age about the consequences of exposure to Benicar HCT during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Tell patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

Symptomatic h ypotension and s yncope : Advise patients that lightheadedness can occur, especially during the first days of therapy, and to report this symptom to a healthcare provider. Inform patients that dehydration from inadequate fluid intake, excessive perspiration, vomiting, or diarrhea may lead to an excessive fall in blood pressure. If syncope occurs advise patients, to contact their healthcare provider.

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