Buprenex（注射剂-Buprenex）

CIII

NDC 12496-0757-5

Buprenex® （盐酸丁丙诺啡）注射液，用于静脉内或肌肉注射，CIII

描述

Buprenex（盐酸丁丙诺啡）是部分阿片类激动剂。

盐酸丁丙诺啡的化学名称为17-（环丙基甲基）-α-（1，1-二甲基乙基）-4，5-环氧-18，19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基-6，14 -ethenomorphinan-7-甲醇，盐酸盐[5α，7α（S）]。

盐酸丁丙诺啡为白色粉末，弱酸性且在水中的溶解度有限。

Buprenex是一种透明，无菌，可注射的激动剂-拮抗剂，用于静脉内或肌肉内给药。每毫升Buprenex均含有0.324 mg盐酸丁丙诺啡（相当于0.3 mg丁丙诺啡），50 mg葡萄糖（作为一水合物），注射用水和HCl以调节pH。

盐酸丁丙诺啡的分子式为C 29 H 41 NO 4 HCl，具有以下结构：

临床药理学

作用机理

丁丙诺啡是对μ阿片受体的部分激动剂和对κ阿片受体的拮抗剂。在体外研究中观察到的Buprenex的一项不寻常特性是其与受体的解离速度非常慢。这可能是由于其作用持续时间比吗啡长，阿片类药物拮抗剂逆转的不可预测性以及明显的身体依赖性而导致。

药效学

Buprenex是一种肠胃外阿片类镇痛药，在成人中，0.3mg Buprenex在镇痛和呼吸抑制作用中的作用相当于10 mg硫酸吗啡。肌内注射后15分钟内就会发生药理作用，并持续6小时或更长时间。通常在1小时观察到药理作用高峰。当静脉内使用时，起效时间和峰值作用被缩短。

丁丙诺啡具有麻醉性拮抗活性，在小鼠甩尾试验中已证明与纳洛酮作为吗啡拮抗剂具有同等效力。

丁丙诺啡的治疗价值的主要作用是止痛，被认为是由于丁丙诺啡与脑和脊髓神经元上的阿片受体具有高度亲和力的结合所致。

丁丙诺啡通过直接作用于脑干呼吸中枢而产生呼吸抑制。呼吸抑制涉及降低脑干呼吸中枢对二氧化碳张力增加和电刺激的反应性。

在成年人的正常使用条件下，Buprenex和吗啡均显示出相似的剂量相关呼吸抑制作用。在成人治疗剂量下，Buprenex（0.3 mg丁丙诺啡）可以等效剂量的吗啡（10 mg）来降低呼吸频率。 [请参阅警告]。

即使在完全黑暗的情况下，丁丙诺啡也会引起瞳孔缩小。精确的瞳孔是阿片类药物过量的征兆，但不是病理性的（例如，出血或缺血性起源的脑桥病变可能会产生类似的发现）。在用药过量的情况下，由于缺氧可能会出现明显的瞳孔散大而不是瞳孔缩小。

丁丙诺啡会导致运动能力降低，并伴有胃和十二指肠胃窦平滑肌张力增加。小肠中的食物消化被延迟，推进性收缩减少。结肠中的蠕动波减少，而音调则增加到痉挛点，导致便秘。其他阿片样物质诱导的作用可能包括胆汁和胰脏分泌减少，Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶的短暂升高。

丁丙诺啡产生外周血管舒张，可能导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或周围血管舒张的表现可能包括瘙痒，潮红，红眼，出汗和/或体位性低血压。

Buprenex可能导致某些患者的脉搏率和血压降低或很少升高。

阿片类药物可抑制人类促肾上腺皮质激素（ACTH），皮质醇和促黄体生成激素（LH）的分泌。它们还刺激催乳激素，生长激素（GH）分泌以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。

长期使用阿片类药物可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，可能表现为性欲低下，阳imp，勃起功能障碍，闭经或不育。阿片类药物在性腺功能低下的临床综合征中的因果作用尚不清楚，因为迄今为止可能进行的研究并未充分控制可能影响性腺激素水平的各种医学，身体，生活方式和心理压力源。

在体外和动物模型中，阿片类药物已显示出对免疫系统成分的多种作用。这些发现的临床意义尚不清楚。总体而言，阿片类药物的作用似乎具有中等免疫抑制作用。

最低有效镇痛药浓度在患者之间差异很大，尤其是在以前接受过有效激动剂阿片类药物治疗的患者中。由于疼痛的增加，新的疼痛综合征的发展和/或镇痛耐受性的发展，任何个体患者的丁丙诺啡的最低有效镇痛药浓度可能会随时间增加。

丁丙诺啡血浆浓度升高与剂量相关的阿片类药物不良反应（例如恶心，呕吐，中枢神经系统作用和呼吸抑制）的发生频率之间存在关联。在阿片类药物耐受患者中，对阿片类药物相关不良反应的耐受性可能会改变这种情况。

药代动力学

可用分析方法敏感性的限制使得无法证明肌肉内和静脉内给药途径之间的生物等效性。

在术后成人中，药代动力学研究表明，静脉注射0.3mg丁丙诺啡后消除半衰期为1.2-7.2小时（平均2.2小时）。一项针对10位儿童（5至7岁）的3μg/ kg剂量的药物代谢动力学研究显示，患者之间存在较高的变异性，但表明该药物对儿童的清除率可能比成人高。至少一项关于术后疼痛的重复剂量研究支持了这一点，该研究表明，小儿患者的最佳剂量间隔时间为4-5小时，而成年人建议的6-8小时。

丁丙诺啡经历N-去烷基化为去甲丁丙诺啡和葡糖醛酸化。 N-脱烷基途径主要由CYP3A4介导。主要的代谢产物去氧丁丙诺啡可以进一步经历葡萄糖醛酸化作用。其清除率与肝血流量有关。用0.5％氟烷麻醉的患者的研究表明，这种麻醉剂可使肝血流量减少约30％。

适应症和用途

Buprenex适用于严重疼痛的治疗，需要使用阿片类镇痛药，并且替代疗法不足。

使用限制

由于存在成瘾，滥用和滥用阿片类药物的风险，即使在推荐剂量下也是如此[请参阅警告：成瘾，滥用和误用]保留了Buprenex用于有其他治疗选择的患者（例如非阿片类镇痛药或阿片类药物联合用药）产品]：

• 尚未被容忍，或预计不会被容忍，
• 没有提供足够的镇痛作用，或者没有提供足够的镇痛作用。

禁忌症

Buprenex禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告]。
• 急性或重度支气管哮喘，处于不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下[请参阅警告]。
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告]。
• 对丁丙诺啡（例如过敏反应）或Buprenex中任何其他成分的超敏反应[请参阅警告]。

警告

上瘾，滥用和滥用

Buprenex包含丁丙诺啡，一种Schedule III受控物质。作为阿片类药物，Buprenex使用户面临上瘾，滥用和滥用的风险。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能在适当处方Buprenex的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方Buprenex之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Buprenex的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或滥用）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应阻止Buprenex开处方以正确治疗任何患者的疼痛。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物，如Buprenex，但在此类患者中使用时，必须对Buprenex的风险和正确使用进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分发Buprenex时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开药，并建议患者正确处置未使用的药物。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

危及生命的呼吸抑制

据报道，使用阿片类药物会导致严重，危及生命或致命的呼吸抑制，即使按推荐使用也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能导致呼吸抑制和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Buprenex的任何时候都可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始使用Buprenex并随后增加剂量的治疗的最初24至72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，必普瑞克斯的正确剂量和滴定至关重要。将患者从另一类阿片类药物转换为患者时，高估Buprenex剂量可能导致致命的过量用药。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳做法降低阿片类药物剂量以减少阿片类药物的使用量[请参阅剂量和用法] 。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长期使用Buprenex可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见警告，注意事项：患者须知，妊娠]。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

Buprenex与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用（例如，非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精）可能会导致深度镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，同时使用阿片类镇痛药和

与仅使用阿片类镇痛药相比，苯二氮卓类药物增加了与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，因此合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药并用的风险类似[见药物相互作用]。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切跟踪患者的体征和症状

呼吸抑制和镇静。

当将Buprenex与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。对患者进行药物滥用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用和患者信息]。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸道抑郁风险

禁忌在未经监测的情况下或没有复苏设备的情况下，在急性或重度支气管哮喘患者中使用Buprenex。

慢性肺病患者：经Buprenex治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或既往存在呼吸抑制状态显着下降的患者，其呼吸驱动力下降的风险增加，包括呼吸暂停，即使以推荐剂量的Buprenex服用[请参阅警告] 。

老人，恶病质，或体弱者：危及生命的呼吸抑制，更可能发生在老年人，恶病质，或体弱患者，因为他们可能有改变的药代动力学或改变间隙相比，更年轻，更健康的病人。

密切监视此类患者，尤其是在开始和滴定Buprenex以及与其他抑制呼吸作用的药物同时给予Buprenex时[请参见警告]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

QTc延长

在参加临床试验的某些受试者中，已观察到丁丙诺啡可延长QTc间隔。在向患有低血钾，低镁血症或临床上不稳定的心脏病（包括不稳定的心房颤动，症状性心动过缓，不稳定的充血性心力衰竭或活动性心肌缺血）的患者开处方Buprenex时，请在临床决策中考虑这些观察结果。建议对这些患者进行定期心电图（ECG）监测。避免在有长期QT综合征病史或有这种情况的直系亲属或服用IA类抗心律不齐药物（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺，二吡乙酰胺）或III类抗心律不齐药物（例如索他洛尔，胺碘酮， dofetilide）或延长QT间隔的其他药物[请参阅剂量和管理，不良反应和临床药理]。

严重低血压

Buprenex可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已使维持血压的能力受到损害的患者的风险增加。在开始或滴定Buprenex剂量后，监测这些患者的低血压迹象。在患有循环休克的患者中，Buprenex可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Buprenex。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受颅内CO 2保留作用影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤证据的患者），Buprenex可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Buprenex治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。

避免在意识障碍或昏迷患者中使用Buprenex。

过敏/过敏反应

在临床试验和售后经验中均报告了对丁丙诺啡急性和慢性超敏反应的病例。最常见的体征和症状包括皮疹，荨麻疹和瘙痒。支气管痉挛，血管神经性水肿和过敏性休克的病例已有报道。对丁丙诺啡有过敏史的患者禁用Buprenex。

胃肠道疾病患者的使用风险

Buprenex是已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）患者的禁忌症。

Buprenex中的丁丙诺啡可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Buprenex中的丁丙诺啡可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加其他与癫痫发作相关的临床发作的风险。监测有癫痫病史的患者，以防在Buprenex治疗期间癫痫发作控制恶化。

风险驱动和操作机械

Buprenex可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够耐受Buprenex的作用，并且知道他们会对药物产生怎样的反应[请参阅预防措施：患者信息]。

预防措施

概述：对于年老，虚弱的患者，儿童以及肝，肺或肾功能严重受损的患者，应谨慎使用Buprenex。粘液水肿或甲状腺功能减退;肾上腺皮质功能不全（例如艾迪生氏病）；中枢神经系统抑郁或昏迷;有毒的精神病前列腺肥大或尿道狭窄;急性酒精中毒； ir妄或后凸畸形。

由于Buprenex是通过肝脏代谢的，因此Buprenex的活性可能在肝功能受损的患者或接受其他已知可降低肝清除率的药物的患者中增加和/或扩展。

Buprenex已显示出与其他阿片类镇痛药相似的胆道内压升高程度，因此对胆道功能不全的患者应谨慎使用。

给患者的信息

告知患者，即使按照推荐使用Buprenex，也可能导致成瘾，虐待和误用，从而可能导致用药过量或死亡[请参阅警告]。指示患者不要与他人共享Buprenex，并采取措施保护Buprenex免受盗窃或滥用。

告知患者危及生命的呼吸抑制的风险，包括以下信息：开始使用Buprenex或增加剂量时该风险最大，即使以推荐的剂量使用也可能发生该风险[请参阅警告]。建议患者如何识别呼吸抑制，如果出现呼吸困难，应寻求医疗救助。

告知患者阿片类药物可能会因同时使用5-羟色胺能药物而引起罕见但可能危及生命的疾病。警告患者5-羟色胺综合征的症状，并在出现症状时立即就医。如果患者正在服用或计划服用血清素药物，则指示患者告知其医疗保健提供者[请参见注意事项； [药物相互作用]。

告知患者严重便秘的可能性，包括管理说明以及何时寻求医疗护理[请参见临床药理学：药效学，不良反应]。

药物相互作用

致癌，诱变和生育能力受损

在Sprague-Dawley大鼠和CD-1小鼠中进行了致癌性研究。在大鼠中饮食中丁丙诺啡的剂量为0.6、5.5和56 mg / kg /天，持续27个月。以mg / m 2的身体表面积计，这些剂量大约相当于建议的人剂量（1.2 mg）的5.7、52和534倍。根据针对存活率进行调整的趋势测试，睾丸间质（Leydig's）细胞肿瘤发生了统计学上与剂量相关的显着增加。高剂量与对照的成对比较未能显示统计学意义。在小鼠研究中，丁丙诺啡在饮食中以8、50和100 mg / kg /天的剂量给药，持续86周。

以mg / m 2为基础，高剂量大约相当于推荐人剂量（1.2 mg）的477倍。丁丙诺啡对小鼠没有致癌作用。

在一系列测试中对丁丙诺啡进行了研究。中国仓鼠骨髓和精原细胞结果为阴性，小鼠淋巴瘤L5178Y检测结果为阴性。在Ames测试中，结果是模棱两可的：两个实验室的研究均为阴性，而第三项研究在高剂量（5 mg /板）下移码突变为阳性。

对大鼠丁丙诺啡的生殖研究表明，每日口服剂量高达80mg / kg（以mg / m 2为基础的人类每日建议剂量1.2 mg的约763倍）或IM或SC高达5mg / kg时，没有生育能力受损的证据。 （以mg / m 2为基础，约为人类每日建议剂量1.2 mg的48倍）。

怀孕

怀孕期间长时间使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿阿片类药物戒断综合征[见警告：新生儿阿片类药物戒断综合征]。孕妇使用Buprenex的现有数据不足以告知发生重大出生缺陷和流产的药物相关风险。

在大鼠和兔子的生殖和发育研究中，不良事件的发生率约为BUPREXEX的每​​日推荐人最大剂量（MRHD）1.8 mg /天的2倍。在器官发生期间，给予丁丙诺啡的大鼠和家兔均观察到胚胎发生死亡，其MRHD分别为丁丙诺啡1.8 mg /天，分别约为MRHD的54倍和2.2倍。在大鼠的产前和产后发育研究表明，新生儿的死亡率是MRPR（丁丙诺啡）的2.7倍及以上，而难产则约为MRHD的27倍。当在器官发生过程中给予丁丙诺啡的剂量范围大于或等于丁丙诺啡1.8 mg /天的MRHD的5倍以上时，未见明显的致畸作用。但是，在器官形成过程中每天服用丁丙诺啡的大鼠和兔子的骨骼异常增加，分别是1.8 mg /天丁丙诺啡的MRHD的约5.4和10.8倍。在一些研究中，还观察到了一些事件，例如头畸形和卵泡扩张，但这些发现与治疗没有明显关系[见数据]。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

胎儿/新生儿不良反应

在接受BUPREENX治疗的母亲的新生儿中可能会发生新生儿阿片类药物戒断综合征。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁不安，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和/或体重增加。新生儿戒断的迹象通常发生在出生后的头几天。新生儿阿片戒断综合征的持续时间和严重程度可能有所不同。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理[见警告：新生儿阿片戒断综合征]。

人工与分娩

尚未确定在分娩和分娩时给予Buprenex的安全性。与所有阿片类药物一样，分娩前使用丁丙诺啡可能会导致新生儿呼吸抑制。

密切监测新生儿是否有呼吸抑制的迹象。阿片类药物拮抗剂如纳洛酮应可用于逆转新生儿中的阿片类药物引起的呼吸抑制。

人数据

已经进行了研究以评估怀孕期间接触丁丙诺啡的妇女的新生儿结局。来自试验，观察性研究，病例系列以及有关在孕妇中使用丁丙诺啡的病例报告的关于畸形的有限公开数据尚未显示出发生重大畸形的风险增加。根据这些研究，新生儿禁欲综合征的发生率尚不清楚，并且似乎没有剂量反应关系。

动物资料

下面列出的暴露余量是基于通过Buprenex与1.8 mg丁丙诺啡的MRHD的体表面积比较（mg / m 2 ）。

口服给予大鼠后，在存在母体毒性（死亡率）的情况下，丁丙诺啡剂量高达250 mg / kg /天（估计暴露量约为1.8 mg MRHD的约1351倍）时，未观察到致畸作用。 Following oral administration to rabbits, no teratogenic effects were observed at buprenorphine doses up to 40 mg/kg/day (estimated exposure approximately 432 times the MRHD of 1.8 mg) in the absence of clear maternal toxicity.

No definitive drug-related teratogenic effects were observed in rats and rabbits at IM doses up to 30 mg/kg/day (estimated exposure approximately 161 times and 324 times, respectively, the MRHD of 1.8 mg). Maternal toxicity resulting in mortality was noted in these studies in both rats and rabbits. Acephalus was observed in one rabbit fetus from the low-dose group and omphalocele was observed in two rabbit fetuses from the same litter in the mid-dose group; no findings were observed in fetuses from the high-dose group. Maternal toxicity was seen in the high-dose group but not at the lower doses where the findings were observed. Following oral administration of buprenorphine to rats, dose-related post-implantation losses, evidenced by increases in the numbers of early resorptions with consequent reductions in the numbers of fetuses, were observed at doses of 10 mg/kg/day or greater (estimated exposure approximately 54 times the MRHD of 1.8 mg).

In the rabbit, increased post-implantation losses occurred at an oral dose of 40 mg/kg/day. Following IM administration in the rat and the rabbit, post-implantation losses, as evidenced by decreases in live fetuses and increases in resorptions, occurred at 30 mg/kg/day.

Buprenorphine was not teratogenic in rats or rabbits after IM or subcutaneous (SC) doses up to 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 27 and 54 times, respectively, the MRHD of 1.8 mg), after IV doses up to 0.8 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 4.3 and 8.7 times, respectively, the MRHD of 1.8 mg), or after oral doses up to 160 mg/kg/day in rats (estimated exposure was approximately 865 times the MRHD of 1.8 mg) and 25 mg/kg/day in rabbits (estimated exposure was approximately 270 times the MRHD of 1.8 mg). Significant increases in skeletal abnormalities (eg, extra thoracic vertebra or thoraco-lumbar ribs) were noted in rats after SC administration of 1 mg/kg/day and up (estimated exposure was approximately 5.4 times the MRHD of 1.8 mg), but were not observed at oral doses up to 160 mg/kg/day.

Increases in skeletal abnormalities in rabbits after IM administration of 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 54 times the MRHD of 1.8 mg) in the absence of maternal toxicity or oral administration of 1 mg/kg/day or greater (estimated exposure was approximately 10.8 times the MRHD of 1.8 mg) were not statistically significant.

In rabbits, buprenorphine produced statistically significant pre-implantation losses at oral doses of 1 mg/kg/day or greater and post-implantation losses that were statistically significant at IV doses of 0.2 mg/kg/day or greater (estimated exposure approximately 2.2 times the MRHD of 1.8 mg). No maternal toxicity was noted at doses causing post-implantation loss in this study.

Dystocia was noted in pregnant rats treated intramuscularly with buprenorphine from Gestation Day 14 through Lactation Day 21 at 5 mg/kg/day (approximately 27 times the MRHD of 1.8 mg).

Fertility, pre-, and post-natal development studies with buprenorphine in rats indicated increases in neonatal mortality after oral doses of 0.8 mg/kg/day and up (approximately 4.3 times the MRHD of 1.8 mg), after IM doses of 0.5 mg/kg/day and up (approximately 2.7 times the MRHD of 1.8 mg), and after SC doses of 0.1 mg/kg/day and up (approximately 0.5 times the MRHD of 1.8 mg). An apparent lack of milk production during these studies likely contributed to the decreased pup viability and lactation indices. Delays in the occurrence of righting reflex and startle response were noted in rat pups at an oral dose of 80 mg/kg/day (approximately 432 times the MRHD of 1.8 mg).

哺乳期

An apparent lack of milk production during general reproduction studies with buprenorphine in rats caused decreased viability and lactation indices. Use of high doses of sublingual buprenorphine in pregnant women showed that buprenorphine passes into the mother's milk. Breast-feeding is therefore not advised in nursing mothers treated with Buprenex.

生殖潜力的男性和女性

长期使用阿片类药物可能导致生殖能力的男性和女性生育力下降。 It is not known whether these effects on fertility are reversible [see ADVERSE REACTIONS ].

儿科用

The safety and effectiveness of Buprenex have been established for children between 2 and 12 years of age. Use of Buprenex in children is supported by evidence from adequate and well controlled trials of Buprenex in adults, with additional data from studies of 960 children ranging in age from 9 months to 18 years of age. Data is available from a pharmacokinetic study, several controlled clinical trials, and several large post-marketing studies and case series. The available information provides reasonable evidence that Buprenex may be used safely in children ranging from 2-12 years of age, and that it is of similar effectiveness in children as in adults.

老人用

Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to buprenorphine.通常，在为老年患者选择剂量时要谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of Buprenex slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of respiratory depression [see WARNINGS , PRECAUTIONS ].

Buprenorphine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function.由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

不良反应

The most frequent side effect in clinical studies involving 1,133 patients was sedation which occurred in approximately two-thirds of the patients. Although sedated, these patients could easily be aroused to an alert state.

Other less frequent adverse reactions occurring in 5-10% of the patients were:

Nausea Dizziness/Vertigo

Occurring in 1-5% of the patients:

Sweating Headache

Hypotension Nausea/Vomiting

Vomiting Hypoventilation

Miosis

The following adverse reactions were reported to have occurred in less than 1% of the patients:

CNS Effect: confusion, blurred vision, euphoria, weakness/fatigue, dry mouth, nervousness, depression, slurred speech, paresthesia.

Cardiovascular: hypertension, tachycardia, bradycardia.

Gastrointestinal: constipation.

Respiratory: dyspnea, cyanosis.

Dermatological: pruritus.

Ophthalmological: diplopia, visual abnormalities.

Miscellaneous: injection site reaction, urinary retention, dreaming, flushing/warmth, chills/cold, tinnitus, conjunctivitis, Wenckebach block, and psychosis.

Other effects observed infrequently include malaise, hallucinations, depersonalization, coma, dyspepsia, flatulence, apnea, rash, amblyopia, tremor, and pallor.

The following reactions have been reported to occur rarely: loss of appetite, dysphoria/agitation, diarrhea, urticaria, and convulsions/lack of muscle coordination.

Allergic Reactions: Cases of acute and chronic hypersensitivity to buprenorphine have been reported both in clinical trials and in the postmarketing experience of Buprenex and other buprenorphine- containing products. The most common signs and symptoms include rashes, hives, and pruritus.支气管痉挛，血管神经性水肿和过敏性休克的病例已有报道。 A history of hypersensitivity to buprenorphine is a contraindication to Buprenex.

In the United Kingdom, buprenorphine hydrochloride was made available under monitored release regulation during the first year of sale, and yielded data from 1,736 physicians on 9,123 patients (17,120 administrations). Data on 240 children under the age of 18 years were included in this monitored release program. No important new adverse effects attributable to buprenorphine hydrochloride were observed.

上市后经验

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：阿片类药物使用引起肾上腺皮质功能不全的病例已有报道，超过一个月的使用时间更为频繁。

Androgen deficiency : Cases of androgen deficiency have occurred with chronic use of opioids [see CLINICAL PHARMACOLOGY: Pharmacodynamics ] .

DRUG ABUSE AND DEPENDENCE

受控物质

Buprenex contains buprenorphine, a Schedule III controlled substance.

滥用

Buprenex contains buprenorphine, a Schedule III controlled substance with an abuse potential similar to other Schedule III opioids. Buprenex can be abused and is subject to misuse, addiction and criminal diversion [ see BOXED WARNING , WARNINGS , PRECAUTIONS ].

All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use.

Prescription drug abuse is the intentional, non-therapeutic use of prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects.

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and includes: a strong desire to take the drug, difficulties controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes physical withdrawal.

"Drug seeking" behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of the office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating health care providers. “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among drug abusers and people suffering from untreated addictions.全神贯注地实现适当的疼痛缓解可能是疼痛控制不良的患者的适当行为。

Abuse and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance.卫生保健提供者应意识到，在所有成瘾者中，成瘾未必会伴随并发的耐受性和身体依赖性症状。此外，在没有真正上瘾的情况下会发生阿片类药物滥用。

Buprenex, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity and frequency, as required by state and federal law, is strongly advised.

适当的患者评估，正确的处方操作，定期的治疗重新评估以及正确的分配和储存都是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

Abuse of Buprenex poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent abuse of Buprenex with alcohol and other central nervous system depressants.

Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

依存关系

Both tolerance and physical dependence can develop during chronic therapy.耐受性是需要增加阿片类药物的剂量以维持确定的作用，例如镇痛（在没有疾病进展或其他外部因素的情况下）。 Tolerance may occur to both the desired and undesired effects of drugs, and may develop at different rates for different effects.

Physical dependence results in withdrawal symptoms after abrupt discontinuation or a significant dosage reduction of a drug. Withdrawal also may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (eg, naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist analgesics (eg, pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (eg, buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of continued opioid usage.

Buprenex should not be abruptly discontinued [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ]. If Buprenex is abruptly discontinued in a physically-dependent patient, an abstinence a withdrawal syndrome may occur. Some or all of the following can characterize this s