布雷兹特里航空圈

Bretzri的适应症和用法

BREZTRI AEROSPHERE适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。

使用限制：

BREZTRI大气层不是为急性支气管痉挛的浮雕或用于哮喘的治疗中[见警告和注意事项（5.1 ， 5.2） ]。

Bretzri剂量和给药

推荐剂量和用法

BREZTRI AEROSPHERE的推荐剂量是布地奈德320 mcg，格隆溴铵18 mcg和富马酸福莫特罗9.6 mcg（作为BREZTRI AEROSPHERE的两次吸入给药[布地奈德/吡咯酸/福莫特罗富马酸酯160 mcg / 9 mcg / 4.8 mcg，每天两次）晚上经口吸入。每天两次不要吸入两次以上。

吸入后，用水冲洗口腔，不要吞咽。

制备

首次使用之前，请灌注BREZTRI AEROSPHERE。灌注BREZTRI AEROSPHERE对于确保每次启动中的药物含量均至关重要。通过将4种喷雾剂释放到远离面部的空气中来对BREZTRI AEROSPHERE进行底涂，每次喷雾之前都要摇匀。

如果不使用吸入器超过7天，已掉下药液或每周清洁一次，请通过将2股喷雾剂释放到远离面部的空气中，并在每次喷雾剂之前充分摇动，再次对吸入器进行底漆处理。

剂量计数器

BREZTRI AEROSPHERE罐具有一个随附的剂量指示器，该指示器指示还可以吸入多少次。每十次启动一次，剂量指示器显示屏就会移动。当接近可用吸入量时，剂量指示器显示窗口中数字后面的颜色变为红色。当剂量指示器显示窗口显示为零时，应丢弃BREZTRI AEROSPHERE。

剂型和优势

吸入气雾剂：加压计量吸入器，每次吸入可提供160 mcg布地奈德，9 mcg格隆溴铵和4.8 mcg富马酸福莫特罗的组合。

禁忌症

BREZTRI AEROSPHERE被禁止对布地奈德，格隆溴铵，福莫特罗或任何赋形剂过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.11）和说明（11） ] 。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡

尚未确定BREZTRI AEROSPHERE在哮喘患者中的安全性和有效性。 BREZTRI AEROSPHERE不适用于哮喘的治疗。

的长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）单药[未经吸入皮质激素（ICS）的哮喘使用与哮喘有关的死亡风险增加相关。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加小儿和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加。

现有数据并不表明在COPD患者中使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

对于COPD急剧恶化的患者，不应开始使用BREZTRI AEROSPHERE，这可能会危及生命。尚未对患有COPD严重恶化的患者进行BREZTRI AEROSPHERE的研究。在此设置中不适合使用BREZTRI AEROSPHERE。

BREZTRI AEROSPHERE不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。尚未对缓解急性症状的BREZTRI AEROSPHERE进行过研究，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β激动剂2进行处理。

当BREZTRI大气层开始治疗，谁一直在服用吸入患者，短效定期测试2激动剂（例如，每天4次）应指示中止定期使用这些药物，只有对症使用它们缓解急性呼吸道症状。当处方BREZTRI大气层，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β2受体激动剂和指导患者上应该如何使用。增加吸入的β-激动剂2是使用疾病恶化的信号为哪些提示就医被指示。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果BREZTRI大气层不再控制症状，或者病人的吸入短效激动剂变得低效或病人需要短效β激动剂2比平常更吸入β2受体，这些可能是疾病恶化的标志。在这种情况下，请立即重新评估患者和COPD治疗方案。 BREZTRI AEROSPHERE的每日剂量不应超过建议剂量。

避免过度使用BREZTRI AEROSPHERE，并避免与其他长效Beta2-激动剂一起使用

与含有β2 -肾上腺素能剂其它吸入药物，BREZTRI大气层不应被更经常使用非推荐的，在较高剂量超过建议，或者与含有LABA其他药物结合，作为过量可能会导致。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。使用BREZTRI AEROSPHERE的患者不得以任何理由使用其他包含LABA的药物（例如沙美特罗，富马酸福莫特罗，酒石酸阿福特罗，茚达特罗） [请参阅药物相互作用（7.1） ]。

口咽念珠菌病

BREZTRI AEROSPHERE包含布地奈德，一种ICS。用含布地奈德的口服吸入药物治疗的受试者发生了白色念珠菌对口腔和咽部的局部感染。当发生此类感染时，应继续使用适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，同时继续使用BREZTRI AEROSPHERE进行治疗。在某些情况下，可能需要中断使用BREZTRI AEROSPHERE的治疗。建议患者在服用BREZTRI AEROSPHERE后用水漱口，不要吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

肺炎

吸入皮质类固醇激素后已报告下呼吸道感染，包括肺炎。由于肺炎和急性发作的临床特征经常重叠，因此医师应保持警惕COPD患者的肺炎发展。

在一项52周的COPD受试者试验（n = 8,529）中，BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg（n = 2144）的确诊肺炎发生率为4.2％，布地奈德，格隆溴铵和富马酸福莫特罗的确诊为肺炎3.5％ [BGF MDI 160 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg]（n = 2124），GFF MDI 18 mcg / 9.6 mcg（n = 2125）的2.3％和BFF MDI 320 mcg / 9.6 mcg（n = 2136）的4.5％。

2名接受BGF MDI 160 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg的受试者发生了致命的肺炎病例，3名接受GFF MDI 18 mcg / 9.6 mcg的受试者，没有BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg的受试者。

在一项COPD受试者（n = 1,896）的24周试验中，BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg（n = 639）的确诊肺炎发生率为1.9％，格隆溴铵和富马酸福莫特罗[GFF]为1.6％ MDI 18 mcg / 9.6 mcg]（n = 625）和布地奈德和富马酸福莫特罗[BFF MDI 320 mcg / 9.6 mcg]（n = 320）为1.9％。研究中没有致命的肺炎病例。

免疫抑制和感染风险

使用抑制免疫系统药物的患者比健康个体更容易感染。例如，在使用皮质类固醇的易感儿童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防（有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装说明书）。如果出现水痘，可以考虑用抗病毒药治疗。

如果患有呼吸道活动性或静止性结核感染的患者，应谨慎使用ICS；未经治疗的全身性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

HPA抑制/肾上腺功能不全

从全身活动性皮质类固醇转移至ICS的患者需要特别护理，因为在从全身性皮质类固醇转移至全身性较差的ICS期间和之后，发生了由于肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前每天接受泼尼松（或同等剂量）20 mg或更多的患者可能是最易感的患者，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管BREZTRI AEROSPHERE在这些发作期间可以控制COPD症状，但在推荐剂量下，其全身提供的糖皮质激素的生理剂量低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的COPD恶化期间，应指导已退出全身性皮质类固醇激素的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其保健医生以进行进一步指导。还应指示这些患者携带警告卡，以表明他们在紧张或严重COPD恶化期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

转移至BREZTRI AEROSPHERE后，需要口服皮质类固醇激素的患者应缓慢戒断全身使用皮质类固醇激素。降低泼尼松剂量可以通过在BREZTRI AEROSPHERE治疗期间每周将每日泼尼松剂量减少2.5 mg来实现。停用皮质类固醇激素时，应仔细监测肺功能（1秒内呼气量为[FEV 1 ]或早晨呼气峰流量[PEF]），使用β-激动剂和COPD症状。此外，应观察患者的肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

揭露以前由全身性皮质类固醇抑制的过敏性疾病

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移到BREZTRI AEROSPHERE可能会掩盖以前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病（例如，鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎，嗜酸性疾病）。

皮质类固醇戒断症状

从口服皮质类固醇戒断期间，尽管呼吸功能得以维持或什至有所改善，一些患者仍可能会出现全身性主动皮质类固醇戒断症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲倦，抑郁）。

皮质亢进和肾上腺抑制

吸入的布地奈德被吸收到循环系统中并具有全身活性。布地奈德在BREZTRI AEROSPHERE中的治疗剂量未观察到布地奈德对HPA轴的影响。但是，超过推荐剂量或与强效细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂并用可能会导致HPA功能障碍[参见警告和注意事项（5.9）和药物相互作用（7.1） ] 。

由于可能会大量吸收ICS，因此应仔细观察接受BREZTRI AEROSPHERE治疗的患者是否有全身皮质类固醇作用的证据。对于肾上腺反应不足的证据，应在术后或压力期间对患者进行观察。

少数对这些作用敏感的患者可能会出现全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机）。如果发生这种影响，应根据需要开始适当的治疗。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

当考虑将BREZTRI AEROSPHERE与长期酮康唑和其他已知的强CYP3A4抑制剂（如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir不良反应增加）并用时，应谨慎使用BREZTRI AEROSPHERE与长期酮康唑布地奈德可能会全身性暴露[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入疗法一样，BREZTRI AEROSPHERE可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在服用BREZTRI AEROSPHERE后出现反常的支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张剂治疗；应立即停用BREZTRI AEROSPHERE，并应选择替代疗法。

过敏反应，包括过敏反应

据报道，服用布地奈德，格隆溴铵或富马酸福莫特罗（BREZTRI AEROSPHERE的成分）后，会立即发生超敏反应。如果有迹象表明存在过敏反应迹象，特别是血管性水肿（包括呼吸或吞咽困难，舌头，嘴唇和面部肿胀），荨麻疹或皮疹，应立即停止服用BREZTRI AEROSPHERE，并应考虑其他治疗方法[请参见禁忌症（4） ] 。

心血管作用

富马酸福莫特罗，像其它β2 -激动剂，如由脉搏率，收缩压或舒张压，和也心律失常，如室性心动过速和外收缩的增加测得的可产生在一些患者中的临床上显著心血管效应[见临床药理学（ 12.2） ] 。

如果发生这种影响，可能需要停止BREZTRI AEROSPHERE。此外，据报道，β-激动剂会产生心电图变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。因此，对于患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者，应谨慎使用BREZTRI AEROSPHERE。

降低骨矿物质密度

长期服用含ICS的产品可观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于骨折等长期后果，BMD小变化的临床意义尚不清楚。骨矿物质含量降低的主要危险因素，例如长时间的固定，骨质疏松症的家族史，绝经后的状况，吸烟，老年，营养不良或长期服用会降低骨量的药物（例如抗惊厥药，口服皮质类固醇）的患者）应按照既定的护理标准进行监控和治疗。由于COPD患者通常具有降低BMD的多种危险因素，因此建议在开始使用BREZTRI AEROSPHERE之前以及之后定期进行BMD评估。如果发现BMD显着降低，并且仍认为BREZTRI AEROSPHERE对于该患者的COPD治疗在医学上很重要，则应强烈考虑采用治疗或预防骨质疏松的疗法。

在一项对COPD患者进行的为期24周，延长安全期28周的试验中，评估了BREZTRI AEROSPHERE 320/18 / 9.6 mcg和GFF MDI 18 / 9.6 mcg的一部分患者，评估了其对BMD终点的影响。使用双能X线吸收法（DEXA）扫描在基线和52周进行BMD评估。 BREZTRI AEROSPHERE 320/18 / 9.6 mcg的BMD与基线相比的平均变化百分数为-0.1％，GFF MDI 18 / 9.6 mcg的BMD平均变化为0.4％ [参见临床研究（14）]。

青光眼和白内障，窄角青光眼的恶化

据报道，长期服用ICS或吸入抗胆碱药后，COPD患者出现青光眼，眼压升高和白内障。窄角型青光眼患者应谨慎使用BREZTRI AEROSPHERE。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或彩色图像以及结膜充血和角膜水肿引起的红眼）。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。对于出现眼部症状或长期使用BREZTRI AEROSPHERE的患者，可以考虑转诊给眼科医生。

在一项为期52周的试验中，对COPD受试者的BREZTRI AEROSPHERE 320/18 / 9.6 mcg，GFF MDI 18 / 9.6 mcg和BFF MDI 320 / 9.6 mcg进行了评估，各组白内障的发生率在0.7％至1.0％之间。

尿Re留的恶化

与所有含抗胆碱药的疗法一样，BREZTRI AEROSPHERE在尿retention留患者中应谨慎使用。处方者和患者应警惕前列腺增生或膀胱颈阻塞的体征和症状（例如，尿困难，排尿疼痛），尤其是前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

共存条件

与所有含有拟交感神经胺的疗法一样，BREZTRI AEROSPHERE在惊厥性疾病或甲状腺毒症患者以及对拟交感神经胺反应异常的患者中应谨慎使用。相关的β2肾上腺素能受体兴奋剂沙丁胺醇，当静脉给药的剂量，据报道，会加重现有的糖尿病酮症酸中毒和。

低钾血症和高血糖症

β-肾上腺素能激动剂可能通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。 Beta 2激动剂疗法可能在某些患者中产生短暂的高血糖症。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

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严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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COPD中肺炎的风险增加[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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免疫抑制和感染风险[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

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包括过敏反应在内的超敏反应[请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.11） ]

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心血管作用[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

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降低骨矿物质密度[请参阅警告和注意事项（5.13） ]

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窄角型青光眼和白内障恶化[请参阅警告和注意事项（5.14） ]

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尿retention留的恶化[请参阅警告和注意事项（5.15） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

BREZTRI AEROSPHERE的安全性基于一项52周急性加重试验的安全性数据（试验1）和一项24周肺功能试验以及28周安全性扩展研究的安全性数据，结果可长达52周的治疗（试验2） ）。在试验1和2中，共有2783名受试者接受了至少1剂BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg [参见临床研究（14） ]。

在试验1和2中，受试者接受以下治疗之一：BREZTRI气雾剂320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg，格隆溴铵和富马酸福莫特罗[GFF MDI 18 mcg / 9.6 mcg]或布地奈德和福莫特罗富马酸[BFF MDI 320 mcg / 9.6 mcg]。每种治疗每天两次。

在一项为期52周，随机，双盲的临床试验1中，总共2144名COPD受试者接受了至少1剂BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg（平均年龄：64.7岁，白种人为84.9％） ，在所有治疗中，男性为59.7％） [参见临床研究（14） ] 。

在试验2中，一项为期24周，随机，双盲的临床试验，其长期安全性延长了28周，导致长达52周的治疗，共有639名受试者接受了至少1剂BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg（平均年龄：65.2岁，在所有治疗中，白种人为50.1％，男性为71.2％） [请参见临床研究（14） ] 。

表1列出了接受BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg，GFF MDI 18 mcg / 9.6 mcg或BFF MDI 320 mcg / 9.6治疗的受试者52周试验（试验1）中不良反应的发生率。 mcg。

在试验2的24周数据中，在接受BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg（n = 639）治疗且≥2％的发生率的受试者中发生的不良反应包括声音障碍（3.3％）和肌肉痉挛（3.3 ％）。

其他不良反应

与BREZTRI AEROSPHERE的一种或多种单独成分相关的其他不良反应包括：高血糖症，焦虑症，失眠，头痛，心，恶心，过敏症，抑郁症，躁动，躁动不安，神经质，震颤，头晕，心绞痛，心动过速，心动过速，心律不齐（例如房颤，室上性心动过速和收缩期前），喉咙刺激，支气管痉挛，口干，青紫，尿retention留，胸痛，全身性糖皮质激素类固醇作用的体征或症状（例如肾上腺功能低下）和异常行为。

药物相互作用

没有使用BREZTRI AEROSPHERE进行正式的药物相互作用研究。

细胞色素P450 3A4抑制剂

包括布地奈德在内的皮质类固醇的主要代谢途径是通过细胞色素P450同工酶3A4（CYP3A4）进行代谢。口服给予CYP3A4的强抑制剂酮康唑后，口服布地奈德的平均血浆浓度增加。 CYP3A4抑制剂的同时给药可能会抑制布地奈德的代谢并增加其与之的全身暴露。应谨慎考虑BREZTRI大气层的长期酮康唑和其它已知的强CYP3A4抑制剂（例如，利托那韦，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素）[参见共施用时行使警告和注意事项（5.9 ） ] 。

肾上腺素药物

如果要通过任何途径使用其他肾上腺素能药物，则应谨慎使用，因为福莫特罗是BREZTRI AEROSPHERE的一种成分，其同情作用可能会增强[见警告和注意事项（5.3） ] 。

黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂

用黄嘌呤衍生物，类固醇，利尿剂或伴随治疗，会增强的β2 -肾上腺素能激动剂如福莫特罗，BREZTRI大气的组分的低钾效果。

非钾利尿剂

低钾血症和/或ECG的变化，可能由非保钾利尿药（如环或噻嗪类利尿剂）的施用导致可通过β被急性恶化2 -激动剂，当超过激动剂所述β-2的，特别是当推荐剂量。

单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，QTc延长药物

BREZTRI大气层，与其它β2 -激动剂，应当格外小心，以患者被单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或已知延长QT间期的其它药物治疗，因为肾上腺素受体激动剂的对心血管系统的作用，可以强化给药由这些代理商。已知延长QTc间隔的药物可能会增加室性心律失常的风险。

β-肾上腺素受体阻断剂

当同时给药时，β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）和BREZTRI AEROSPHERE可能会相互干扰。 β-阻断剂不仅阻止的β2激动剂的治疗作用，但可能会产生在COPD患者中严重的支气管痉挛。因此，患有COPD的患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如预防心肌梗塞后，对于COPD患者，使用β受体阻滞剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，与其它抗胆碱能含有的药物，因为这BREZTRI大气层的共同给药避免可能导致增加的抗胆碱能的不利影响[见警告和注意事项（ 5.9 ， 5.10 ）和不良反应（6） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

在孕妇中，没有对BREZTRI AEROSPHERE或它的两个单独成分富马酸吡咯酸或福莫特罗进行充分的，对照良好的研究，以告知与药物相关的风险；但是，还有其他成分布地奈德的研究。

在动物生殖研究中，仅通过皮下途径给药的布地奈德就导致结构异常，并具有杀胚胎作用，并且分别使大鼠和兔子的胎儿体重减少了建议最大人类每日吸入剂量（MRHDID）的0.3和0.75倍，但这些影响是在吸入剂量不超过MRHDID 4倍的大鼠中未见到。对怀孕期间仅接受布地奈德吸入的孕妇的研究并未显示异常风险增加。口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿类动物接触皮质类固醇激素更容易致畸。

单独的富马酸福莫特罗在大鼠和兔子中口服给药，分别导致MRHDID的1500和61,000倍的结构异常。富马酸福莫特罗也具有杀胚胎作用，在出生时和哺乳期幼仔损失增加，并且在MRHDID的110倍时，幼鼠体重减少。当通过口服途径给予富马酸福莫特罗时，这些不良反应通常发生在MRHDID的大数倍处，以实现高全身暴露。在接受最高MRHDID 350倍吸入剂量的大鼠中，未观察到结构异常，杀胚胎或发育影响。

单独通过大鼠和兔子皮下途径施用的格隆溴铵在分别暴露于MRHDID约2700和5400倍时，不会引起结构异常或影响胎儿存活。格隆溴铵对大鼠幼崽的身体，功能和行为发育没有影响，其暴露量高达MRHDID的2700倍。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

分娩或分娩：目前尚无可对照的人体试验来研究BREZTRI AEROSPHERE对早产或足月分娩的影响。由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此在分娩过程中使用BREZTRI AEROSPHERE应该仅限于那些获益明显超过风险的患者。

人数据

对孕妇的研究尚未表明，在怀孕期间吸入布地奈德会增加发生异常的风险。一项基于人群的前瞻性队列流行病学大型研究的结果回顾了三个瑞典注册机构的数据，这些数据涵盖了1995-1997年大约99％的怀孕情况（即瑞典医学出生注册机构；先天性畸形注册机构；儿童心脏病注册机构）妊娠早期使用布地奈德吸入引起的先天性畸形。 2014年对先天性畸形进行了研究，这些母亲的母亲报告称在早期妊娠（通常在最后一个月经期后的10-12周）使用布地奈德治疗哮喘，这是最主要的器官畸形发生的时期。记录的先天性畸形的发生率与一般人群的发生率相似（分别为3.8％和3.5％）。此外，暴露于吸入布地奈德后，有口腔裂隙出生的婴儿数量与正常人群的预期数量相似（分别为4名儿童和3.3名儿童）。

在第二项研究中使用了这些相同的数据，使总数为2,534名婴儿的母亲被吸入布地奈德。在这项研究中，母亲在怀孕早期暴露于布地奈德的婴儿中的先天性畸形发生率与同期所有新生婴儿的发生率无差异（3.6％）。

动物资料

布地奈德

在繁殖和生殖研究中，在配对前和整个交配期间，对雄性大鼠皮下给药9周，对雌性大鼠给药2周。对雌性进行配药直至其后代断奶。布地奈德在MRHDID的0.3倍的剂量下（以mcg / m 2为基础，在母体皮下剂量为20 mcg的情况下）导致产前活力和出生后及哺乳期后代的活力下降，以及孕产妇体重增加的降低。 / kg /天及以上）。在MRHDID的0.08倍剂量下（母体皮下剂量为5 mcg / kg /天，以mcg / m2为基础），未观察到此类影响。

在妊娠第6至18天的器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，布地奈德以MRHDID的0.75倍（以mcg / m 2为基础）产生胎儿流失，胎儿体重减少和骨骼异常。孕妇皮下注射剂量为25 mcg / kg /天）。在妊娠第6至15天的器官发生期间服用的怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，布地奈德以MRHDID约8倍的剂量（以mcg / m 2为基础，母体皮下注射剂量为mcg / m 2）产生相似的胎儿不良作用。 500 mcg / kg /天）。在另一项针对怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，在MRHDID最高4倍的剂量下（母体吸入剂量最高250 mcg / kg /天，以mcg / m 2为基础），未观察到结构异常或杀胚胎作用。

在围产期和产后发育研究中，从妊娠第15天到产后第21天给药的大鼠，布地奈德对分娩没有影响，但确实影响了后代的生长发育。后代的存活率降低了，存活的后代在出生时和哺乳期的平均体重降低了MRHDID的0.3倍或更高（在母体皮下剂量为20 mcg / kg /天和更高的情况下，以mcg / m 2为基础）。这些发现是在母体毒性的情况下发生的。

富马酸福莫特罗

在生育和繁殖研究中，配对前和整个交配期间，雄性大鼠口服至少9周，雌性口服2周。雌性直到妊娠第19天或直到其后代断奶为止。雄性的剂量长达25周。在大鼠胎儿中，以MRHDID的1500倍口服剂量观察到脐疝（在母体口服剂量为3000 mcg / kg /天或更高时，以mcg / m 2为基础）。以MRHDID的8000倍的剂量（以mcg / m 2为基础，母体口服剂量为15,000 mcg / kg /天），在大鼠胎儿中观察到了狂犬病。怀孕时间是MRHDID的8000倍（孕妇口服剂量为15,000 mcg / kg /天，以mcg / m 2为基础）。妊娠期间胎儿和幼仔的死亡发生率约为MRHDID的1500倍或更高（以mcg / m 2为基础，口服剂量为3000 mcg / kg /天或更高）。

在妊娠第6至15天的器官发生期间对怀孕大鼠进行胚胎-胎儿发育研究时，在MRHDID高达350倍（以mcg / m2为基础）的剂量下，未观察到结构异常，杀胚胎作用或发育作用。孕妇吸入剂量最高为690 mcg / kg /天）。

在妊娠第6至18天的器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，在胎儿中观察到肝下的荚膜囊肿是MRHDID的61,000倍（以mcg / m 2为基础，孕妇口服剂量为60,000 mcg / kg /天）。在最高MRHDID的3500倍的剂量下（在孕妇口服剂量最高3500 mcg / kg /天的情况下，以mcg / m 2为基础）未观察到致畸作用。

在一项产前和产后发育研究中，从妊娠第6天（植入完成）到哺乳期，怀孕的雌性大鼠口服福莫特罗的口服剂量分别为0、210、840和3400 mcg / kg /天。从出生到产后第26天，成年幼崽的存活率降低了MRHDID的110倍或更高（在母体口服剂量为210 mcg / kg /天或更高时，以mcg / m 2为基础），尽管没有证据表明-反应关系。对大鼠幼崽的身体，功能和行为发育没有与治疗有关的影响。

甘草酸

在妊娠第6至17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行胚胎-胎儿发育研究时，格隆溴铵没有产生结构异常或对胎儿存活率的影响。但是，在有母体毒性的情况下，以最高测试剂量（是MRHDID的2700倍）（在母体皮下剂量为10,000 mcg / kg /天的情况下，以mcg / m 2为基础），胎儿体重会轻度降低。胎儿体重不受MRHDID的270倍的影响（以mcg / m 2为基础，孕妇皮下剂量最高为1000 mcg / kg /天）。孕产妇毒性是MRHDID的270倍或更高（以mcg / m 2为基础，孕产妇皮下剂量为1000 mcg / kg /天或更高）。

在妊娠第6至18天的器官发生期间对怀孕的兔子进行胚胎-胎儿发育研究时，格隆溴铵没有产生结构异常或对胎儿存活率的影响。但是，在有母体毒性的情况下，在最高受试剂量（是MRHDID的5400倍）（母体皮下剂量为10,000 mcg / kg /天，以mcg / m 2为基础）的情况下，胎儿体重会轻度降低。胎儿体重不受MRHDID最高540倍的剂量的影响（以mcg / m 2为基础，孕妇皮下剂量最高为1000 mcg / kg /天）。观察到的母亲毒性是MRHDID的540倍或更高（以mcg / m 2为基础，孕妇皮下剂量为1000 mcg / kg /天或更高）。

在一项产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期，怀孕的雌性大鼠接受格隆溴铵的剂量分别为100、1000和10,000 mcg / kg /天。从出生到哺乳期，幼仔的体重增加是MRHDID的2700倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为10,000 mcg / kg /天）时，体重增加略有减少。但是，断奶后幼崽的体重增加并未受到影响。剂量是MRHDID的2700倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量最高为10,000 mcg / kg /天）时，对幼犬的身体，功能和行为发育没有治疗相关的影响。在妊娠第6至18天观察到母体毒性，其剂量是MRHDID的270倍或更高（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为1000 mcg / kg /天及更高）。

哺乳期

目前尚无有关BREZTRI AEROSPHERE，布地奈德，格隆溴铵或福莫特罗富马酸酯对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的可用数据。像其他ICS一样，布地奈德也存在于人乳中[请参见数据] 。没有关于人乳中格隆溴铵或富马酸福莫特罗存在的可用数据。从裸露的水坝中哺乳的未成年幼鼠血浆中已检测出富马酸福莫特罗和格隆溴铵[参见数据] 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对BREZTRI AEROSPHERE的临床需求，以及BREZTRI AEROSPHERE或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

人数据

通过干粉吸入器递送的布地奈德的人体数据表明，母乳中婴儿可获得的布地奈德每日口服总剂量约为母亲吸入剂量的0.3％至1％。对于BREZTRI AEROSPHERE，预计婴儿可从母乳中获得的布地奈德剂量与母体剂量的百分比相似。

没有可用于福莫特罗或格隆溴铵的人类数据。

动物资料

在大鼠的生殖和生殖研究中，在出生后第15天测量了幼鼠血浆中福莫特罗的水平[见特定人群的使用（8.1）] 。据估计，哺乳后幼犬从母畜处获得的最高血浆浓度（最高剂量为15 mg / kg）为4.4％（垫料为0.24 nmol / L，母体为5.5 nmol / L）。 。

在大鼠生殖/发育毒性研究中，出生后第4天在幼崽中测量格隆溴铵的血浆水平。幼崽中的最大浓度为母体剂量10 mg / kg / day的6％（给药后1小时为96 ng / mL，相当于给药后0.5小时在坝体中为1610 ng / mL）。

儿科用

不建议将BREZTRI AEROSPHERE用于儿童。尚未确定BREZTRI AEROSPHERE在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

根据现有数据，在老年患者中无需调整BREZTRI AEROSPHERE的剂量，但是不能排除某些老年患者更高的敏感性。

在试验1和2中，分别对65岁及65岁以上的1100名受试者和343名受试者每天两次给予BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg / 18 mcg / 9.6 mcg。在这两个试验中，这些受试者与较年轻受试者之间均未观察到安全性或有效性的总体差异。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的患者使用BREZTRI AEROSPHERE进行正式的药代动力学研究。但是，由于布地奈德和富马酸福莫特罗主要通过肝脏代谢清除，因此肝功能损害可能导致布地奈德和富马酸福莫特罗在血浆中蓄积。因此，应严密监测重症肝病患者。

肾功能不全

尚未对患有肾功能不全的患者进行使用BREZTRI AEROSPHERE的正式药代动力学研究。对于严重肾功能不全（肌酐清除率≤30 mL / min / 1.73 m 2 ）或需要透析的终末期肾病患者，仅在预期获益大于潜在风险的情况下才应使用BREZTRI AEROSPHERE [请参阅临床药理学（12.3） ] 。

过量

没有报道过BREZTRI AEROSPHERE用药过量的情况。 BREZTRI AEROSPHERE包含布地奈德，格隆溴铵和福莫特罗富马酸酯；因此，与下述单个组件的过量使用相关的风险适用于BREZTRI AEROSPHERE。过量治疗包括停用BREZTRI AEROSPHERE以及适当的对症和/或支持疗法。考虑到此类药物可产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。如果过量，建议进行心脏监护。

布地奈德

如果长时间过量使用，可能会发生全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多[见警告和注意事项（5.8） ] 。

甘草酸

高剂量格隆溴铵是BREZTRI AEROSPHERE的一种成分，可能导致抗胆碱能的体征和症状，例如恶心，呕吐，头晕，头晕，视力模糊，眼内压增高（引起疼痛，视力障碍或眼睛发红），便秘或排尿困难。

富马酸福莫特罗

富马酸福莫特罗的过量可能会导致各种典型的测试版2激动剂效果夸张：癫痫发作，心绞痛，高血压，低血压，心动过速，房性和室性心律失常，神经过敏，头痛，震颤，心悸，肌肉痉挛，恶心，头晕，睡眠障碍，代谢性酸中毒，高血糖症，低钾血症。与所有拟交感神经药物一样，心脏骤停甚至死亡可能与富马酸福莫特罗过量有关。

Bretzri说明

BREZTRI AEROSPHERE（布地奈德，格隆溴铵和富马酸福莫特罗）吸入气雾剂是一种加压计量吸入器，可提供微粉化的布地奈德（一种吸入的皮质类固醇（ICS）），微粉化的格隆溴铵（一种抗胆碱能的药物）和长粉状的福莫特罗（烟酸福莫特罗）式作用的β2 -肾上腺素能激动剂（LABA一个）用于口服吸入。

布地奈德是一种皮质类固醇，具有以下化学名称：（RS）-11β，16α，17,21-四羟基孕烯-1,4-二烯-3,20-二酮环状16,17-乙缩醛与丁醛。布地奈德为白色至类白色粉末，几乎不溶于水。分子式为C 25 H 34 O 6 ，分子量为430.54。结构式如下：

布地奈德含有9个手性中心，是两种差向异构体（22R和22S）的混合物。

格隆溴铵是一种季铵盐，具有以下化学名称：（RS）-[3-（SR）-羟基-1,1-二甲基吡咯烷溴化铵]α-环戊基扁桃酸酯。格隆溴铵是一种易溶于水的粉末。分子式为C 19 H 28 BrNO 3 ，分子量为398.33 g / mol。结构式如下：

格隆溴铵含有两个手性中心，是R，S和S，R非对映异构体的1：1混合物的外消旋体。活性部分格隆铵是格隆溴铵的带正电的离子。

富马酸福莫特罗的化学名称为N- [2-羟基-5-[（1RS）-1-羟基-2-[[（1RS）-2-（4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基]-氨基]乙基]苯基]甲酰胺，（E）-2-丁烯二酸酯二水合物。富马酸福莫特罗是一种微溶于水的粉末。分子式为（C 19 H 24 N 2 O 4 ） 2 ·C 4 H 4 O 4 ·2H 2 O，分子量为840.91g / mol。结构式如下：

富马酸福莫特罗含有两个手性中心，由一个对映异构体对（R，R和S，S的外消旋物）组成。

BREZTRI AEROSPHERE配制成氢氟烷烃（HFA 134a）推进的加压计量吸入器，可吸入28或120次。该罐具有一个附加的剂量指示器，并配有白色塑料致动器主体和带有浅灰色防尘盖的烟嘴。

启动后，吸入器的每一次动作都会从阀中吸入182 mcg布地奈德，10.4 mcg格隆溴铵（相当于8.2 mcg格隆溴铵）和5.5 mcg富马酸福莫特罗（相当于4.7 mcg福莫特罗），从而输送160 mcg布地奈德。 ，执行器中的9.0 mcg格隆溴铵（相当于7.2 mcg格隆溴铵）和4.8 mcg富马酸福莫特罗（相当于4.1 mcg福莫特罗）。递送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如设备的致动与通过递送系统的吸气之间的协调。 BREZTRI AEROSPHERE还包含与药物晶体共悬浮的多孔颗粒。多孔颗粒由磷脂，1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DSPC）和氯化钙组成。多孔颗粒和HFA 134a是制剂中的赋形剂。

Bretzri-临床药理学

作用机理

BREZTRI AEROSPHERE包含布地奈德，格隆溴铵和福莫特罗富马酸酯。以下针对单个组件所述的作用机理适用于BREZTRI AEROSPHERE。这些药物代表三种不同类药物（合成的皮质类固醇，抗胆碱能药，和一种长效选择性β2肾上腺素受体激动剂），其对临床生理学和COPD的炎症指标不同的效果。

布地奈德是一种抗炎性皮质类固醇，具有强效的糖皮质激素活性和弱的盐皮质激素活性。在标准的体外和动物模型中，布地奈德对糖皮质激素受体的亲和力比皮质醇高约200倍，局部抗炎能力比皮质醇高约1000倍（大鼠巴豆油耳水肿试验）。作为全身活性的量度，在大鼠胸腺退化试验中，布地奈德皮下给药的功效是皮质醇的40倍，口服时的功效是皮质醇的25倍。

在糖皮质激素受体亲和力研究中，布地奈德的22R差向异构体的活性是22S差向异构体的两倍。体外研究表明布地奈德的两种形式不相互转化。

炎症是COPD发病机理中的重要组成部分。皮质类固醇对涉及过敏和非过敏介导的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞）和介质（例如组胺，类二十烷酸，白三烯和细胞因子）具有广泛的抑制活性。炎。皮质类固醇的这些抗炎作用可能有助于其功效。

格隆溴铵是一种长效抗毒蕈碱剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M1至M5的亚型具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌M3受体导致支气管扩张而表现出药理作用。人类和动物起源的受体和分离的器官制剂显示出拮抗作用的竞争性和可逆性。在临床前的体外和体内研究中，预防甲基胆碱和乙酰胆碱引起的支气管收缩作用是剂量依赖性的，持续时间超过12小时。这些发现的临床相关性未知。吸入格隆溴铵后的支气管扩张主要是部位特异性作用。