Benlysta的适应症和用法

Benlysta（belimumab）适用于接受标准疗法的5岁及以上患有活动性，自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）的患者。

使用限制

Benlysta在重度活动性狼疮肾炎或重度活动性中枢神经系统狼疮患者中的疗效尚未评估。 Benlysta尚未与其他生物制剂或静脉内环磷酰胺联合研究。在这些情况下，不建议使用Benlysta。

Benlysta剂量和管理

Benlysta可以在5岁及以上的患者中静脉内输注或在18岁及以上的患者中进行皮下注射。小瓶仅用于静脉内使用（不适用于皮下使用），自动注射器和预填充注射器仅用于皮下使用（不适用于静脉内使用）。

静脉准备和给药说明

推荐的静脉给药方案-成人和小儿患者

静脉使用的Benlysta在给药前必须重新配制并稀释。请勿静脉推注或推注。

对于前3剂，建议的静脉剂量方案为10 mg / kg，间隔2周，之后间隔4周。在1小时内以静脉输注的形式重新配制，稀释和给药。如果患者发生输液反应，输液速度可能会减慢或中断。如果患者出现严重的超敏反应，则必须立即中止输注[见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

静脉使用前的用药建议

之前与BENLYSTA静脉内给药，可考虑针对输液反应和过敏反应[见警告和注意事项（预防施用前用药5.2 ， 5.3 ），不良反应（ 6.1 ）]。

静脉溶液的制备

用于静脉内使用的Benlysta以冻干粉形式提供在单剂量药瓶中，应由医护专业人员使用以下无菌技术进行重构和稀释。刺穿小瓶塞以进行重组和稀释时，建议使用21至25号针头。

静脉使用重建说明：

1。

从冰箱中取出Benlysta小瓶，静置10至15分钟，使小瓶达到室温。

2。

按以下方法用无菌注射用水（USP）重构Benlysta粉。重构后的溶液将含有80 mg / mL贝利木单抗。

•

用1.5 mL无菌注射用水（USP）重构120 mg小瓶。

•

用4.8 mL无菌注射用水（USP）重构400 mg小瓶。

3。

无菌水流应直接导向小瓶侧面，以减少泡沫。轻轻旋转小瓶60秒。重构过程中，让小瓶在室温下静置，每5分钟轻轻旋转小瓶60秒，直到粉末溶解。不要摇晃。补充水通常在添加无菌水后的10到15分钟内完成，但最多可能需要30分钟。保护再生溶液免受阳光照射。

4。

如果使用机械重构设备（旋流器）重构Benlysta，则其速度不应超过500 rpm，并且样品瓶应旋转不超过30分钟。

5，

复溶完成后，溶液应为乳白色，无色至浅黄色，无颗粒。但是，小气泡是可以预期的并且可以接受的。

静脉使用稀释说明：

6。

葡萄糖静脉内溶液与Benlysta不相容。 Benlysta仅应在0.9％氯化钠注射液USP（生理盐水），0.45％氯化钠注射液USP（半生理盐水）或乳酸林格氏注射液（USP）中稀释至250 mL静脉输注。对于体重小于或等于40公斤的患者，可以使用100毫升，以使输液袋中产生的贝利木单抗浓度不超过4毫克/毫升。从250毫升（或100毫升）的输液袋或一瓶生理盐水，半生理盐水或乳酸林格注射液中抽出并丢弃相当于患者剂量所需的Benlysta复溶溶液体积的体积。然后将所需体积的Benlysta重组溶液添加到输液袋或输液瓶中。轻轻颠倒袋子或瓶子以混合溶液。小瓶中任何未使用的溶液都必须丢弃。

7。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果发现任何颗粒物或变色，请丢弃溶液。

8。

如果不立即使用Benlysta的复原溶液，则应避免阳光直射，并在36°F至46°F（2°C至8°C）的温度下冷藏。在生理盐水，半生理盐水或乳酸林格注射液中稀释的Benlysta溶液可在36°F至46°F（2°C至8°C）或室温下保存。从Benlysta复原到完成输液的总时间不应超过8小时。

9。

没有发现Benlysta与聚氯乙烯或聚烯烃袋之间存在不相容性。

静脉使用管理说明

1。

Benlysta的稀释液应在1小时内通过静脉输注给药。

2。

Benlysta应由准备处理过敏反应的医疗服务提供者管理[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

3。

Benlysta不应与其他药物在同一静脉内同时注入。没有进行物理或生化相容性研究来评估Benlysta与其他药物的共同用药。

皮下给药说明

Benlysta的皮下给药尚未经过评估，也未批准用于18岁以下的患者。

推荐的皮下剂量方案—成年患者

建议剂量为每周一次200毫克，腹部或大腿皮下注射。皮下给药不是基于体重。

如果从使用Benlysta进行静脉内治疗过渡到皮下给药，则在最后一次静脉注射剂量后1至4周给药第一个皮下剂量。

皮下注射给药说明

1。

建议首次皮下注射Benlysta应在医疗保健专业人员的监督下。医护人员应提供适当的皮下技术培训以及有关超敏反应的体征和症状的教育[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。在医疗保健提供者确定适当的情况下，患者可以自行注射或患者护理人员可以皮下注射Benlysta。

2。

指导患者或患者护理人员遵循使用说明中提供的给药指导。

3。

指导患者从冰箱中取出自动注射器或预填充注射器，并在皮下注射之前让其在室温下静置30分钟。请勿以其他任何方式加热Benlysta。

4。

给药前，指示患者或患者护理人员目视检查自动注射器或预装注射器的窗口中是否有颗粒物或变色。 Benlysta应透明至乳白色，无色至浅黄色。如果产品出现变色或颗粒物，请勿使用Benlysta。指示患者如果掉落在坚硬的表面上，请勿使用Benlysta自动注射器或预填充注射器。

5，

在同一身体部位进行注射时，建议患者每周使用不同的注射部位。切勿在皮肤柔软，淤青，发红或变硬的地方注射。

6。

指导患者给予200 BENLYSTA 每周一次，最好是每周同一天一次。

7。

如果错过剂量，请患者记住后立即指导患者给药。此后，患者可以在平常的给药日恢复用药，或者从错过剂量的给药日起开始新的每周时间表。不建议在同一天服用2剂。

剂型和优势

静脉输液

注射：在单剂量小瓶中装入120 mg或400 mg冻干粉，以便在静脉内输注前重建和稀释。

皮下注射

注射：在单剂量预填充自动注射器或单剂量预填充玻璃注射器中，透明至乳白色，无色至浅黄色溶液为200 mg / mL。

禁忌症

Benlysta禁用于贝利木单抗过敏的患者。

警告和注意事项

严重感染

据报道，接受包括Benlysta在内的免疫抑制剂的患者出现严重甚至致命的感染。总体而言，与安慰剂相比，接受Benlysta的患者在对照试验中发生严重感染的发生率相似，而接受Benlysta的患者中致命感染的发生率更高。

在成人静脉注射Benlysta的对照试验中，接受Benlysta的患者发生严重感染的发生率为6.0％，而接受安慰剂的患者为5.2％。最常见的严重感染包括肺炎，尿路感染，蜂窝织炎和支气管炎。致命的感染发生在0.3％的Benlysta患者和0.1％的安慰剂患者中[见不良反应（ 6.1 ） ]。

在静脉注射Benlysta的上市后安全性试验中，接受Benlysta的患者中严重感染的发生率为3.7％，而接受安慰剂的患者为4.1％。致命的感染发生在0.45％的Benlysta患者和0.15％的安慰剂患者中[见不良反应（ 6.1 ） ]。

在成人皮下注射Benlysta的对照试验中，接受Benlysta的患者中严重感染的发生率为4.1％，接受安慰剂的患者为5.4％。致命的感染发生在0.5％的接受Benlysta的患者中，没有接受安慰剂的患者[见不良反应（ 6.2 ） ]。

在患有严重或慢性感染的患者中开始使用Benlysta治疗之前，请考虑风险和收益。考虑在接受新感染的患者中中断使用Benlysta的治疗并密切监测这些患者。

进行性多灶性白质脑病（PML）

据报道，接受免疫抑制剂（包括Benlysta）的SLE患者中，JC病毒相关的PML导致神经功能缺损的病例，包括致命病例。 PML的危险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。在出现新的或恶化的神经系统症状和体征的任何患者中，考虑对PML进行诊断，并根据临床指示咨询神经科医生或其他适当的专家。对于确诊为PML的患者，请考虑停止包括Benlysta在内的免疫抑制剂治疗。

过敏反应，包括过敏反应

与Benlysta相关的急性超敏反应，包括过敏反应和死亡，已有报道。这些事件通常在输注后的数小时内发生；但是，它们可能会在以后发生。据报道有非急性超敏反应，包括皮疹，恶心，疲劳，肌痛，头痛和面部浮肿，通常在最近一次输注后一周内发生。先前耐受Benlysta输注的患者发生了超敏反应，包括严重的反应。有限的数据表明，具有多种药物过敏史或明显超敏反应的患者可能处于增加的风险中。

在成人静脉注射Benlysta的对照临床试验中，报道有13％（191 / 1,458）的Benlysta患者和11％（76/675）的安慰剂患者发生超敏反应（在输注当天发生）。在接受Benlysta的患者中有0.6％（9 / 1,458）出现过敏反应，而接受安慰剂的患者中有0.4％（3/675）出现过敏反应。表现包括低血压，血管性水肿，荨麻疹或其他皮疹，瘙痒和呼吸困难。由于体征和症状重叠，因此无法在所有情况下区分超敏反应和输注反应[参见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。一些患者（13％）接受了处方前治疗，这可能减轻或掩盖了超敏反应。但是，没有足够的证据来确定服药是否会减少超敏反应的频率或严重程度。

在成人皮下注射Benlysta的对照试验中，全身超敏反应与静脉内临床试验中观察到的反应相似。

Benlysta静脉使用应由准备处理过敏反应的医疗服务提供者进行管理。如果发生严重反应，请立即停用Benlysta并进行适当的药物治疗。在输注Benlysta期间以及输液期间和适当的时间段内监视患者。考虑在静脉内给药之前进行预防性用药[见剂量和给药方法（ 2.1 ）]。

告知接受Benlysta的患者过敏反应的体征和症状，并指示他们一旦发生反应应立即就医。

输液反应

在成人静脉注射Benlysta的对照临床试验中，据报道与输注相关的不良事件（在输注的同一天发生）在接受Benlysta的患者中有17％（251 / 1,458）和15％（99/675）的患者接受安慰剂的患者据报道有0.5％的Benlysta患者和0.4％的安慰剂患者出现严重的输液反应（超敏反应），包括心动过缓，肌痛，头痛，皮疹，荨麻疹和低血压。最常见的输液反应（≥3％的Benlysta患者）为头痛，恶心和皮肤反应。由于体征和症状重叠，因此无法在所有情况下区分超敏反应和输注反应[参见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。一些患者（13％）接受了服药前治疗，这可能减轻或掩盖了输液反应。然而，没有足够的证据来确定服药是否会减少输注反应的频率或严重性。考虑在静脉内给药之前进行预防性用药[见剂量和给药方法（ 2.1 ），不良反应（ 6.1 ）] 。

Benlysta静脉使用应由准备处理输注反应的医疗服务提供者进行管理。如果患者发生输液反应，输液速度可能会减慢或中断。医疗保健提供者应意识到可能会以输注反应形式出现的超敏反应的风险，并密切监视患者[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

5.4抑郁和自杀

在成人静脉注射Benlysta的对照临床试验中，据报道，使用Benlysta（16％）的患者比安慰剂（12％）的患者发生精神病的频率更高，并且主要与抑郁症相关的事件，失眠和焦虑有关。分别有0.8％和0.4％的Benlysta患者和0.4％和0.1％的安慰剂患者报告了严重的精神病和严重的抑郁症。据报告接受Benlysta的患者有2例自杀（占0.1％）（1例为10 mg / kg，1例为1 mg / kg）[见不良反应（ 6.1 ） ]。

在静脉注射Benlysta的上市后试验中，据报道，分别有1.0％和0.3％的Benlysta患者以及0.3％和<0.1％的安慰剂患者发生了严重的精神病和严重的抑郁症。自杀意念，行为或无自杀意向的自伤的总发生率为接受Benlysta的患者为0.7％，接受安慰剂的患者为0.2％。两组均未见自杀事件[见不良反应（ 6.1 ）] 。

上述静脉试验未排除有精神病史的患者。

在一项成人Benlysta皮下注射的对照试验中，排除了有精神病史的患者，据报道，接受Benlysta的患者（6％）与接受安慰剂的患者（11％）相比，发生精神病的频率更低。两组均未发现严重的抑郁相关事件或自杀事件[见不良反应（ 6.2 ）] 。

在使用Benlysta治疗之前，应考虑患者的病史和当前的精神病状况，评估其抑郁和自杀的风险，并在治疗过程中继续监视患者。指导接受Benlysta（和护理人员，如果适用）的患者，如果他们遇到新的或恶化的抑郁症，自杀念头或行为或其他情绪变化，请与他们的医疗保健提供者联系。考虑对出现此类症状的患者继续使用Benlysta治疗的风险和收益。

恶性肿瘤

Benlysta治疗对恶性肿瘤发展的影响尚不清楚。

在成人静脉注射Benlysta的对照临床试验中，有0.4％的Benlysta患者和0.4％的安慰剂患者报告了恶性肿瘤（包括非黑素瘤皮肤癌）。在静脉内对照临床试验中，接受Benlysta和安慰剂的患者分别有0.2％（3 / 1,458）和0.3％（2/675）的患者除外了非黑色素瘤皮肤癌。在Benlysta皮下给药的对照临床试验中（N = 836），数据相似。 Benlysta的作用机制可能会增加发生恶性肿瘤的风险。

免疫接种

由于尚未建立临床安全性，因此不应在Benlysta之前或与之同时服用30天活疫苗。没有关于从接受活疫苗的人到接受Benlysta的患者的二次感染传播或Benlysta对新免疫的影响的数据。由于其作用机理，Benlysta可能会干扰免疫反应。

与其他生物疗法或静脉给予环磷酰胺同时使用

Benlysta尚未与其他生物疗法（包括B细胞靶向疗法或静脉内环磷酰胺）联合研究。因此，不建议将Benlysta与生物疗法或静脉内环磷酰胺联合使用。

不良反应

使用Benlysta观察到以下不良反应，并在“警告和注意事项”部分中进行了详细讨论：

•

严重感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

过敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

输液反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

•

抑郁和自杀[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

静脉给药的临床试验经验

大人

表1中描述的数据反映了在3项对照试验（试验1、2和3）中，在2133名成年患者中，静脉注射Benlysta加标准疗法与安慰剂加标准疗法相比的暴露情况。患者接受Benlysta加标准疗法的剂量为1 mg / kg（n = 673），4 mg / kg（n = 111；仅试验1）或10 mg / kg（n = 674），或安慰剂加标准疗法（ n = 675）在第0、14、28天以及每28天的1小时内静脉内注射。在其中两个试验（试验1和试验3）中，治疗进行了48周，而在另一个试验（试验2）中，治疗进行了72周[见临床研究（ 14.1 ）] 。由于使用Benlysta观察到的大多数不良事件并未出现明显的剂量相关性增加，除非另有说明，以下汇总的3种静脉内剂量的安全性数据均已列出。不良反应表显示与安慰剂相比建议的10 mg / kg静脉注射剂量的结果。

人口的平均年龄为39岁（范围：18至75），女性为94％，白人为52％。在这些试验中，使用Benlysta加标准疗法治疗的患者中有93％报告了不良事件，而使用安慰剂加标准疗法治疗的患者为92％。

最常见的严重不良事件是严重感染（接受Benlysta和安慰剂加标准疗法的组分别为6.0％和5.2％），其中一些是致命的[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在临床试验中，≥5％的患者中最常报告的不良事件为恶心，腹泻，发热，鼻咽炎，支气管炎，失眠，四肢疼痛，抑郁，偏头痛和咽炎。

在对照临床试验中，因任何不良反应而中止治疗的患者比例为接受Benlysta加标准疗法的患者为6.2％，接受安慰剂加标准疗法的患者为7.1％。导致治疗中断（≥1％的接受Benlysta或安慰剂的患者）的最常见不良反应是输液反应（1.6％Benlysta和0.9％安慰剂），狼疮性肾炎（0.7％Benlysta和1.2％安慰剂）和感染（0.7 ％Benlysta和1.0％安慰剂）。

表1列出了至少3％的接受Benlysta 10 mg / kg加标准疗法的SLE患者发生的不良反应，无论是否因果关系，发生率比安慰剂加标准疗法3例中的发生率高至少1％试验（试验1、2和3）。

感染：在成人静脉注射Benlysta的对照临床试验中，接受Benlysta的患者的总感染发生率为71％，而接受安慰剂的患者为67％。最常见的感染（接受Benlysta的患者中> 5％）是上呼吸道感染，泌尿道感染，鼻咽炎，鼻窦炎，支气管炎和流感。导致终止治疗的感染发生在0.7％的Benlysta患者和1.0％的安慰剂患者中。接受Benlysta的患者中有6.0％发生严重感染，接受安慰剂的患者中有5.2％发生严重感染。最常见的严重感染包括肺炎，尿路感染，蜂窝织炎和支气管炎。致命的感染发生在接受Benlysta的患者中占0.3％（4 / 1,458），而接受安慰剂的患者中占0.1％（1/675）。

在一项静脉注射Benlysta的随机，双盲，安慰剂对照，为期52周的上市后安全性试验中（N = 4,003），接受Benlysta的患者中严重感染的发生率为3.7％，而接受安慰剂的患者为4.1％。接受Benlysta的患者中有1.0％发生严重感染，导致治疗中断，接受安慰剂的患者中有0.9％发生严重感染。致命的感染发生在接受Benlysta的患者中占0.45％（9 / 2,002），而接受安慰剂的患者占0.15％（3 / 2,001），其中接受Benlysta的患者全因死亡率为0.50％（10 / 2,002）。接受安慰剂的患者为0.40％（8 / 2,001）。

抑郁和自杀：在成人静脉注射Benlysta的对照临床试验（N = 2,133）中，Benlysta的精神病事件（16％）比安慰剂（12％）更频繁，主要与抑郁症相关事件（6.3％）相关Benlysta； 4.7％安慰剂），失眠（6.0％Benlysta； 5.3％安慰剂）和焦虑症（3.9％Benlysta； 2.8％安慰剂）。据报道，接受Benlysta的患者中有0.8％（12 / 1,458）发生严重的精神病，接受安慰剂的患者中有0.4％（3/675）。据报道，接受Benlysta的患者中有0.4％（6 / 1,458）患严重抑郁症，接受安慰剂的患者中有0.1％（1/675）。据报道，接受Benlysta的患者中有2名自杀（占0.1％）（1名自杀/ 10 mg / kg和1名自杀/ 1 mg / kg）。

在静脉注射Benlysta（N = 4,003）的一项随机，双盲，安慰剂对照，为期52周的上市后安全性试验中，据报道，接受Benlysta的患者中有1.0％（20 / 2,002）的患者发生了严重的精神病事件，而接受0.3％的患者（0.32 6 / 2,001）接受安慰剂的患者。据报道，接受Benlysta的患者中有0.3％（7 / 2,002）患严重抑郁症，接受安慰剂的患者中＜0.1％（1 / 2,001）有严重抑郁症。严重的意念，行为或无自杀意图的自伤的总发生率，接受Benlysta的患者为0.7％（15 / 2,002），接受安慰剂的患者为0.2％（5 / 2,001）。在《哥伦比亚自杀严重性等级量表》（C-SSRS）中，接受本利斯塔治疗的患者中有2.4％（48 / 1,974）有自杀意念或行为，而接受安慰剂的患者中有2.0％（39 / 1,988）有自杀意念或行为。两组均未发生自杀事件。

上述静脉试验未排除有精神病史的患者。

黑人/非裔美国人患者：静脉注射Benlysta 10 mg / kg与标准疗法（n = 331）相比，在黑人患者中（安慰剂+标准疗法（n = 165））的安全性（试验4）与已知的安全性一致总人口中静脉注射Benlysta和标准疗法的比例[参见临床研究（ 14.1 ）] 。

小儿患者

在93名儿科患者中评估了静脉内联合标准疗法（n = 53）与安慰剂联合标准疗法（n = 40）的安全性（试验5）。观察到的不良反应与成人观察到的一致[见临床研究（ 14.1 ）] 。

成人皮下给药的临床试验经验

下述数据反映了在836例对照试验中，与安慰剂加标准疗法相比，皮下注射加标准疗法的Benlysta暴露（试验6）。除标准治疗外，患者每周一次接受Benlysta 200 mg（n = 556）或安慰剂（n = 280）（2：1随机分组），持续52周[见临床研究（ 14.2 ）] 。

总人口的平均年龄为39岁（范围：18至77岁），女性为94％，白人为60％。在该试验中，使用Benlysta加标准疗法治疗的患者中有81％报告了不良事件，而使用安慰剂加标准疗法治疗的患者为84％。在对照临床试验中，由于任何不良反应而中止治疗的患者比例为：接受Benlysta加标准疗法的患者为7.2％，接受安慰剂加标准疗法的患者为8.9％。

皮下注射联合标准疗法观察到的安全性与已知的静脉注射联合标准疗法的安全性一致，除了局部注射部位反应外。

传染病

在成人皮下注射Benlysta的对照试验中（N = 836），接受Benlysta的患者的总感染发生率为55％，而接受安慰剂的患者的总感染率为57％（严重感染：Benlysta为4.1％，安慰剂为5.4％） 。皮下注射Benlysta的最常报告的感染与静脉内注射Benlysta的报告相似。致命的感染发生在0.5％（3/556）的接受Benlysta的患者中，没有患者接受安慰剂（0/280）。

抑郁和自杀

在成人皮下注射Benlysta的对照试验（N = 836）中，该患者排除了有精神病史的患者，据报道有6％的Benlysta患者和11％的安慰剂患者发生精神事件。据报道，接受Benlysta的患者中有2.7％（15/556）与抑郁症相关，而接受安慰剂的患者中有3.6％（10/280）。据报道，接受Benlysta的患者中有0.2％（1/556）发生了严重的精神事件，没有接受安慰剂的患者。两组均无严重抑郁相关事件或自杀事件的报告。在C‑SSRS上，接受Benlysta治疗的患者有1.3％（7/554）的人有自杀意念或行为，相比之下，接受安慰剂的患者只有0.7％（2/277）。

注射部位反应

在成人皮下注射Benlysta的对照临床试验中（N = 836），接受Benlysta加标准疗法的患者注射部位反应的发生率为6.1％（34/556），接受安慰剂的患者为2.5％（7/280）加上标准疗法。这些注射部位反应（最常见的是疼痛，红斑，血肿，瘙痒和硬结）的轻度至中度。大多数（94％）无需中断治疗。

上市后经验

在Benlysta的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

•

致命的过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将贝利木单抗抗体的发生率与其他研究或其他产品中抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

在试验2和3（成人静脉给药）中，在接受Benlysta 10 mg / kg的563名患者中有4名（0.7％）检测到抗Belimumab抗体，在接受Benlysta 1 mg / kg的559名患者中有27名（4.8％）检测到抗Belimumab抗体。由于在高药物浓度下测定灵敏度较低，因此报告的接受10 mg / kg药物的频率可能会低估实际频率。在接受Benlysta 1 mg / kg的3例患者中检测到中和抗体。 3例抗Belimumab抗体的患者出现轻度输液反应，包括恶心，红斑，皮疹，眼睑浮肿，头痛和呼吸困难。这些反应都没有危及生命。在试验4（成年黑人患者的静脉给药）中，在52周安慰剂对照期间，在接受Benlysta 10 mg / kg的321名患者中，有2名（0.6％）检测到抗贝利木单抗抗体。在试验5（儿科患者的静脉给药）中，在52周安慰剂对照期间，接受Benlysta 10 mg / kg加标准疗法治疗的53位患者中没有形成抗贝立单抗抗体。在试验6（成人皮下给药）中，在52周安慰剂对照期间，接受556 mg接受Benlysta 200 mg治疗的556名患者没有形成抗Belimumab抗体。

尚不存在抗Belimumab抗体的临床相关性。

数据反映了在特定测定中测试结果对贝利木单抗抗体呈阳性的患者百分比。

药物相互作用

Benlysta尚未进行正式的药物相互作用研究。在SLE患者的临床试验中，Benlysta与其他药物（包括皮质类固醇，抗疟药，免疫调节剂和免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤，甲氨蝶呤和霉酚酸酯），血管紧张素途径降压药，HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）和非药物）同时给药-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) without evidence of a clinically meaningful effect of these concomitant medications on belimumab pharmacokinetics. The effect of belimumab on the pharmacokinetics of other drugs has not been evaluated [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Benlysta during pregnancy. Healthcare professionals are encouraged to register patients by calling 1-877-681-6296.

风险摘要

Available data on use of Benlysta in pregnant women, from observational studies, published case reports, and postmarketing surveillance, are insufficient to determine whether there is a drug-associated risk for major birth defects or miscarriage. There are risks to the mother and fetus associated with SLE (see Clinical Considerations) . Monoclonal antibodies, such as belimumab, are actively transported across the placenta during the third trimester of pregnancy and may affect immune response in the in utero-exposed infant (see Clinical Considerations) . In an animal combined embryo-fetal and pre- and post-natal development study with monkeys that received belimumab by intravenous administration, there was no evidence of fetal harm with exposures approximately 9 times (based on intravenous administration) and 20 times (based on subcutaneous administration) the exposure at the maximum recommended human dose (MRHD). Belimumab-related findings in monkey fetuses and/or infants included reductions of B-cell counts, reductions in the density of lymphoid tissue B-lymphocytes in the spleen and lymph nodes, and altered IgG and IgM titers. The no-adverse-effect-level (NOAEL) was not identified for these findings; however, they were reversible within 3 to 12 months after the drug was discontinued (see Data) . Based on animal data and the mechanism of action of belimumab, the immune system in infants of treated mothers may be adversely affected. It is unknown, based on available data, whether immune effects, if identified, are reversible [see Clinical Pharmacology ( 12.1 )].

The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown.所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。 In the US general population, the background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively.

临床注意事项

Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk: Pregnant women with SLE are at increased risk of adverse pregnancy outcomes, including worsening of the underlying disease, premature birth, miscarriage, and intrauterine growth restriction. Maternal lupus nephritis increases the risk of hypertension and preeclampsia/eclampsia. Passage of maternal autoantibodies across the placenta may result in adverse neonatal outcomes, including neonatal lupus and congenital heart block.

Fetal/Neonatal Adverse Reactions: Monoclonal antibodies are increasingly transported across the placenta as pregnancy progresses, with the largest amount transferred during the third trimester. Risks and benefits should be considered prior to administering live or live-attenuated vaccines to infants exposed to Benlysta in utero. Monitor an infant of a treated mother for B-cell reduction and other immune dysfunction [see Warnings and Precautions ( 5.6 )].

Data

Animal Data: In a combined embryo-fetal and pre- and post-natal development study, pregnant cynomolgus monkeys received belimumab at intravenous doses of 0, 5, or 150 mg/kg every 2 weeks from confirmation of pregnancy at Gestation Days (GD) 20 to 22, throughout the period of organogenesis (up to approximately GD 50), and continuing to either the day of scheduled cesarean section (GD 150 [late third trimester]) or the day of parturition. There was no evidence of maternal toxicity, effects on embryofetal and infant survival, or structural abnormalities at exposure approximately 9 times the MRHD of 10 mg/kg intravenously or 20 times the MRHD of 200 mg subcutaneously (on an AUC basis with maternal animal intravenous doses up to 150 mg/kg). Belimumab-related findings in mothers included reductions of immature and mature B-cell counts and in fetuses and/or infants included reductions of immature and mature B-cell counts, reductions in the density of lymphoid tissue B-lymphocytes in the spleen and lymph nodes, reduced spleen weights, increased IgG titers, and reduced IgM titers. B-cell counts in infant monkeys exposed to belimumab in utero recovered by 3 months of age and in mothers after 1 year. IgG and IgM levels in infant monkeys recovered by 6 months of age and the reductions in B-lymphocytes in the lymph nodes and spleen were reversed by 1 year of age. Belimumab crossed the placenta, as it was detected in fetal cord blood and amniotic fluid on GD 150.

哺乳期

风险摘要

No information is available on the presence of belimumab in human milk, the effects of the drug on the breastfed infant, or the effects of the drug on milk production. Belimumab was detected in the milk of cynomolgus monkeys; however, due to species-specific differences in lactation physiology, animal data may not predict drug levels in human milk.已知母乳中存在母体IgG。 If belimumab is transferred into human milk, the effects of local exposure in the gastrointestinal tract and potential limited systemic exposure in the infant to belimumab are unknown. The lack of clinical data during lactation precludes clear determination of the risk of Benlysta to an infant during lactation; therefore, the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Benlysta, and any potential adverse effects on the breastfed child from Benlysta or from the underlying maternal condition.

生殖潜力的男性和女性

避孕

Following an assessment of benefit versus risk, if prevention of pregnancy is warranted, females of reproductive potential should use effective contraception during treatment and for at least 4 months after the final treatment.

儿科用

Intravenous administration of Benlysta is indicated in children aged 5 years and older. Determination of efficacy in pediatric patients was based on pharmacokinetic (PK) and efficacy results from a pediatric SLE study (Trial 5), as well as PK exposure and extrapolation of the established efficacy of BENYLSTA plus standard therapy from the Phase 3 intravenous studies in adults. A randomized, double‑blind, placebo‑controlled, PK, efficacy, and safety study (Trial 5) to evaluate intravenously administered Benlysta 10 mg/kg plus standard therapy compared with placebo plus standard therapy over 52 weeks was conducted in 93 pediatric patients with SLE. The proportion of pediatric patients achieving an SRI-4 response was higher in patients receiving Benlysta plus standard therapy compared with placebo plus standard therapy. Pediatric patients receiving Benlysta plus standard therapy also had a lower risk of experiencing a severe flare compared with the placebo group [see Clinical Studies ( 14.1 )] .

The adverse event profile in pediatric patients was consistent with the overall population in the Phase 3 studies in adults [see Adverse Reactions ( 6.1 )] .

Pharmacokinetics were evaluated in a total of 53 pediatric patients and were consistent with the adult population [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . The safety and effectiveness of Benlysta have not been established in pediatric patients younger than 5 years of age.

The safety and effectiveness of subcutaneous administration of Benlysta have not been established in pediatric patients younger than 18 years of age.

老人用

Clinical studies of Benlysta did not include sufficient numbers of subjects aged 65 or older to determine whether they respond differently from younger subjects. Use with caution in elderly patients.

肾功能不全

The safety and efficacy of Benlysta were evaluated in studies that included patients with SLE who had mild (creatinine clearance [CrCl] ≥60 and <90 mL/min), moderate (CrCl ≥30 and <60 mL/min), or severe (CrCl ≥15 and <30 mL/min) renal impairment. No dosage adjustment is recommended in patients with renal impairment.

肝功能不全

No formal trials were conducted to examine the effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of belimumab. No dosage adjustment is recommended in patients with hepatic impairment.

Racial Groups

In Trial 2 and Trial 3 (intravenous dosing), SLE Responder Index-4 (SRI-4) response rates were lower for Black patients receiving Benlysta plus standard therapy relative to Black patients receiving placebo plus standard therapy [see Clinical Studies ( 14.1 )] .

In Trial 4 (intravenous dosing), a 2:1 randomized, placebo-controlled trial in Black patients, SLE Responder Index (SRI-S2K) response rates were higher for Black patients receiving Benlysta plus standard therapy (49%) relative to Black patients receiving placebo plus standard therapy (42%). However, the treatment difference was not statistically significant [see Clinical Studies ( 14.1 )] .

In Trial 6 (subcutaneous dosing), SRI-4 response was 45% (26/58) in Black patients receiving Benlysta plus standard therapy compared with 39% (13/33) in Black patients receiving placebo plus standard therapy [see Clinical Studies ( 14.2 )] .

The safety profile of Benlysta in Black patients was consistent with the known safety profile of Benlysta administered in the overall population [see Adverse Reactions ( 6.1 )] .

过量

There is limited experience with overdosage of belimumab. Adverse reactions reported in association with cases of overdose have been consistent with those expected for belimumab.

Two doses of up to 20 mg/kg have been given intravenously to humans with no increase in incidence or severity of adverse reactions compared with doses of 1, 4, or 10 mg/kg.

Benlysta Description

Belimumab is a human IgG1λ monoclonal antibody specific for soluble human B lymphocyte stimulator protein (BLyS, also referred to as BAFF and TNFSF13B). Belimumab has a molecular weight of approximately 147 kDa. Belimumab is produced by recombinant DNA technology in a murine cell (NS0) expression system.

静脉输液

Benlysta (belimumab) for injection is a sterile, white to off-white, preservative‑free, lyophilized powder in a single-dose vial for reconstitution and dilution prior to intravenous infusion. Benlysta for injection is supplied as 120 mg per vial and 400 mg per vial and requires reconstitution with Sterile Water for Injection, USP (1.5 mL and 4.8 mL, respectively) to obtain a concentration of 80 mg/mL [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . After reconstitution, each vial allows for withdrawal of 1.5 mL (120 mg) or 5 mL (400 mg). Each mL delivers 80 mg belimumab, citric acid (0.16 mg), polysorbate 80 (0.4 mg), sodium citrate (2.7 mg), and sucrose (80 mg), with a pH of 6.5.

样品瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。

皮下注射

Benlysta (belimumab) injection is a sterile, preservative-free, clear to opalescent, and colorless to pale yellow solution for subcutaneous use. It is supplied in a 1-mL single-dose prefilled autoinjector with a fixed 27-gauge, half-inch needle or in a 1-mL single-dose prefilled syringe with a fixed 27-gauge, half-inch needle with a needle guard. Each 1 mL delivers 200 mg belimumab, L-arginine hydrochloride (5.3 mg), L-histidine (0.65 mg), L-histidine monohydrochloride (1.2 mg), polysorbate 80 (0.1 mg), and sodium chloride (6.7 mg), with a pH of 6.0.

The autoinjectors and prefilled syringes are not made with natural rubber latex.

Benlysta - Clinical Pharmacology

作用机理

Benlysta is a BLyS-specific inhibitor that blocks the binding of soluble BLyS, a B-cell survival factor, to its receptors on B cells. Benlysta does not bind B cells directly, but by binding BLyS, Benlysta inhibits the survival of B cells, including autoreactive B cells, and reduces the differentiation of B cells into immunoglobulin-producing plasma cells.

药效学

Treatment with Benlysta in adult patients significantly reduced circulating CD19+, CD20+, naïve, and activated B cells, and the SLE B‑cell subset at Week 52. Reductions in naïve and the SLE B‑cell subset were observed as early as Week 8 and sustained to Week 52. Memory cells increased initially and slowly declined toward baseline levels by Week 52.

Treatment with Benlysta in adult patients led to reductions in IgG and anti-double-stranded DNA antibodies (anti-dsDNA) which were observed as early as Week 8 and sustained through Week 52. In patients with low complement levels at baseline, treatment led to increases in complement C3 and C4 as early as Week 12 and were sustained through Week 52.

The pharmacodynamic response observed in Black patients (Trial 4) was consistent with the previous studies.

In Trial 5 (pediatric dosing) the pharmacodynamic response was consistent with the adult data.

The clinical relevance of above mentioned pharmacodynamic biomarkers has not been established.

药代动力学

Intravenous Infusion in Adults

The pharmacokinetic parameters displayed in Table 2 are based on population parameter estimates from 563 adult patients who received Benlysta 10 mg/kg .

Subcutaneous Injection in Adults

The pharmacokinetic parameters displayed in Table 3 are based on population parameter estimates from 661 subjects after subcutaneous administration of belimumab. The time to reach maximum serum concentration (C max ) was 2.6 days (T max ) after administration at steady state. The bioavailability of belimumab was approximately 74%. With weekly subcutaneous administration there were minor fluctuations around the average concentration (C avg 104 mcg/mL), with C min (97 mcg/mL) being only slightly below C avg .

Table 3. Population Pharmacokinetic Parameters in Adults after Subcutaneous Administration of Benlysta

Pharmacokinetic Parameter	Population Estimates (n = 661)
Peak concentration (C max, mcg/mL)	108
Area under the curve (AUC 0-∞ , day●mcg/mL)	726
Distribution half-life (t ½ , days)	1.1
Terminal half-life (t ½ , days)	18.3
Systemic clearance (CL, mL/day)	2 药物相互作用（101） 疾病相互作用（4） 已知共有101种药物与Benlysta（belimumab）相互作用。 31种主要药物相互作用 63种中等程度的药物相互作用 7种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Benlysta（belimumab）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Benlysta（belimumab）的相互作用。 最常检查的互动 查看Benlysta（belimumab）与以下药物的相互作用报告。 阿米替林 CellCept（霉酚酸酯） mb（度洛西汀） 叶酸 加巴喷丁 羟氯喹 左甲状腺素 赖诺普利 抒情诗（普瑞巴林） 甲氨蝶呤 奥美拉唑 羟考酮 top托拉唑 普拉尼（羟氯喹） 强的松 Singulair（孟鲁司特） 曲马多 曲唑酮 维生素B12（氰钴胺） 维生素D3（胆钙化固醇） Benlysta（belimumab）疾病相互作用 与Benlysta（belimumab）有4种疾病相互作用，包括： 感染 PML 萧条 预防接种 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 阿司匹林 强的松 Ecotrin 村村 曲安西龙 羟氯喹 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 MicroRNA测试以识别个性化体重管理 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 非恶性和恶性疼痛的非药物治疗 补充李子作为脊髓损伤后骨质流失的治疗 杜克大学脊柱结果研究（DSO）（DSO） 研究干细胞移植与非移植疗法的高风险骨髓纤维化（Allo-BAT）的研究 复发/难治性T细胞非霍奇金淋巴瘤患者的CPI-613与Bendamustine结合使用Bendamustine 评估接受同种异体SCT（COSI）AML和MD的成年人结果影响的治疗试验 Ivor-Lewis和McKeown微创食管切除术之间的比较 使用高剂量氢嗪在严重的收缩性心力衰竭中使用血液动力学显着的二尖瓣反流的预后影响