Blocadren（口服）

Blocadren说明

Blocadren 1 （马来酸替莫洛尔）是一种非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂。马来酸噻吗洛尔的化学名称是（ S ）-1-[（（1,1-二甲基乙基）氨基] -3-[[4-（4-吗啉基）-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基] -2-丙醇（ Z ）-2-丁烯二酸酯（1：1）盐。它在结构上具有不对称碳原子，并作为左旋异构体提供。其经验公式为C 13 H 24 N 4 O 3 S•C 4 H 4 O 4 ，其结构式为：

马来酸替莫洛尔的分子量为432.50。它是白色无味的结晶性粉末，易溶于水，甲醇和乙醇。

Blocadren以片剂形式提供，包含三种浓度，分别含有5 mg，10 mg或20 mg马来酸替莫洛尔，用于口服。非活性成分是纤维素，FD＆C Blue 2，硬脂酸镁和淀粉。

1个

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Blocadren-临床药理学

Blocadren是β1和β2（非选择性的）肾上腺素能受体阻断剂不具有显著内在拟交感，直接心肌抑制，或局部麻醉活性。

药效学

临床药理学研究已证实β-肾上腺素能阻断活性表现为：（1）静息心率的变化以及心率对姿势变化的反应； （2）抑制异丙肾上腺素引起的心动过速； （3）改变对Valsalva动作和亚硝酸戊酯的反应； （4）降低运动时的心率和血压变化。

Blocadren降低了β-肾上腺素能受体激动剂引起的正变时性，正性变力性，支气管扩张药和血管扩张药反应。这种降低的反应的程度与现有的交感神经张力和受体部位的Blocadren浓度成正比。

在正常志愿者中，标准运动对心率的降低在0.5至20 mg的测试范围内是剂量依赖性的，在2小时时最大剂量下的峰值降低约为30％。

β-肾上腺素受体阻滞剂可降低健康受试者和心脏病患者的心输出量。在心肌功能严重受损的患者中，β-肾上腺素受体阻滞可能会抑制维持足够的心脏功能所必需的交感神经系统的刺激作用。

支气管和细支气管中的β-肾上腺素受体阻滞导致无抵抗的副交感神经活动引起的气道阻力增加。对患有哮喘或其他支气管痉挛性疾病的患者而言，这种作用具有潜在的危险。

临床研究表明，在大多数原发性高血压患者中，Blocadren的使用剂量为20-60 mg /天，可降低血压而不会引起体位性低血压。给高血压患者服用Blocadren最初会导致心输出量减少，血压几乎没有立即变化以及计算出的外周阻力增加。持续服用Blocadren后，血压会在几天内下降，心输出量通常仍会下降，并且外周阻力下降至治疗前水平。在使用Blocadren进行治疗期间，血浆体积可能会减少或保持不变。在大多数高血压患者中，Blocadren还降低血浆肾素活性。调整剂量以达到最佳降压效果可能需要几周的时间。当停止使用Blocadren进行治疗时，血压往往会逐渐恢复到治疗前的水平。在大多数患者中，长期治疗可维持Blocadren的降压活性，并且耐受性良好。

β-肾上腺素能受体阻滞剂的降压作用机制目前尚未建立。可能的作用机制包括心输出量减少，血浆肾素活性降低和中枢神经系统交感神经作用。

一项针对20至75岁患者的挪威多中心，双盲研究对1,884名在心肌梗死急性期幸存的患者进行了马来酸替莫洛尔和安慰剂的比较。多中心试验排除了收缩压低于100毫米汞柱，病态窦房结综合征和β受体阻滞剂的禁忌症的患者，包括不受控制的心力衰竭，二级或三级房室传导阻滞和心动过缓（每分钟<50次）。结果显示，在梗塞后7至28天开始用Blocadren进行治疗可降低总死亡率。这主要归因于心血管死亡率的降低。 Blocadren显着降低了猝死（无症状或在症状发作后24小时内发生的死亡）的发生率，包括在一小时之内发生的死亡，尤其是瞬时死亡（无先兆症状的死亡）的发生率。无论年龄，性别或梗塞部位如何，Blocadren的保护作用都是一致的。对于首次死亡的患者，其死亡风险最高，被定义为在急性期具有以下一种或多种特征的患者，其作用最为明显：短暂左心衰竭，心脏肥大，新出现的房颤或扑动，收缩期低血压或SGOT（ASAT）水平大于正常上限的四倍。 Blocadren的治疗还降低了非致命性再梗死的发生率。 Blocadren保护作用的机制尚不清楚。

在安慰剂对照的临床试验中对Blocadren进行了偏头痛预防性治疗的研究，涉及400位患者，其中大多数是18至66岁的女性。普通偏头痛是最常见的诊断。所有患者在基线时每月至少有两次头痛。接受Blocadren治疗的患者中约有50％的偏头痛发生率降低了至少50％，而接受安慰剂的患者中有30％的患者出现了类似的频率降低。最常见的心血管不良反应是心动过缓（5％）。

药代动力学与代谢

口服后，Blocadren迅速且几乎完全吸收（约90％）。可检测到的噻吗洛尔血浆水平在半小时内发生，峰值血浆水平在约一到两小时内发生。血浆中药物的半衰期约为4小时，中度肾功能不全的患者基本未变。替莫洛尔被肝脏和替莫洛尔部分代谢，其代谢产物被肾脏排泄。替莫洛尔未广泛结合血浆蛋白；也就是说，通过平衡透析，<10％，通过超滤，约60％。一项体外血液透析研究使用向人血浆或全血中添加的14 C噻吗洛尔显示，噻吗洛尔很容易从这些液体中透析出来。然而，一项对肾衰竭患者的研究表明，噻吗洛尔不容易透析。口服后的血浆水平约为静脉内给药后血浆水平的一半，表明首过代谢约为50％。 β交感活性的水平在个体之间变化很大，并且马来酸噻吗洛尔的剂量或血浆水平与其治疗活性之间不存在简单的相关性。因此，在确定每个患者的最佳剂量时，应使用客观的临床测量方法，例如降低心率和/或血压，作为指导。

Blocadren的适应症和用法

高血压

Blocadren适用于治疗高血压。它可以单独使用，也可以与其他降压药（尤其是噻嗪类利尿剂）组合​​使用。

心肌梗塞

Blocadren适用于在心肌梗死急性期中幸存且临床稳定的患者，以降低心血管疾病死亡率和再次梗塞的风险。

偏头痛

Blocadren适用于预防偏头痛。

禁忌症

患有支气管哮喘或有支气管哮喘病史或严重的慢性阻塞性肺病的患者禁用Blocadren（见警告）；窦性心动过缓二，三度房室传导阻滞；明显的心力衰竭（请参阅警告）；心源性休克;对本产品过敏。

警告事项

心脏衰竭

交感刺激对于支持心肌收缩力减弱的个体的血液循环可能是必不可少的，而β-肾上腺素受体阻滞剂对其的抑制作用可能导致更严重的衰竭。尽管应避免在明显的充血性心力衰竭中避免使用β受体阻滞剂，但如果有病史且通常使用洋地黄和利尿剂对患者进行了充分的补偿，可以谨慎使用β受体阻滞剂。洋地黄和马来酸替莫洛尔均会减慢AV传导。如果心力衰竭持续存在，应停止使用Blocadren治疗。

在没有心脏衰竭病史的患者中，在某些情况下，使用β受体阻滞剂持续压抑心肌有时会导致心力衰竭。在出现心力衰竭的第一个迹象或症状时，应将接受Blocadren的患者数字化和/或给予利尿剂，并密切观察其反应。如果尽管进行了充分的数字化和利尿剂治疗，心力衰竭仍在继续，则应撤回Blocadren。

阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（例如，慢性支气管炎，肺气肿）轻度或中度严重的患者，支气管痉挛疾病（支气管哮喘的其他THAN支气管哮喘或历史，其中“Blocadren”的支气管痉挛疾病或历史是禁忌，见禁忌），一般不应使用BETA阻止程序，包括“ Blocadren”。然而，如果是Blocadren这些患者需要，则所述药物应谨慎，因为它可能会阻止通过β2个受体的内源性和外源性儿茶酚胺刺激所产生的支气管扩张给药。

大手术

在大手术之前撤消β-受体阻滞疗法的必要性或可取性存在争议。 β-肾上腺素能受体阻滞削弱心脏对β-肾上腺素介导的反射刺激的反应能力。这可能会增加手术过程中全身麻醉的风险。一些接受β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者在麻醉期间长期处于严重的低血压状态。还报告了重新启动和维护心跳方面的困难。由于这些原因，在进行择期手术的患者中，一些权威人士建议逐渐停用β-肾上腺素受体阻断剂。

如果在手术过程中需要，β-肾上腺素能阻断剂的效果可以通过足够的剂量例如激动剂如异丙基肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺或levarterenol（见的是相反的药物过量）。

糖尿病

对于患有自发性低血糖症的患者或正在接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者（尤其是患有不稳定糖尿病的糖尿病患者），应谨慎使用Blocadren。 β-肾上腺素受体阻滞剂可能掩盖急性低血糖的体征和症状。

甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻滞可能掩盖某些甲亢的临床体征（例如心动过速）。怀疑患有甲状腺毒症的患者应谨慎处理，以免突然停用β受体阻滞剂，否则可能引发甲状腺风暴。

预防措施

一般

肝或肾功能受损：由于Blocadren在肝脏中部分代谢，并且主要由肾脏排泄，因此当存在肝和/或肾功能不全时，可能需要降低剂量。

存在明显肾功能衰竭的剂量：尽管Blocadren的药代动力学并未因肾功能不佳而大大改变，但在有明显肾功能不全的患者接受20 mg剂量透析后，其血压反应明显。因此，对这类患者的用药应特别谨慎。

肌肉无力：据报道，β-肾上腺素能阻滞可增强与某些肌无力症状（如复视，上睑下垂和全身性无力）一致的肌肉无力。据报道，在一些重症肌无力或肌无力症状的患者中，替莫洛尔很少会增加肌肉无力。

脑血管功能不全：由于β-肾上腺素能阻断剂相对于血压和脉搏的潜在作用，因此在脑血管功能不全的患者中应谨慎使用这些药物。如果观察到迹象或症状表明脑血流量减少，则应考虑停用这些药物。

药物相互作用

消耗儿茶酚胺的药物：当将Blocadren给予接受消耗儿茶酚胺药物（例如利血平）的患者服用Blocadren时，建议密切观察患者，因为它可能产生累加作用并产生低血压和/或明显的心动过缓，并可能导致眩晕，晕厥，或姿势性低血压。

非甾体类抗炎药：据报道，非甾体类抗炎药会减弱β-肾上腺素受体阻滞剂的降压作用。当同时使用这些药物时，应仔细观察患者以确认已获得所需的治疗效果。

钙拮抗剂：文献报道表明，在心脏功能正常的情况下，口服钙拮抗剂可与β-肾上腺素能阻断剂联合使用，但对于心脏功能受损的患者应避免使用。当在口服治疗方案中加入口服钙拮抗剂时，据报道一些接受β-肾上腺能阻滞剂的患者出现低血压，房室传导障碍和左心衰竭。如果钙拮抗剂是二氢吡啶衍生物，例如硝苯地平，则低血压的发生率更高，而维拉帕米或地尔硫卓则更容易发生左心衰竭和房室传导障碍。

接受β-肾上腺素阻断剂的患者应谨慎使用静脉钙拮抗剂。

洋地黄和地尔硫卓或维拉帕米：与β-肾上腺素能阻断剂同时使用洋地黄和地尔硫卓或维拉帕米可能会加长AV传导时间。

奎尼丁：已报告在与奎尼丁和噻吗洛尔联合治疗期间增强的全身性β受体阻滞作用（例如，心率降低），可能是因为奎尼丁通过P-450酶CYP2D6抑制了噻吗洛尔的代谢。

可乐定： β肾上腺素能阻断剂可能加剧可乐定退出后的反弹性高血压。如果同时使用这两种药物，则应在逐渐撤除可乐定前几天撤消β肾上腺素能阻断剂。如果用β受体阻滞剂替代可乐定，则在停止使用可乐定后应将β肾上腺素能阻断剂的引入推迟几天。

过敏反应的风险：服用β受体阻滞剂时，患有过敏症史或对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能会对此类过敏原的反复偶然，诊断或治疗挑战更具反应性。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

致癌，诱变，生育力受损

大鼠马来酸噻吗洛尔的为期两年的研究，有在肾上腺嗜铬细胞瘤的雄性大鼠给药300毫克/公斤/天的发生率在统计学上显著增加（250倍2的最大推荐人用剂量）。类似的差别没有在相当于约20或80倍的大鼠施用剂量下观察到2的最大推荐人用剂量。

在小鼠寿命的研究中，有500毫克/公斤/天分别在良性和恶性肺肿瘤，良性子宫息肉和乳腺腺癌的发病率统计学显著增加雌性小鼠（约400倍2人最大推荐剂量），但不是每天5或50 mg / kg。在随后的雌性小鼠研究中，死后检查仅限于子宫和肺，在500 mg / kg / day时再次观察到肺肿瘤发生率的统计学显着增加。

乳腺腺癌的发生增加与以500毫克/千克/天的剂量服用噻吗洛尔但不以5或50毫克/千克/天的剂量给予雌性小鼠的血清催乳激素升高有关。啮齿动物中乳腺腺癌的发病率增加与其他几种治疗剂的使用有关，这些治疗剂可升高血清催乳素，但在人类中血清催乳素水平与乳腺肿瘤之间尚未建立相关性。此外，在成年女性受试者中，口服最大剂量为60 mg的马来酸替莫洛尔，即每日建议的最大口服剂量，血清催乳素没有临床意义的变化。

当在微核试验和细胞遗传学分析（剂量高达800 mg / kg）中进行体内（小鼠）评估，而在肿瘤细胞转化试验（高达100μg/ mL）中进行体外（小鼠）评估时，马来酸替莫洛尔没有致突变性。在Ames测试中，使用的最高浓度的噻吗洛尔为5000或10,000μg/板，与测试菌株TA100观察到的回复株的统计学上显着升高相关（在七个重复试验中），但在其他三个菌株中却没有。在用测试菌株TA100进行的测定中，未观察到一致的剂量反应关系，测试与对照回复株的比例也未达到2。通常将2的比例视为Ames试验阳性的标准。

对大鼠的生殖和生育能力的研究表明，在最高建议人类剂量的125倍2的剂量下，对男性或女性的生育能力没有不利影响。

2

根据患者体重50公斤

怀孕

妊娠类别C.致畸性与在小鼠，大鼠和兔的研究噻吗洛尔在剂量高达50毫克/公斤/天（约40倍2的最大推荐的每日人剂量）显示没有胎儿畸形的证据。尽管在该剂量下在大鼠中观察到胎儿的骨化延迟，但对后代的产后发育没有不利影响。 1000毫克/千克/天的剂量（大约是每日最大推荐人类剂量的830倍2倍）对小鼠具有中毒作用，并导致胎儿吸收增加。增加胎儿再吸收也见于兔的剂量的约40倍2的最大推荐的每日人剂量，在这种情况下没有明显的maternotoxicity。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Blocadren。

护理母亲

已在人乳中检测到马来酸替莫洛尔。

由于噻吗洛尔在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否终止护理或终止该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Blocadren用于治疗高血压或偏头痛的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。

在Blocadren对在心肌梗塞急性期幸存的患者进行的一项临床研究中，大约350位患者（37％）年龄在65-75岁之间。这些患者和年轻患者之间的安全性和疗效无差异（请参阅《临床药理学》，《药效学》 ）。

其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。 （请参见预防措施，肝功能或肾功能受损以及有明显肾功能衰竭时的给药）。

不良反应

正确选择的患者通常对Blocadren耐受良好。大多数不良反应是轻微和短暂的。

在一项比较高血压患者中马来酸泰莫洛尔和安慰剂的多中心（12周）临床试验中，以下不良反应被自发报道，并被认为与马来酸泰莫洛尔有因果关系：

这些数据代表了可以与Blocadren治疗不当选择的患者，即可以观察到，不含患者支气管痉挛疾病，充血性心脏衰竭或其他禁忌β阻断剂治疗的副作用的发生率的。

在偏头痛患者中，心动过缓的发生率为5％。

在挪威的一项多中心试验中研究的冠状动脉疾病人群中（见临床药理学），在噻吗洛尔和安慰剂组中，主要不良反应的发生频率以及导致中止治疗的频率为：

在该药物的临床经验中还报告了以下其他不良反应：整体：过敏反应，肢体疼痛，运动耐量下降，体重减轻，发烧；心血管疾病：心脏骤停，心力衰竭，脑血管意外，心绞痛加重，动脉供血不足加重，雷诺现象，心，血管舒张；消化系统：胃肠道疼痛，肝肿大，呕吐，腹泻，消化不良；血液学：非血小板减少性紫癜；内分泌：高血糖，低血糖；皮肤：皮疹，皮肤刺激，色素沉着增加，出汗，脱发；肌肉骨骼：关节痛；神经系统：局部无力，重症肌无力的体征和症状增加；精神病：抑郁，恶梦，嗜睡，失眠，神经质，注意力减弱，幻觉；呼吸道：咳嗽；特殊感觉：视觉障碍，复视，上睑下垂，干眼；泌尿生殖系统：阳ot，排尿困难。

有报道称接受替马洛尔马来酸酯的患者和接受其他β-肾上腺素阻断剂的患者腹膜后纤维化。尚未确定这种情况与使用β-肾上腺素阻断剂治疗之间的因果关系。

潜在的不利影响：此外，不符合Blocadren临床试验中观察到的各种不利影响，但与其他β-肾上腺素能阻断剂的报道，应考虑Blocadren潜在的不良反应：神经系统：可逆性精神抑郁症发展到紧张症;一种急性可逆综合症，其特征是时间和地点迷失方向，短期记忆力减退，情绪不稳定，感觉层略微混浊以及神经心理测量学的表现下降；心血管：房室传导阻滞加剧（见禁忌症）；消化系统：肠系膜动脉血栓形成，缺血性结肠炎；血液学：粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜；过敏：皮疹，发烧并伴有疼痛和喉咙痛，喉痉挛伴呼吸窘迫；杂项：佩罗尼氏病。

已有报道称β-肾上腺素能受体阻滞剂普萘洛尔可导致银屑病样皮疹，干燥性结膜炎，中耳炎和硬化性浆膜炎。 Blocadren尚未报告该综合征。

临床实验室测试发现： Blocadren的给药很少与标准实验室参数的临床重要变化有关。血液中尿素氮，血清钾，尿酸和甘油三酸酯的含量略有增加，血红蛋白，血细胞比容和HDL胆固醇的含量略有降低，但没有进行性或与临床表现相关。已有肝功能检查增加的报道。

过量

片剂Blocadren已报告过量。一名30岁的女性摄入650毫克的Blocadren（建议的最大每日剂量-60毫克），并经历了二级和三级心脏传导阻滞。她未经治疗即可康复，但大约两个月后出现心律不齐，高血压，头晕，耳鸣，晕厥，脉搏加快和一级一级心脏传导阻滞。

在雌性小鼠和雌性大鼠中，该药物的口服LD 50分别为1190和900 mg / kg。

一项体外血液透析研究使用向人血浆或全血中添加的14 C噻吗洛尔显示，噻吗洛尔很容易从这些液体中透析。然而，一项对肾衰竭患者的研究表明，噻吗洛尔不容易透析。

服用过量的β-肾上腺素能受体阻滞剂最常见的体征是症状性心动过缓，低血压，支气管痉挛和急性心力衰竭。应停止使用Blocadren进行治疗，并密切观察患者。应考虑以下其他治疗措施：

1. 洗胃。
2. 症状性心动过缓：以0.25 mg至2 mg的剂量静脉内使用硫酸阿托品引起迷走神经阻滞。如果心动过缓持续存在，应谨慎使用静脉注射盐酸异丙肾上腺素。在难治性病例中，可以考虑使用静脉心脏起搏器。
3. 低血压：使用拟交感神经加压药治疗，例如多巴胺，多巴酚丁胺或左旋terenol。在难治的情况下，已报道使用胰高血糖素盐酸盐是有用的。
4. 支气管痉挛：使用盐酸异丙肾上腺素。可以考虑用氨茶碱进行其他治疗。
5. 急性心力衰竭：应立即采用洋地黄，利尿剂和氧气进行常规治疗。在难治性病例中，建议使用静脉氨茶碱。如果需要，可以在其后添加据报道有用的盐酸胰高血糖素。
6. 心脏传导阻滞（二级或三级）：使用盐酸异丙肾上腺素或经心脏起搏器。

Blocadren剂量和管理

高血压

无论是单独使用还是加到利尿剂中，Blocadren的常规初始剂量均为每天两次10 mg。剂量可根据心率和血压反应增加或减少。通常的总维持剂量为每天20-40 mg。可能需要将剂量增加到每天最多60 mg，分为两个剂量。增加剂量之间应至少间隔7天。

Blocadren可与噻嗪类利尿剂或其他降压药一起使用。在开始此类伴随治疗期间应仔细观察患者。

心肌梗塞

对于在心肌梗塞急性期后幸存的患者，长期预防性使用的推荐剂量是每天两次，每次10 mg（请参阅临床药理学）。

偏头痛

Blocadren的通常初始剂量为每天两次两次10 mg。在维持治疗期间，每日20 mg的剂量可以单剂形式给药。根据临床反应和耐受性，每日总剂量可以增加至最大30 mg（分次给药），或每天减少至10 mg。如果在使用最大每日剂量6-8周后仍未获得满意的反应，则应停止使用Blocadren进行治疗。

Blocadren如何提供

No. 3343 —片剂Blocadren，5毫克，是淡蓝色的圆形压制片剂，一侧为MSD 59，另一侧为Blocadren。它们的提供方式如下：

NDC 0006-0059-68瓶100。

No. 3344 —片剂Blocadren，10毫克，是浅蓝色，圆形，刻痕，压制片剂，一侧为MSD 136，另一侧为Blocadren。它们的提供方式如下：

NDC 0006-0136-68瓶100

No. 3371 —片剂Blocadren，20毫克，是淡蓝色，胶囊状，刻痕，压缩片剂，一侧为MSD 437，另一侧为Blocadren。它们的提供方式如下：

NDC 0006-0437-68瓶100

存储

存放在15-30°C（59-86°F）的受控室温下。保持容器密闭。避光。

MERCK＆CO。，INC。，怀特豪斯站，美国新泽西州08889

2002年3月发行

美国印刷

7901233