紧急情况：白蛋白更新

2011年6月

尊敬的医疗保健专业人员：

由于目前美国市场上的白斑素钙注射剂严重短缺，FDA要求Teva帮助增加该产品的可用性。以下信件是应FDA要求发送给您的。

Teva正在与FDA合作，从我们的欧洲同行开始临时进口该产品。该欧洲产品称为注射用亚叶酸钙溶液，此前尚未获得FDA的审查或批准，但其定性配方与先前获准在美国销售的注射用水的白叶素钙剂相同，后者用水重新配制。注射用叶酸钙溶液的生产符合我们在匈牙利Godollo的工厂的《欧洲良好生产规范》规定，并通过我们的Teva UK关联公司进行销售。

目前，除Teva以外，没有其他任何机构可以执行执法决定权以进口或分销注射用叶酸钙溶液。从Teva以外的任何实体销售注射用叶酸钙溶液的行为都会被视为违反了《联邦食品，药物和化妆品法》，并可能受到FDA的强制执行。

Teva将立即生效，并根据FDA的授权，将提供以下版本的白叶素钙（叶酸钙）：

10 mg亚叶酸/ mL，小瓶尺寸为10和30 mL

注射用水中的叶酸钙溶液含有与注射白细胞素相同浓度的相同活性成分。活性成分的命名约定有所不同。在美国使用的扫描系统可能无法正确识别注射用叶酸钙溶液上使用的条形码。机构应确认使用该产品时条形码系统未提供不正确的信息。应该实施替代程序以确保正确的药品正在分配给各个患者。

有关在美国注射叶酸钙溶液的问题，请在美国东部标准时间上午8点至下午5点之间致电（888）838-2872或（800）227-7522与Teva Medical Affairs联系。可以在Teva网站www.tevausa.com上以及FDA药物短缺网站www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugShortages上获得该信息和更新的产品信息。

下表中的产品比较表突出显示了注射用白细胞素钙和注射用叶酸钙溶液之间的细微差别。

• 批发商可以按照正常程序直接向Teva下订单。
• 客户可以在美国东部时间上午8点至下午5点之间致电（800）545-8800与客户服务部直接从Teva订购。
• Teva的退货政策将涵盖注射用叶酸钙溶液。

Teva将做出合理的尝试来满足您的订单。 Teva将密切监视注射用叶酸钙溶液的分布，以帮助管理供应。

要报告接受治疗的患者中的不良事件，请在美国东部标准时间上午8点至下午5点之间致电（215）293-6351或（866）832-8537，或发送电子邮件至drug.safety@tevausa.com。

另外，与这些产品的使用有关的不良事件可以通过传真至1/800 / FDA-0178，通过FDA的Med Watch，HF-2，FDA，5600 Fishers Lane，向FDA的Med Watch计划报告。罗克维尔（马里兰州）20852-9787，或在Med Watch网站（www.fda.gov/Safety/MedWatch）上。

真诚的

Deborah A. Jaskot，MS，RAC

北美法规事务副总裁

政策与治理

对于消费者

适用于亚叶酸钙：溶液粉，溶液，片剂

需要立即就医的副作用

除需要的作用外，亚叶酸可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用亚叶酸钙时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

罕见

• 皮疹，荨麻疹或瘙痒
• 喘息

服用亚叶酸钙时，如有任何以下副作用，请尽快与医生联系：

罕见

• 抽搐（癫痫发作）

对于医疗保健专业人员

适用于亚叶酸：复方散剂，注射剂，注射液，口服片剂

一般

归因于使用亚叶酸/亚叶酸本身的不良事件包括过敏性致敏，包括过敏性反应和荨麻疹；与氟尿嘧啶一起使用时，胃肠道和血液学不良事件很常见。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：口腔炎（与氟尿嘧啶一起使用时为75％），恶心（与氟尿嘧啶一起使用时为74％），腹泻（与氟尿嘧啶一起使用时为66％），呕吐（与氟尿嘧啶一起使用时为46％）氟尿嘧啶），脱水（与氟尿嘧啶一起使用时）

常见（1％至10％）：便秘（与氟尿嘧啶一起使用时）

罕见（少于0.1％）：胃肠道疾病（大剂量服用后）

未报告的频率：粘膜炎（与氟尿嘧啶一起使用），唇炎（与氟尿嘧啶一起使用） ^[参考]

与氟尿嘧啶一起使用时，腹泻和脱水会导致入院和死亡。 ^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：白细胞减少症（与氟尿嘧啶一起使用时为69％）

常见（1％至10％）：血小板减少症（与氟尿嘧啶一起使用时） ^[参考]

过敏症

非常罕见（少于0.01％）：过敏反应（致敏，包括过敏样反应，休克和荨麻疹）

未报告频率：史蒂文斯·约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解症（与其他药物合用） ^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：脱发（与氟尿嘧啶一起使用时为42％），皮炎（与氟尿嘧啶一起使用时为21％）

未报告频率：掌-红斑感觉异常（与氟尿嘧啶一起使用时） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：嗜睡/不适/疲劳（与氟尿嘧啶一起使用时为13％）

罕见（0.1％至1％）：发热反应（肠胃外给药后） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：厌食症（与氟尿嘧啶一起使用时为14％）

未报告的频率：高氨血症（与氟尿嘧啶一起使用时）

免疫学的

常见（1％至10％）：感染（与氟尿嘧啶一起使用时） ^[参考]

神经系统

稀有（小于0.1％）：癫痫发作，癫痫发作，晕厥发作的频率增加^[参考]

精神科

稀有（小于0.1％）：失眠，躁动，抑郁^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人大肠癌的常用剂量

每天一次，连续5天，缓慢IV注射（最少3分钟），然后用5-氟尿嘧啶（应咨询制造商产品信息），剂量为200 mg / m2
要么
每天一次，连续20天，每次20 mg / m2，静脉注射5-氟尿嘧啶（应咨询制造商产品信息）

评论：
-不要与5-氟尿嘧啶混入同一输液中；可能会形成沉淀。
-可以以4周（28天）的间隔重复5天的疗程，共2个疗程，然后以4-5周（28-35天）的间隔重复一次，前提是患者已完全从先前疗程的毒性中恢复过来。

用途：与5-氟尿嘧啶组合使用可延长晚期大肠癌患者的姑息治疗生存期。

甲氨蝶呤抢救的常规成人剂量

白细胞素救援：
每6小时口服一次，静脉注射或IM 15毫克（约10毫克/平方米），共10剂；甲氨蝶呤输注开始后24小时开始（基于4个小时内12至15 g / m2的甲氨蝶呤剂量）

甲氨蝶呤消除障碍或药物过量使用：
每6小时口服10 mg / m2，IV或IM，直到甲氨蝶呤水平小于10（-8）mol

评论：
-每天至少测定一次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。
-继续亚叶酸，水合和尿碱化直至氨甲蝶呤水平低于5 x 10（-8）mol。
-如果存在胃肠道毒性，恶心或呕吐，请胃肠外给予。

用途：大剂量甲氨蝶呤治疗后白叶素的抢救；降低毒性并抵消甲氨蝶呤消除功能受损和过量使用的影响。

甲氨蝶呤过量的通常成人剂量

白细胞素救援：
每6小时口服一次，静脉注射或IM 15毫克（约10毫克/平方米），共10剂；甲氨蝶呤输注开始后24小时开始（基于4个小时内12至15 g / m2的甲氨蝶呤剂量）

甲氨蝶呤消除障碍或药物过量使用：
每6小时口服10 mg / m2，IV或IM，直到甲氨蝶呤水平小于10（-8）mol

评论：
-每天至少测定一次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。
-继续亚叶酸，水合和尿碱化直至氨甲蝶呤水平低于5 x 10（-8）mol。
-如果存在胃肠道毒性，恶心或呕吐，请胃肠外给予。

用途：大剂量甲氨蝶呤治疗后白叶素的抢救；降低毒性并抵消甲氨蝶呤消除功能受损和过量使用的影响。

成人巨幼细胞性贫血的常规剂量

每天一次，静脉或IM最高1 mg

评论：
-没有证据表明每天1 mg以上的剂量具有更高的疗效；另外，当给药量超过1 mg时，尿中叶酸的损失大致为对数。

用途：当不可行口服治疗叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血

叶酸拮抗剂过量的通常成人剂量

每天口服5至15毫克

用途：减少毒性并抵消叶酸拮抗剂的过量使用。

肺囊肿性肺炎的成人剂量

不是治疗肺囊虫性肺炎不是标记适应症。

每6小时一次静脉内或口服20 mg / m2或0.5 mg / kg，在最后一次曲美曲塞给药后持续3天

评论：
-与曲美曲塞联合使用。

用途：治疗HIV感染患者的肺囊虫性肺炎

预防肺囊虫性肺炎的常规成人剂量

预防肺囊虫性肺炎不是标记适应症。

每周一次，口服25毫克，与氨苯砜和乙胺嘧啶合用

评论：
-通常在CD4 +计数低于200细胞/ mm或有口咽念珠菌病史时开始对HIV感染患者进行预防。
-当CD4 +计数为200细胞/ mm或更高，持续3个月时，通常会停止预防。

用途：免疫功能低下患者的肺孢子虫肺炎预防

弓形虫病的成人剂量

未将其用于治疗弓形虫病。

眼弓形虫病：
每次服用乙胺嘧啶5至25毫克口服，静脉注射或IM

艾滋病患者的弓形虫脑炎的急性/初级治疗：
标准剂量：乙胺嘧啶治疗期间和治疗后1周，每天一次，口服，IM或IV剂量为10至20 mg
最大剂量：每天一次50毫克

用途：弓形虫病治疗

大肠癌的常规儿科剂量

每天一次，连续5天，缓慢IV注射（最少3分钟），然后用5-氟尿嘧啶（应咨询制造商产品信息），剂量为200 mg / m2
要么
每天一次，连续20天，每次20 mg / m2，静脉注射5-氟尿嘧啶（应咨询制造商产品信息）

评论：
-不要与5-氟尿嘧啶混入同一输液中；可能会形成沉淀。
-可以以4周（28天）的间隔重复5天的疗程，共2个疗程，然后以4-5周（28-35天）的间隔重复一次，前提是患者已完全从先前疗程的毒性中恢复过来。

用途：与5-氟尿嘧啶组合使用可延长晚期大肠癌患者的姑息治疗生存期。

甲氨蝶呤抢救的常用儿科剂量

白细胞素救援：
每6小时口服一次，静脉注射或IM 15毫克（约10毫克/平方米），共10剂；甲氨蝶呤输注开始后24小时开始（基于4个小时内12至15 g / m2的甲氨蝶呤剂量）

甲氨蝶呤消除障碍或药物过量使用：
每6小时口服10 mg / m2，IV或IM，直到甲氨蝶呤水平小于10（-8）mol


评论：
-每天至少测定一次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。
-继续亚叶酸，水合和尿碱化直至氨甲蝶呤水平低于0.05微摩尔。
-如果存在胃肠道毒性，恶心或呕吐，请胃肠外给予。

用途：大剂量甲氨蝶呤治疗后白叶素的抢救；降低毒性并抵消甲氨蝶呤消除功能受损和过量使用的影响。

巨幼细胞性贫血的常规儿科剂量

每天一次，静脉或IM最高1 mg

评论：
-没有证据表明每天1 mg以上的剂量具有更高的疗效；另外，当给药量超过1 mg时，尿中叶酸的损失大致为对数。

用途：当不可行口服治疗叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血

叶酸拮抗剂过量的常用儿科剂量

每天口服5至15毫克

使用：减少毒性并抵消叶酸拮抗剂的无意过量使用。

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

甲氨蝶呤（MTX）的白叶素拯救：
-正常的MTX消除（给药后24小时MTX约10 micromol，48小时MTX 1 micromol，72小时不到0.2 micromol）：白果精15 mg口服，IM或IV每6小时口服60小时（10剂）
-延迟的后期MTX消除（MTX在72小时超过0.2微摩尔，在96小时超过0.05微摩尔）：每6小时继续口服15 mg，IM或IV，直到MTX水平低于0.05 micromol
-延迟早期MTX消除和/或急性肾损伤（MTX在24小时大于或等于50微摩尔，或在48小时大于或等于5微摩尔，或24小时血清肌酐增加100％或更大）：​​每3小时150 mg亚叶酸，直到MTX小于1微摩尔；然后每3小时静脉注射15 mg，直到MTX小于0.05 micromol。
评论：
-甲氨蝶呤早期消除延迟的患者可能发展为可逆性肾衰竭；继续水合和尿碱化，并密切监测液体和电解质（除了亚叶酸），直到MTX水平低于0.05微摩尔且肾功能衰竭得以解决。
-MTX消除或肾功能异常明显但不如上述异常严重，可能会或可能不会与明显的临床毒性相关。
-如果观察到显着的临床毒性，则在随后的治疗过程中，将亚叶酸钙的拯救时间再延长24小时（84个小时内共14剂）。
-当观察到实验室异常或临床毒性时，考虑患者正在服用与MTX相互作用的其他药物的可能性。

甲氨蝶呤消除障碍或药物过量使用：
-如果24小时血清肌酐比基线增加50％，或者如果24小时MTX水平高于9 x 10（-7）mol，则每3小时将亚叶酸剂量增加至100 mg / m2 IV，直到MTX水平降低大于10（-8）mol。
-水合和尿碱化应与亚叶酸同时使用。

大肠癌：
-初始治疗后，根据患者的耐受性和先前的治疗过程调整5-氟尿嘧啶的剂量。
-请勿调整亚叶酸的毒性剂量。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-不要鞘内给药；如果鞘内注射可能有害或致命。
-由于溶液中的钙含量，每分钟应静脉内注射不超过160 mg（每分钟16 mL的10 mg / mL溶液或8 mL每20 mg / mL的溶液）。

重构/准备技术：
-由于某些稀释剂中的苯甲醇，当剂量大于10 mg / m2时，请用无菌注射用水USP复溶并立即使用。

IV兼容性：
-不要与氟尿嘧啶混入相同的输注液中；可能会形成沉淀。