Bloxiverz注射液

Bloxiverz注射剂的适应症和用法

BLOXIVERZ是一种胆碱酯酶抑制剂，可在手术后逆转非去极化神经肌肉阻滞剂的作用。

Bloxiverz注射剂量和给药

重要剂量信息

BLOXIVERZ应该由训练有素的医疗服务提供者进行管理，他们应熟悉神经肌肉阻滞剂（NMBA）和神经肌肉阻滞剂的用途，作用，特征和并发症。 BLOXIVERZ的剂量应个体化，应使用周围神经刺激仪确定BLOXIVERZ的起始时间，并应确定是否需要额外剂量。

BLOXIVERZ仅用于静脉内使用，应在至少1分钟的时间内缓慢注射。 BLOXIVERZ的剂量基于体重[请参阅剂量和用法（2.2）] 。

在服用BLOXIVERZ之前，直至完全恢复正常通气之前，患者应保持良好的通气并维持通畅的呼吸道。除对周围神经刺激的反应外，还应通过骨骼肌张力和呼吸测量的适当性来判断恢复是否令人满意。

抗胆碱药，例如硫酸阿托品或格隆溴铵，应在BLOXIVERZ之前或与之同时给药[见剂量和给药方法（2.4）]。

成人剂量

1. 能够提供四轮驱动（TOF）刺激的周围神经刺激设备对于有效使用BLOXIVERZ是必不可少的。
2. 对TOF中第一个刺激的抽搐反应必须至少为其基线水平的10％，即在服用NMBA之前，在服用BLOXIVERZ之前的反应。
3. 给药前，目视检查BLOXIVERZ是否存在颗粒物和变色。
4. BLOXIVERZ应在至少1分钟内通过静脉途径缓慢注射。
5. 0.03 mg / kg至0.07 mg / kg剂量的BLOXIVERZ通常会在给药后10到20分钟内达到90％（TOF 0.9 ）的TOF抽搐率。剂量的选择应基于给药时自发恢复的程度，NMBA的半衰期被逆转以及是否需要快速逆转NMBA。
   • 建议将0.03 mg / kg的剂量用于：
     • 逆转半衰期较短的罗丹明（NMBA），例如罗库溴铵或
     • 当第一次抽搐对TOF刺激的反应明显大于基线的10％时，或者出现第二次抽搐。
   • 建议将0.07 mg / kg的剂量用于：
     • 半衰期较长的NMBA，例如维库溴铵和泛库溴铵，或
     • 当第一抽搐反应相对较弱时，即基本不大于基线的10％或
     • 需要更快速的恢复。
6. TOF监测应继续用于评估神经肌肉功能的恢复程度以及可能需要额外剂量的BLOXIVERZ。
7. 不应仅仅依靠TOF监测来确定神经肌肉阻滞逆转的充分性，这与患者在气管拔管后充分通气并维持呼吸道通畅的能力有关。
8. 应在一段时间内继续监测患者NMBA逆转的充分性，以确保根据患者的医疗状况以及新斯的明和所用NMBA的药代动力学完全康复。
9. 建议的最大总剂量为0.07 mg / kg或最多5 mg，以较小者为准。

小儿患者（包括新生儿）的剂量

对儿童患者使用BLOXIVERZ时应遵循成人指南。小儿患者需要的BLOXIVERZ剂量与成人患者相似。

抗胆碱能（阿托品或甘草酸）管理

抗胆碱能药，例如硫酸阿托品或格隆溴铵，应在服用BLOXIVERZ之前或同时服用。抗胆碱能药物应使用单独的注射器静脉内给药。在存在心动过缓的情况下，建议在BLOXIVERZ之前服用抗胆碱能药。

剂型和优势

BLOXIVERZ可作为

• 注射：1 mg / mL，10 mg多剂量小瓶中的10 mg新亚斯的明甲基硫酸盐

禁忌症

BLOXIVERZ禁止用于以下患者：

• 已知对新斯的明甲基硫酸盐超敏反应（已知的超敏反应包括荨麻疹，血管性水肿，多形性红斑，全身性皮疹，面部浮肿，周围水肿，发热，潮红，低血压，支气管痉挛，心动过缓和过敏反应）。
• 腹膜炎或肠或尿道的机械性阻塞。

警告和注意事项

心动过缓

新斯的明与心动过缓有关。硫酸阿托品或格隆溴铵应在BLOXIVERZ之前服用，以减少心动过缓的风险[见剂量和用法（2.4）] 。

某些同时存在的患者发生严重不良反应

患有冠心病，心律不齐，近期急性冠状动脉综合征或重症肌无力的患者应谨慎使用BLOXIVERZ。由于新斯的明甲基硫酸盐作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的已知药理作用，可以预期心血管作用，例如心动过缓，低血压或心律不齐。在患有某些心血管疾病（例如冠状动脉疾病，心律不齐或最近的急性冠状动脉综合征）的患者中，血压和心率并发症的风险可能会增加。重症肌无力患者也可能增加这些并发症的风险。用抗胆碱药（例如阿托品）进行标准拮抗作用通常可以成功地减轻心血管并发症的风险。

过敏症

由于可能会出现超敏反应，因此应容易获得阿托品和用于治疗过敏反应的药物。

神经肌肉功能障碍

当神经肌肉阻滞最小时，给予大剂量的BLOXIVERZ会产生神经肌肉功能障碍。如果从神经肌肉阻滞恢复接近完成，则应减少BLOXIVERZ的剂量。

胆碱能危机

重要的是要区分过量服用BLOXIVERZ引起的肌无力危机和胆碱能危机。两种情况都会导致极端的肌肉无力，但需要彻底不同的治疗[请参阅剂量过量（10）]。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

新斯的明甲基硫酸盐的不良反应最常归因于药理作用过度，特别是在毒蕈碱受体部位。抗胆碱能药如硫酸阿托品或格隆溴铵的使用可预防或减轻这些反应。

可从新斯的明甲基硫酸盐的试验中获得不良事件的定量数据，其中有200名成年患者接触了该产品。下表列出了总发生率为1％或更高的不良反应。

营销经验

胃肠外使用新斯的明甲基硫酸盐时，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物相互作用

尚未研究新斯的明甲基硫酸盐与其他药物之间的药代动力学相互作用。新斯的明甲基硫酸盐在肝脏中被微粒体酶代谢。当与其他药物一起使用BLOXIVERZ时，请谨慎使用，这可能会改变代谢酶或转运蛋白的活性。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇尚无关于BLOXIVERZ的充分研究或对照良好的研究。尚不清楚BLOXIVERZ对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。由于数据有限，尚未确定新斯的明在人类妊娠中畸形的发生率。所有孕妇，无论是否接触药物，其主要出生缺陷的背景风险为2％至4％，而失去妊娠的背景风险为15％至20％。

在器官发生过程中，分别以高达8.1和13 mcg / kg /天的人当量新当斯的明甲基硫酸盐剂量处理的大鼠或兔子中没有观察到不良反应（最大建议人类剂量5 mg / 60 kg人的0.1到0.2倍） /天（基于身体表面积比较）。

当向孕妇短期服用时，包括新斯的明在内的抗胆碱酯酶药物可能会引起子宫烦躁并引起早产。

仅在明确需要时，才应将BLOXIVERZ给予孕妇。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，大鼠和兔子以人当量（HED，以mg / m 2为基础）分别以1.6、4和8.1 mcg / kg /天，3.2、8.1和13 mcg / kg /天的剂量给予硫酸新斯的明分别在器官发生期间（大鼠妊娠6到17天，兔子妊娠6到18天）。在母体毒性最小的情况下，没有证据表明大鼠和兔子的致畸作用高达HED 8.1和13 mcg / kg /天，分别是5 mg / 60 kg MRHD的约0.097倍和0.16倍（震颤，共济失调和虚脱）。研究结果表明，动物体内的暴露量远低于人类预期的暴露量。

在大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天，对怀孕的雌性大鼠以人等效剂量（HED）分别以1.6、4和8.1 mcg / kg / day的剂量给予甲基硫酸新斯的明在第21天，HED剂量高达8.1 mcg / kg /天时，对后代的身体发育，行为，学习能力或生育力没有不利影响，这是mg / 60 MRHD（5毫克/ 60千克）的0.097倍m 2为基础，孕产妇毒性最小（震颤，共济失调和虚脱）。研究结果表明，动物体内的暴露量远低于人类预期的暴露量。

人工与分娩

关于分娩，分娩，需要分娩钳或新生儿的其他干预或复苏，BLOXIVERZ对母亲和胎儿的影响尚不清楚。

如果将胆碱酯酶抑制剂药物静脉注射给孕妇，则可能会导致早产。

护理母亲

不知道新斯的明甲基硫酸盐是否会从人乳中排出。当将BLOXIVERZ给予护理女性时应谨慎。

儿科用

BLOXIVERZ被批准用于所有年龄段的小儿手术后逆转非去极化神经肌肉阻滞剂的作用。

与成人相比，在婴儿和儿童中使用较小剂量的胆碱酯酶抑制剂可更快地恢复神经肌肉活动。然而，由于呼吸储备减少，神经肌肉阻滞不完全逆转，婴儿和小孩可能有更大的并发症风险。与不完全逆转相关的风险超过了给予更高剂量的BLOXIVERZ（最高0.07 mg / kg或最高5 mg，以较小者为准）的任何风险。

儿童逆转神经肌肉阻滞所需的BLOXIVERZ剂量在0.03 mg-0.07 mg / kg之间变化，在成人中显示相同的剂量范围有效，应使用与成人患者相同的标准进行选择[请参阅临床药理学（ 12.3）]。

由于儿科患者（尤其是婴儿和新生儿）的血压对心率变化敏感，因此在服用新斯的明前应先观察抗胆碱药（例如阿托品）的作用，以降低心动过缓和低血压的可能性。

老人用

由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎使用BLOXIVERZ，并对老年患者进行更长时间的监测。老年人中新斯的明硫酸甲酯的作用时间延长；但是，老年患者从神经肌肉阻滞剂的自发恢复也较慢。因此，老年患者通常不需要调整剂量。但是，应比年轻人监测更长的时间，以确保不需要额外剂量的BLOXIVERZ。监测的持续时间应根据对患者使用的NMBA的预期作用持续时间来确定[见剂量和给药方法（2.3）] 。

肾功能不全

与正常受试者相比，老年患者的新斯的明甲基硫酸盐消除半衰期延长。

尽管似乎没有必要对肾功能受损的患者进行BLOXIVERZ剂量的调整，但应密切监测它们，以确保神经肌肉阻滞剂（尤其是肾脏清除的一种）的作用不会持续超过BLOXIVERZ。在这方面，在外科手术过程中重新给予神经肌肉阻滞剂的间隔可用于确定是否需要以及在什么程度上需要延长术后监测。

肝功能不全

尚未研究新斯的明甲基硫酸盐在肝功能不全患者中的药代动力学。新斯的明甲基硫酸盐在肝脏中被微粒体酶代谢。对于肝功能不全的患者，似乎无需调整BLOXIVERZ的剂量。但是，如果在手术过程中使用了肝脏清除的神经肌肉阻滞剂，则应仔细监测患者，因为其作用持续时间可能会因肝功能不全而延长，而接受肾脏消除的BLOXIVERZ可能不会受到影响。这可能会导致神经肌肉阻滞剂的作用超过BLOXIVERZ的作用。如果神经肌肉阻滞剂具有活性代谢物，可能会出现相同的情况。在这方面，在外科手术过程中重新给予神经肌肉阻滞剂的间隔可用于确定是否需要以及在什么程度上需要延长术后监测。

过量

过量服用BLOXIVERZ可能会出现毒蕈碱症状（恶心，呕吐，腹泻，出汗，支气管和唾液分泌增加以及心动过缓）（胆碱能危象），但可以通过使用额外的阿托品或格隆溴铵解决。通过仔细监测对周围神经刺激的肌肉抽搐的反应，可以减少医源性过量的可能性。如果发生过量，应通过人工手段支持通气，直到确保自发呼吸充分，并应监测心脏功能。

过量服用BLOXIVERZ会引起胆碱能危象，其特征是肌肉无力增加，并通过呼吸肌肉的介入而导致死亡。由于疾病严重程度的增加，肌无力危象还伴有极度的肌肉无力，可能很难从症状上与胆碱能危象区分开。但是，这种区分极为重要，因为在胆碱能危机或难治性或“不敏感”状态下，增加BLOXIVERZ或此类药物的剂量可能产生严重后果。两种类型的危机可以通过使用氯化烯酮和临床判断来区分。

两种情况的处理方式根本不同。肌无力危象的存在需要更强的抗胆碱酯酶疗法，而胆碱能危象则要求迅速停用所有此类药物。还建议在胆碱能危象中立即使用阿托品。阿托品也可用于减轻胃肠道副作用或其他毒蕈碱反应。但是通过掩盖药物过量的迹象，这种使用可能导致无意中诱发胆碱能危象。

Bloxiverz注射液说明

新斯的明硫酸甲酯，胆碱酯酶抑制剂，是（M -羟基苯基）三甲基铵甲基硫酸盐二甲基氨基甲酸酯。结构式为：

新斯的明甲基硫酸盐为白色结晶性粉末，极易溶于水，溶于乙醇。 BLOXIVERZ是一种无菌，无热原的溶液，旨在用于静脉内使用。

浓度为1 mg / mL的每毫升注射用水中均含有1 mg的新斯的明甲基硫酸盐，4.5 mg的苯酚（用作防腐剂）和0.2 mg的三水合乙酸钠。必要时，用乙酸/氢氧化钠调节pH值至5.5。

Bloxiverz注射液-临床药理学

作用机理

新斯的明甲基硫酸盐是一种竞争性胆碱酯酶抑制剂。通过减少乙酰胆碱的分解，新斯的明甲基硫酸盐诱导突触裂隙中乙酰胆碱的增加，与非去极化神经肌肉阻滞剂竞争相同的结合位点，并逆转神经肌肉阻滞。

药效学

新斯的明甲基硫酸盐诱导的乙酰胆碱水平升高导致毒蕈碱和烟碱胆碱能活性增强。产生的乙酰胆碱升高与非去极化神经肌肉阻滞剂竞争以逆转神经肌肉阻滞。新斯的明甲基硫酸盐不易穿过血脑屏障，因此不会显着影响中枢神经系统的胆碱能功能。

药代动力学

分布：静脉注射后，观察到的新硫酸亚苄基甲酯的分布体积据报告在0.12至1.4 L / kg之间。新斯的明甲基硫酸盐与人血清白蛋白的蛋白质结合率为15％至25％。

代谢：新斯的明甲基硫酸盐通过肝脏中的微粒体酶代谢。

消除：静脉注射后，据报道新斯的明甲基硫酸盐的消除半衰期为24至113分钟。据报道，新斯的明甲基硫酸盐的总体内清除率在1.14和16.7 mL / min / kg之间。

肾功能不全：与正常人相比，肾病患者的新斯的明甲基硫酸盐消除半衰期延长；正常，移植和肾病患者的消除半衰期分别为79.8±48.6、104.7±64和181±54分钟（平均±SD）。

肝功能不全：尚未研究新斯的明甲基硫酸盐在肝功能不全患者中的药代动力学。

儿科：新斯的明甲基硫酸盐在婴儿（2-10个月），儿童（1-6岁）和成人（29-48岁）中的消除半衰期分别为39±5分钟，48±16分钟和67±8分钟（平均值±SD）。观察到的婴幼儿，儿童和成人的新斯的明甲基硫酸盐清除率分别为14±3、11±3和10±2 mL / min / kg（平均值±SD）。

药物相互作用研究：尚未研究新斯的明甲基硫酸盐与其他药物之间的药代动力学相互作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用：尚未进行长期动物研究来评估新斯的明的致癌潜力。

遗传毒性：当在体外细菌反向突变测定（Ames试验），体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变测定或体内小鼠骨髓微核测定中进行评估时，甲基硫酸新斯的明没有致突变性或致死性。

生育能力受损：在大鼠的生育能力和早期胚胎发育研究中，雄性大鼠在交配前接受了28天的治疗，雌性大鼠在交配前接受了新斯的明甲基硫酸盐静脉注射（人当量剂量为1.6、4和8.1 mcg / kg /天，基于身体表面积）。在任何剂量下均未见不良反应（根据体表面积比较，MRHD为5 mg / 60 kg人的MRHD的0.1倍）。

临床研究

新出版的甲基硫酸新斯的明的功效在手术后逆转非去极化神经肌肉阻滞剂的功效方面有证据。使用相似功效终点的随机，自发恢复或安慰剂对照研究评估了总共404名接受各种外科手术的成年和80名儿科患者。与自发恢复相比，新斯的明甲基硫酸盐治疗使神经肌肉阻滞的恢复时间缩短。

供应/存储和处理方式

BLOXIVERZ（新斯的明甲基硫酸甲酯注射液，USP）有以下几种：

样品瓶塞不是用天然橡胶乳胶制成的。

BLOXIVERZ应存储在20°至25°C（68°至77°F）的温度下；允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内偏移（请参阅USP控制的室温）。避光。存放在纸箱中直至使用。

制造用于：
Avadel Legacy Pharmaceuticals，LLC
切斯特菲尔德，MO 63005

修订版09/19

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注意：本文档包含有关新斯的明的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Bloxiverz品牌。

对于消费者

适用于新斯的明：注射液

需要立即就医的副作用

除了其必要的作用，新斯的明（Bloxiverz中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用新斯的明的同时，请立即咨询医生或护士是否出现以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 模糊或视力丧失
• 胸痛，不适或紧绷
• 混乱
• 呼吸困难或劳累
• 突然从躺着或坐着的姿势站起来时头晕，晕眩或头昏眼花
• 快速，缓慢，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 头晕，头晕或昏厥
• 出汗
• 皮下可见肌肉抽搐
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 说话方式和节奏的变化
• 咳嗽
• 移动困难
• 吞咽困难
• 色彩感知障碍
• 双重视野
• 光晕
• 麻疹
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 瘙痒
• 意识丧失
• 肌肉痉挛和痉挛
• 肌肉疼痛或僵硬
• 夜盲症
• 无血压或脉搏
• 嘈杂的呼吸
• 灯光过高的外观
• 关节疼痛
• 嘴唇，指甲或皮肤苍白或发蓝
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 癫痫发作
• 皮疹
• 言语不清
• 心脏停止
• 说话麻烦
• 管视角
• 无意识

如果在服用新斯的明时出现以下任何过量的症状，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 便秘
• 性能力下降
• 小便困难
• 口干
• 扩大的学生
• 肌肉无力

不需要立即就医的副作用

新斯的明的一些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或温暖在现场
• 睡意
• 头痛
• 口水增加
• 恶心
• 失眠
• 咽喉痛
• 睡眠困难
• 无法入睡
• 呕吐

发病率未知

• lo肿
• 瞳孔缩小，精确或小（眼睛的黑色部分）
• 腹泻
• 口干
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 温暖的感觉
• 饱满的感觉
• 肺粘液增多
• 排尿需求增加
• 出汗增加
• 通过气体
• 更频繁地通过尿液
• 脸部，颈部，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 皮肤发红
• 皮疹
• 胃痉挛

对于医疗保健专业人员

适用于新斯的明：复方散剂，注射液，静脉内溶液，口服片剂

心血管的

未报告的频率：心动过缓，心动过速，心脏传导减少（严重情况下可能导致心脏传导阻滞或心脏骤停），低血压，晕厥^[参考]

皮肤科

未报告频率：多汗症，皮疹，荨麻疹，瘙痒^[参考]

胃肠道

未报告频率：恶心，呕吐，腹泻，腹部绞痛，肠胃气胀，口干，唾液分泌过多，肠蠕动增加（可能导致非自愿排便） ^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：尿失禁^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏，血管性水肿，过敏反应^[参考]

肌肉骨骼

未报告频率：肌肉痉挛，痉挛，抽筋^[参考]

神经系统

未报告频率：胆碱能综合征（特别是大剂量；重症肌无力患者，胆碱能危象可能难以与肌无力危象区分开），头痛，头晕，惊厥，意识丧失，昏迷，嗜睡，烦躁不安，共济失调，言语不清，全身无力，瘫痪^[参考]

眼科

未报告频率：瞳孔缩小，流泪增加，视力变化，眼球震颤^[参考]

呼吸道

未报告频率：支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，呼吸抑制，呼吸停止，胸闷，喘息^[参考]

精神科

未报告频率：躁动，恐惧，失眠^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。