Beovu注射液

适应症和用途

贝奥武夫®的适应症为新生血管（湿）年龄相关性黄斑变性（AMD）的治疗。

剂量和给药

一般剂量信息

用于眼内玻璃体内注射。 BEOVU必须由合格的医生进行管理。

新血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（AMD）

BEOVU的推荐剂量是前三剂每月一次（大约每25-31天一次）玻璃体内注射，每次6 mg（0.05 mL 120 mg / mL溶液），随后每次玻璃体内注射一次6 mg（0.05 mL） 8-12周。

行政准备

	将BEOVU存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中；不要冻结。将样品瓶放在外部纸箱中以防光照。
	在使用之前，未打开瓶盖的BEOVU玻璃小瓶可以在室温，20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下保存24小时。打开玻璃瓶后，请在无菌条件下进行。
	BEOVU是透明至微乳白色，无色至微棕黄色的溶液。
	从冰箱中取出和使用前，应目视检查BEOVU。如果可见颗粒，浑浊或变色，则不得使用玻璃瓶。 BEOVU套件包括无菌玻璃瓶和过滤针，仅供一次性使用。如果包装，小瓶和/或过滤器针已损坏或已过期，请不要使用[请参阅供应/储存和处理方式（16）] 。

使用无菌技术制备玻璃体内注射液。

步骤1：收集所需的用品。 一个BEOVU样品瓶（包括在内） 1个无菌5微米钝性过滤针（18号x1½英寸，1.2 mm x 40 mm）（包括） 一根无菌的30号x½英寸注射针（不包括在内） 一个带有0.05 mL剂量标记的1 mL无菌注射器（不包括在内） 酒精棉签（不包括在内）
第2步 让小瓶达到室温并检查溶液。如果看到颗粒，混浊或变色，则丢弃小瓶并获得新的小瓶。
步骤3 取下样品瓶盖并清洁样品瓶隔垫（例如，用酒精棉签）（请参见图1）。
步骤4 使用无菌技术将5微米过滤针（18号x 1.5英寸）组装到1毫升注射器上。
步骤5 将过滤针推入样品瓶隔垫的中心，直到滤针触及样品瓶底部。
步骤6 要抽取液体，请保持样品瓶略微倾斜，然后缓慢从样品瓶和过滤器针中抽取所有液体（请参见图2）。 排空样品瓶时，请确保将柱塞杆充分拉回，以完全排空过滤针。
步骤7 以无菌方式从注射器上断开过滤针并进行处理。滤针不可用于玻璃体内注射。
步骤8 将30号x½英寸无菌注射针牢固地装配到注射器上。
步骤9 握住注射器，使针头朝上，检查是否有气泡。如果有气泡，请用手指轻轻敲打注射器，直到气泡上升到顶部（参见图3）。
步骤10 小心地从注射器中排出空气，并将剂量调整到0.05 mL标记（请参见图4）。 注射器已准备好进行注射。

注射程序

确保在准备剂量后立即注射。

玻璃体内注射程序必须在无菌条件下进行，包括使用手术手消毒，使用无菌手套，使用无菌披盖布和使用无菌眼睑窥器（或类似工具），以及使用无菌穿刺器械（如果需要）。注射前应给予足够的麻醉和广谱局部杀菌剂以消毒眼周皮肤，眼睑和眼表。

缓慢注射，直到橡皮塞到达注射器末端为止，以提供0.05 mL的体积。通过检查橡胶塞是否已到达注射器针筒的末端来确认是否已满剂量给药。

玻璃体内注射后，应立即监测患者眼内压（IOP）升高。适当的监视可能包括检查视神经乳头的灌注或眼压计。如果需要，应使用无菌穿刺针。

玻璃体内注射后，应指导患者报告任何暗示眼内炎或视网膜脱离的症状（例如眼痛，眼红，畏光，视力模糊） [见患者咨询信息（17）] 。

每个小瓶只能用于治疗一只眼睛。如果对侧眼需要治疗，则应使用新的小瓶，并且在将BEOVU应用于另一只眼之前，应更换无菌区域，注射器，手套，窗帘，眼睑窥器，过滤器和注射针头。

任何未使用的药品或废料应按照当地法规进行处理。

剂量形式和强度

玻璃体内注射：6 mg / 0.05 mL，在单剂量小瓶中澄清至微乳白色，无色至微棕黄色溶液。

禁忌症

眼或眼周感染

BEOVU是眼或眼周感染患者的禁忌症。

活动性眼内炎症

BEOVU是活动性眼内炎患者的禁忌症。

过敏症

BEOVU禁忌于对Brolucizumab或BEOVU中任何赋形剂过敏的患者。过敏反应可能表现为皮疹，瘙痒，荨麻疹，红斑或严重的眼内炎症。

警告和注意事项

眼内炎和视网膜脱离

玻璃体内注射，包括BEOVU注射，与眼内炎和视网膜脱离有关[见禁忌症（4.1）和不良反应（6.1）] 。服用BEOVU时必须始终使用正确的无菌注射技术。应指导患者立即报告任何暗示眼内炎或视网膜脱离的症状，并应适当治疗[见剂量和用法（2.4）和患者咨询信息（17）] 。

视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞

已经报道了使用BEOVU [见禁忌症（4.2）和不良反应（6.1）] ，通常在眼内发炎的情况下视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞。应指导患者立即报告视力变化。

眼压升高

在玻璃体内注射后30分钟内，包括BEOVU，眼内压（IOP）急剧增加[见不良反应（6.1）] 。也有持续的眼压增加的报道。必须对IOP和视神经乳头的灌注进行适当的监测和管理[参见剂量和用法（2.4）] 。

血栓栓塞事件

尽管在BEOVU临床试验中观察到的动脉血栓栓塞事件（ATE）发生率较低，但是在玻璃体内使用VEGF抑制剂后仍有发生ATE的潜在风险。动脉血栓栓塞事件定义为非致命性中风，非致命性心肌梗塞或血管性死亡（包括原因不明的死亡）。

最初的96周内，两项合并的96周新血管AMD研究（HAWK和HARRIER）的ATE率在合并的brolucizumab组中为4.5％（730中的33），而在合并的aflibercept中为4.7％（729中的34）。手臂[见临床研究（14.1）] 。

不良反应

标签中其他地方描述了以下潜在的严重不良反应：

• 过敏[见禁忌症（4.3）]
• 眼内炎和视网膜脱离[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 眼内压升高[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床试验是在宽泛的条件下进行的，因此不能将一种药物的一项临床试验中观察到的不良反应率直接与该药物或另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在两项受控的新血管AMD 3期研究（HAWK和HARRIER）中，总共有1088名接受溴珠单抗治疗的患者构成了安全人群，BEOVU累计暴露96周，推荐的6 mg推荐剂量治疗了730名患者[参见临床研究（14.1）] 。

下表1列出了在HAWK和HARRIER中接受BEOVU治疗的患者中发生≥1％的不良反应。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，BEOVU治疗的患者也可能产生免疫反应。在血清样品中评估了BEOVU的免疫原性。免疫原性数据反映了在免疫测定中测试结果被认为对BEOVU抗体呈阳性的患者百分比。免疫应答的检测高度依赖于所用测定的灵敏度和特异性，样品处理，样品采集时间，伴随用药以及潜在疾病。由于这些原因，将BEOVU抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在治疗初治患者中，有36％至52％的患者在治疗前样品中检测到了抗brolucizumab抗体。开始给药后，在接受BEOVU治疗的患者中，至少有53％至67％的患者的至少一种血清样品中检测到了抗溴化单抗抗体。在BEOVU给药期间，发现有6％的抗Brolucizumab抗体患者出现眼内炎症。

尚不知道抗brolucizumab抗体对BEOVU的临床有效性和安全性的重要性。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无对孕妇使用BEOVU进行充分且对照良好的研究。

基于溴珠单抗的抗VEGF作用机制[请参见临床药理学（12.1）] ，BEOVU的治疗可能对人类胚胎-胎儿的发育构成风险。仅在潜在收益大于对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用BEOVU。

所有怀孕都有出生缺陷，流产和其他不良后果的背景风险。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，估计的主要先天缺陷的背景风险为临床公认的怀孕的2％-4％，流产的为15％-20％。

数据

动物资料

VEGF抑制作用已显示可导致畸形，胚胎-胎儿吸收和胎儿体重下降。 VEGF抑制作用也已显示会影响卵泡发育，黄体功能和生育能力。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在溴珠单抗，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对乳汁产生/排泄的影响的信息。由于许多药物是通过母乳转移的，并且由于母乳喂养的孩子有吸收和不良反应的可能，因此在治疗期间以及在停止使用BEOVU治疗的最后一剂后至少一个月不建议母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

有生育潜力的女性在使用BEOVU治疗期间以及在停止使用BEOVU治疗的最后一剂后至少一个月应使用高效的避孕方法（导致怀孕率低于1％的方法）。

不孕症

尚未对溴珠单抗对生育力的影响进行研究，还不清楚溴珠单抗是否会影响生殖能力。基于其抗VEGF的作用机制，BEOVU治疗可能对生殖能力构成风险。

儿科用

尚未确定BEOVU在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在两项三期临床研究中，随机接受BEOVU治疗的患者中约90％（978/1089）≥65岁，约60％（648/1089）≥75岁。在这些研究中，随着年龄的增长，在功效或安全性方面均未见明显差异。 65岁及以上的患者无需调整剂量方案。

描述

Brolucizumab-dbll是一种重组人血管内皮生长因子抑制剂。 Brolucizumab-dbll是人源化的单克隆单链Fv（scFv）抗体片段。 Brolucizumab-dbll的分子量约为26千道尔顿，是通过重组DNA技术在大肠杆菌细胞中产生的。

BEOVU（brolucizumab-dbll）注射液是无菌，无防腐剂，澄清至微乳白色，无色至微棕黄色的溶液，可在玻璃体内给药。每个小瓶的设计目的是提供0.05 mL的溶液，其中包含6 mg溴珠单抗-dbll，聚山梨酯80（0.02％），柠檬酸钠（10 mM），蔗糖（5.8％）和注射用水，USP，pH约为7.2 。

临床药理学

作用机理

Brolucizumab是人VEGF抑制剂。 Brolucizumab结合VEGF-A的三种主要同工型（例如VEGF 110 ，VEGF 121和VEGF 165 ），从而阻止了与受体VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用。 Brolucizumab通过抑制VEGF-A抑制内皮细胞增殖，新血管形成和血管通透性。

药效学

脉络膜新生血管（CNV）引起的血液和液体泄漏可能导致视网膜增厚或水肿。在所有治疗组中均观察到中央视网膜亚区域厚度（CST）的减少。

药代动力学

对25名AMD患者单次玻璃体内注射6 mg BEOVU剂量后，游离brolucizumab（未结合VEGF-A）的平均血清C max为49 ng / mL（9至548 ng / mL），达到24服药后数小时。重复给药后约4周，布洛珠单抗浓度接近或小于0.5 ng / mL（测定定量的下限），并且在大多数患者中未观察到血清中的积累。

消除

单次玻璃体内给药后，溴珠单抗的系统平均半衰期估计值（±标准偏差）为4.4天（±2.0天）。

代谢

brolucizumab的代谢尚未完全表征。但是，游离的溴珠单抗有望通过蛋白水解进行代谢。

排泄

溴珠单抗的排泄尚未完全表征。但是，游离的溴单抗预计会经历靶标介导的处置和/或被动性肾脏排泄。

特定人群

重复玻璃体内剂量6 mg BEOVU给药后，未观察到根据年龄（50岁及以上），性别或轻度至中度肾功能不全（肾小球滤过率（GFR）= 30至70 mL）的溴珠单抗的全身药代动力学差异/ min，使用肾脏疾病饮食的调整（MDRD）公式估算）。严重肾功能不全或任何程度的肝功能不全对BEOVU药代动力学的影响尚不清楚。由于玻璃体内给药途径不能预期血清Brolucizumab暴露会显着增加，因此无需根据肾或肝损伤状态调整剂量。

药物相互作用研究

尚未进行评估BEOVU药物相互作用潜力的研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对BEOVU的致癌或致突变性进行研究。基于抗VEGF的作用机制，BEOVU的治疗可能对生殖能力构成风险[请参阅在特定人群中使用（8.3）] 。

临床研究

新血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（AMD）

BEOVU的安全性和有效性在两项针对新生血管性AMD患者的随机，多中心，双掩蔽，主动对照研究（HAWK-NCT02307682和HARRIER-NCT02434328）中进行了评估。在这些研究中，共有1817例患者接受了为期两年的治疗（溴珠单抗治疗1088例，对照治疗729例）。患者年龄为50至97岁，平均76岁。

在HAWK中，患者按以下1：1剂量比例随机分配：

1）前3个月的剂量后，每8或12周应给予3 mg溴珠单抗，

2）前3个月的每月剂量后，每8或12周施用一次6 mg溴珠单抗，

3）前3个月的剂量后，每8周应服用aflibercept 2 mg。

在HARRIER中，将患者按1：1比例随机分配至以下给药方案：

1）前3个月的每月剂量后，每8或12周应给予6 mg溴珠单抗，

2）前3个月的剂量后每8周一次给予aflibercept 2 mg。

在这两项研究中，在最初的三个月剂量（第0、4和8周）之后，治疗医师决定是按照视觉和解剖学方法测量疾病活动性，每8周或12周给药一次，对每个患者进行治疗。这些措施的效用尚未建立。在随后的治疗访问之后，可以根据相同的方法将12周用药间隔的患者更改为8周时间表。任何安排在8周时间表中的患者，将保持8周的给药间隔，直到研究结束。在最初的三个月中，协议规定的访问每28±3天进行一次，随后在其余的研究中每28±7天进行一次。基线解剖学措施可能有助于方案的选择，因为在试验结束时按12周用药时间表的大多数患者基线黄斑水肿较少和/或基线病变较小。

两项研究均显示主要终点指标的疗效，该终点指标是通过早期糖尿病性视网膜病变研究（ETDRS）信纸评分测得的第48周最佳矫正视力（BCVA）与基线相比的变化。在两项研究中，BEOVU治疗的患者在BCVA中的基线平均变化与aflibercept 2 mg（每8周固定）治疗的患者相似。两项研究的详细结果显示在下面的表2和图5和6中。

图5：HAWK中从基线到第96周的视力平均变化

图6：HARRIER中从基线到第96周的视力平均变化

在第48周，每12周有56％（HAWK）和51％（HARRIER）的患者留在BEOVU上。在HAWK和HARRIER中，直到第96周，每12周服药一次的患者比例分别为45％和39％。在HAWK和HARRIER中，从第20周到第48周，每12周服药的剩余概率分别为85％和82％，从第48周到第96周，分别为82％和75％。

每项研究中可评估亚组（例如年龄，性别，种族，基线视敏度）的治疗效果总体上与总体人群的结果一致。

供应/存储和处理方式

供应方式

BEOVU（brolucizumab-dbll）注射液在单剂量小瓶中以透明至微乳白色，无色至微棕黄色溶液形式提供。每个BEOVU纸箱（NDC 0078-0827-61）包含一个BEOVU小瓶和一个无菌5 µm钝性过滤针（18号x1½英寸，1.2 mm x 40 mm）。

储存和处理

将BEOVU冷藏在2°C至8°C（36°F至46°F）之间。不要冻结。将小瓶存放在外部纸箱中，以避光。

在使用之前，未打开瓶盖的BEOVU玻璃小瓶可以在室温，20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下保存24小时。

患者咨询信息

告知患者，BEOVU给药后的几天内，患者有发生眼内炎，视网膜脱离，视网膜血管炎和/或视网膜血管阻塞的风险。如果眼睛发红，对光线敏感，疼痛，或者患者的视力出现任何变化，请指示患者立即向眼科医生寻求护理[请参阅警告和注意事项（5.1，5.2）] 。

玻璃体内注射BEOVU并进行相关的眼部检查后，患者可能会出现暂时的视力障碍[见不良反应（6.1）] 。建议患者在视觉功能恢复正常之前不要驾驶或使用机械。

由制造：
诺华制药公司
新泽西州东汉诺威07936
美国许可证号：1244

©诺华

T2020-81

主要显示面板

NDC 0078-0827-61

仅Rx

贝奥武夫®

（brolucizumab-dbll）
注射

6毫克/0.05毫升

单剂量小瓶；丢弃未使用的部分。

玻璃体内使用

纸箱包含：

1 x 2 mL小瓶，1 x过滤针

新星

注意：本文档包含有关brolucizumab的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Beovu品牌。

对于消费者

适用于brolucizumab：眼内溶液

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，brolucizumab（Beovu中包含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用brolucizumab时，如果有下列任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

比较普遍;普遍上

• 失明
• 血腥的眼睛
• 模糊的视野
• 视力下降
• 眼睛发红

不常见

• 眼睛灼热，干燥或发痒
• 排出，过度撕裂
• 头痛
• 视力的其他变化
• 痛苦的刺激，清晰的眼睛前部
• 眼睛白色部分或眼睑内部发红
• 发红，疼痛，眼睛，眼睑或眼睑​​内层肿胀
• 看到闪光或火花
• 在眼前看到浮点，或在视力部分出现面纱或窗帘
• 眼泪

不需要立即就医的副作用

Brolucizumab可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 在眼前看到漂浮的黑斑或物质

对于医疗保健专业人员

适用于brolucizumab：玻璃体内溶液

一般

最常见的不良反应包括视力模糊，白内障，结膜出血，眼痛和玻璃体漂浮物。 ^[参考]

眼科

据报道有10％的患者视力模糊，包括以下事件：视力模糊，视力下降，视力暂时下降和视力障碍。据报道有4％的患者发生眼内炎症，包括以下事件：前房细胞，前房耀斑，前房炎症，脉络膜视网膜炎，眼部炎症，虹膜睫状体炎，虹膜炎，葡萄膜炎，玻璃体雾，玻璃体炎。据报道有1％的患者失明，包括以下事件：失明，短暂失明，黑桃病和富马黑桃病。 ^[参考]

很常见（10％或更多）：视力模糊

常见（1％至10％）：白内障，结膜出血，玻璃体漂浮物，眼痛，眼内炎症，眼压升高，视网膜出血，玻璃体脱离，结膜炎，视网膜色素上皮撕裂，角膜擦伤

罕见（0.1％至1％）：失明，点状角膜炎，视网膜撕裂，眼内炎，视网膜动脉阻塞，视网膜脱离，结膜充血，流泪增加，眼部异常感觉，视网膜色素上皮脱离^[参考]

心血管的

在两项针对新血管性年龄相关性黄斑变性的96周对照临床试验中，合并的brolucizumab（Beovu中包含的活性成分）组的ATE发生率为4.5％（33/730），而同期为4.7％（34/729）在汇集的aflibercept武器中。动脉血栓栓塞事件定义为非致命性中风，非致命性心肌梗塞或血管性死亡（包括原因不明的死亡）。 ^[参考]

常见（1％至10％）：动脉血栓栓塞事件^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏

过敏症包括荨麻疹，皮疹，瘙痒和红斑。

免疫学的

在接受过治疗的初治患者中，有36％至52％的患者检测到了治疗前的抗brolucizumab（Beovu中包含的活性成分）抗体。给药后，在53％至67％的患者中检测到了抗brolucizumab抗体。 6％的抗Brolucizumab抗体患者出现眼内炎症。抗brolucizumab抗体对安全性和有效性的意义尚不清楚。与所有治疗性蛋白质一样，免疫应答的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。将抗体形成的发生率与其他产品进行比较可能会产生误导。 ^[参考]

很常见（10％或更多）：抗药物抗体^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。