1.适应症和用途

Caprelsa适用于无法切除的局部晚期或转移性疾病患者的症状性或进行性甲状腺髓样癌的治疗。

仅在仔细考虑与治疗相关的Caprelsa风险后，才能将Caprelsa用于患有惰性，无症状或进展缓慢的疾病的患者。

2.剂量和给药

Caprelsa的建议剂量是每天口服300 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

Caprelsa可以带或不带食物一起服用。

不要在下一次服药后的12小时内服药。

不要压碎Caprelsa药片。通过搅拌约10分钟，片剂可以分散在2盎司的水中（不会完全溶解）。请勿使用其他液体进行分散。分散后立即吞下。将剩余的残留物与4盎司的水混合并吞下。

分散体也可以通过鼻胃或胃造口管给药。

剂量调整

对于不良反应

每天300 mg的剂量可减少至200 mg（两片100 mg片剂），然后针对不良事件的通用术语标准（CTCAE）3级或更高毒性降低至100 mg。

针对以下内容中断Caprelsa：

• 校正后的QT间隔，Fridericia（QTcF）大于500 ms：当QTcF返回小于450 ms时，以减少的剂量恢复。
• CTCAE 3级或更高毒性：当毒性分解或改善为CTCAE 1级时，以减少的剂量恢复。

对于复发毒性，如果需要继续治疗，则在解决或改善CTCAE 1级严重程度后，将Caprelsa的剂量减少至100 mg。

由于具有19天的半衰期，因此不良反应（包括延长的QT间隔）可能无法迅速解决。适当监视[请参阅警告和注意事项（5.1） ， （5.2）， （5.3）， （5.4）， （5.5）， （5.6）， （5.7）和（5.9） ]。

对于肾功能不全的患者

将中度（肌酐清除率≥30至<50 mL / min）和严重（肌酐清除率<30 mL / min）肾功能不全的患者的起始剂量降低至200 mg [请参阅警告和注意事项（5.12）和在特定人群中的使用（ 8.6） ]。

对于肝功能不全的患者

不建议将Caprelsa用于中度和重度肝功能不全的患者[参见在特定人群中使用（8.7） ]。

3.剂量形式和强度

Caprelsa 100毫克片剂为白色，圆形，双凸，薄膜包衣，在一侧凹有“ Z 100”，在背面凹有平纹。

Caprelsa 300毫克片剂为白色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，在一侧凹有“ Z 300”，在背面凹有平片。

4.禁忌症

先天性长QT综合征患者请勿使用[见盒装警告]。

5.警告和注意事项

QT延长和尖尖的十字军

Caprelsa可以以浓度依赖性的方式延长QT间隔[参见临床药理学（12.2） ]。用Caprelsa治疗的患者发生尖锐湿疣，室性心动过速和猝死。

QTcF间隔大于450 ms的患者不要开始Caprelsa治疗。患有尖锐湿疣，先天性长QT综合征，缓慢性心律失常或无代偿性心力衰竭的患者，请勿服用Caprelsa。尚未对患有室性心律不齐或近期心肌梗死的患者进行Caprelsa研究。肾功能不全患者的Vandetanib暴露量增加。将中度至重度肾功能不全患者的起始剂量降低至200 mg，并经常监测QT间期。

在开始使用Caprelsa治疗后的2–4周和8–12周以及之后每3个月，获取ECG以及血清钾，钙，镁和TSH的血清。腹泻患者应更频繁地监测电解质和心电图。为延长QT剂量而进行的任何剂量降低或超过2周的任何剂量中断后，均应按照上述方法进行QT评估。将血清钾水平维持在4 mEq / L或更高（在正常范围内），并将血清镁和钙水平维持在正常范围内，以降低QT延长的风险。

避免将Caprelsa与已知会延长QT间隔的药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.11）和药物相互作用（7.4） ]。如果将此类药物给予已经接受Caprelsa治疗的患者，并且没有替代疗法，则应更频繁地对QT间隔进行ECG监测。

在QTcF大于500 ms的患者中停止Caprelsa，直到QTcF返回小于450 ms。然后可以以减少的剂量重新开始Caprelsa的给药[参见剂量和用法（2.1） ]。

严重的皮肤反应

用Caprelsa治疗的患者发生了严重的，有时甚至是致命的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死症（TEN）和史蒂文斯-约翰逊综合症。永久停用Caprelsa以引起严重的皮肤反应，并请患者进行紧急医疗评估。可能需要全身性治疗，例如皮质类固醇。

在Caprelsa治疗期间以及治疗中断后最多4个月内可能会发生光敏反应。

间质性肺疾病

用Caprelsa治疗的患者发生了间质性肺疾病（ILD）或肺炎，包括死亡。考虑出现非特异性呼吸道体征和症状的患者的ILD诊断。

中断Caprelsa用于急性或恶化的肺部症状。如果确认了ILD，请中止Caprelsa。

缺血性脑血管事件

用Caprelsa治疗的患者发生了包括死亡在内的缺血性脑血管事件。在随机甲状腺髓样癌（MTC）研究中，与安慰剂相比，Caprelsa发生缺血性脑血管事件的频率更高（1.3％比0％）。尚未研究解决缺血性脑血管事件后恢复Caprelsa治疗的安全性。在经历严重缺血性脑血管事件的患者中停用Caprelsa。

出血

Caprelsa治疗的患者发生了严重的出血事件，包括死亡。对于近期有咯血≥1/ 2茶匙红血病史的患者，请勿服用Caprelsa。严重出血患者应停用Caprelsa。

心脏衰竭

Caprelsa治疗的患者发生心力衰竭，包括死亡。监测心力衰竭的体征和症状。考虑到心力衰竭患者停用Caprelsa。停用Caprelsa后，心力衰竭可能无法逆转。

腹泻

在随机MTC研究中，接受Caprelsa的患者中有11％发生3级或更高级别的腹泻。如果发生腹泻，请仔细监测血清电解质和心电图，以降低风险，并能及早发现因脱水而导致的QT延长[见警告和注意事项（5.1） ]。中断Caprelsa可导致严重腹泻。改善后，以减少的剂量恢复Caprelsa [参见剂量和用法（2.1） ]。

甲状腺功能减退

在一项随机的MTC研究中，其中90％的患者曾接受过甲状腺切除术，其中49％的Caprelsa治疗患者需要增加甲状腺替代疗法的剂量，而安慰剂治疗患者为17％。在开始使用Caprelsa治疗后的2–4周和8–12周，以及之后每3个月获取一次促甲状腺激素（TSH）。如果出现甲状腺功能减退的体征或症状，请检查甲状腺激素水平并相应调整甲状腺替代疗法。

高血压

用Caprelsa治疗的患者发生了高血压，包括高血压危机。监视所有患者的高血压。可能需要减少剂量或中断高血压治疗。如果无法控制高血压，请不要恢复Caprelsa [参见剂量和用法（2.1） ]。

可逆性后脑白质脑病综合征

Caprelsa治疗的患者发生了可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS），这是通过大脑MRI诊断的皮层下血管性水肿综合征。任何出现癫痫，头痛，视力障碍，精神错乱或精神功能改变的患者均应考虑该综合征。在临床研究中，在服用Caprelsa时发生RPLS的四名患者中有三名也患有高血压。 RPLS患者停用Caprelsa治疗。

药物相互作用

避免将Caprelsa与抗心律不齐药物（包括但不限于胺碘酮，二吡酰胺，普鲁卡因酰胺，索他洛尔，多非利特）和其他可能延长QT间隔的药物（包括但不限于氯喹，克拉霉素，多拉西酮，格拉尼司琼，氟哌啶醇，美沙酮，莫西沙星和匹莫齐特[参见药物相互作用（7.4）和临床药理学（12.2） ]。

肾功能不全

肾功能不全患者的Vandetanib暴露量增加。将中至重度肾功能不全患者的起始剂量降低至200 mg，并密切监测QT间隔。对于需要透析的终末期肾病患者，没有可用的信息[请参见盒装警告，剂量和给药方法（2.1） ，在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

不建议将Caprelsa用于中度和重度肝功能不全的患者，因为尚未确定其安全性和有效性[参见剂量和用法（2.1） ]。

胚胎胎儿毒性

基于其作用机理，Caprelsa对孕妇服用会造成胎儿伤害。在大鼠的非临床研究中，凡德他尼的胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性等于或低于在建议的300 mg /天的人类推荐剂量下所产生的致畸性，并且对雌性生育力，胚胎胎儿发育和幼仔的发育产生不利影响。

如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。有生育能力的妇女应避免怀孕。建议有生育能力的妇女在Caprelsa治疗期间以及最后一次服用Caprelsa后至少四个月内必须使用有效的避孕措施[见在特定人群中使用（8.1） ， （8.8） ]。

Caprelsa REMS（风险评估和缓解策略）计划

由于存在延长QT的风险，尖尖的Torsades和突然死亡，Caprelsa仅可通过称为Caprelsa REMS程序的受限分发程序获得。只有获得该计划认证的处方者和药房才可以处方和分配Caprelsa。

要了解REMS的特定要求并注册Caprelsa REMS计划，请致电1-800-817-2722或访问www.Caprelsarems.com。

6.不良反应

标签上其他地方讨论了以下严重不良反应：

• QT延长和尖尖扭转症[见盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 间质性肺疾病[见警告和注意事项（5.3） ]
• 缺血性脑血管事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 腹泻[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 甲状腺功能减退[见警告和注意事项（5.8） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 可逆性后脑白质脑病综合征[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.14） ]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

患有无法切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的患者接受Caprelsa 300 mg（n = 231）或安慰剂（n = 99）治疗。接触Caprelsa的人口是58％男性，94％白人，中位年龄为50岁。下述数据反映了Caprelsa连续607天的暴露中值。

据报道，最常见的药物不良反应发生在Caprelsa治疗的患者中，> 20％，且臂间差异≥5％，以发生频率降低的顺序出现：腹泻/结肠炎，皮疹，痤疮样皮炎，高血压，恶心，头痛，上呼吸道感染，食欲下降和腹痛。

在接受Caprelsa治疗的患者中，有109例发生剂量中断（47％），而有83例发生剂量减少（36％）。不良反应导致接受Caprelsa的231名患者中的28名（12％）和接受安慰剂的99名患者中的3名（3.0％）导致研究治疗中断。导致Caprelsa治疗的2个或更多（≥0.9％）患者永久终止的不良反应为：乏力（1.7％），皮疹（1.7％），腹泻（0.9％），疲劳（0.9％），发热（0.9％） ，肌酐升高（0.9％），QT延长（0.9％）和高血压（0.9％）。

在接受Caprelsa治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者中，临床上重要的罕见药物不良反应包括胰腺炎（0.4％vs. 0％）和心力衰竭（0.9％vs. 0％）。

与接受甲状腺髓样癌的安慰剂患者相比，接受Caprelsa的患者视力模糊更常见（分别为9％和1％）。预定的裂隙灯检查显示接受治疗的患者的角膜混浊（涡状角膜病），可能导致光晕和视力下降。对报告视觉改变的患者进行眼科检查，包括裂隙灯检查。

类效果

Caprelsa是血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号传导的抑制剂。抑制VEGFR信号传导可导致肠穿孔。 0.4％的Caprelsa治疗患者发生肠穿孔，而0％的安慰剂治疗患者发生肠穿孔。

接受Caprelsa治疗的患者中，1-2级出血事件的发生率为14％，而甲状腺髓样癌（MTC）研究的随机部分中安慰剂为7％。

在MTC研究中，没有3-4级ALT升高的患者胆红素同时升高。

7.药物相互作用

CYP3A4诱导剂对Caprelsa的影响

利福平，一种强CYP3A4诱导剂，降低vandetanib的血浆浓度。在Caprelsa治疗期间避免同时使用已知的强CYP3A4强诱导剂。避免同时使用圣约翰草，因为它会意外地降低vandetanib的暴露[请参见临床药理学（12.3） ]。

Caprelsa对OCT2转运蛋白的影响

Caprelsa增加了2型有机阳离子转运蛋白（OCT2）转运的二甲双胍的血浆浓度。将Caprelsa与OCT2转运的药物一起给药时，请谨慎使用并密切监测其毒性[参见临床药理学（12.3） ]。

卡普雷萨对地高辛的作用

Caprelsa增加了地高辛的血浆浓度。与地高辛一起服用Caprelsa时要谨慎并密切监测其毒性[参见临床药理学（12.3） ]。

延长QT间隔的药物

避免同时使用Caprelsa和可能延长QT间隔的药物[请参阅警告和注意事项（5.11） ]。

8.在特定人口中的使用

怀孕

怀孕类别D [请参阅警告和注意事项（5.14） ]

风险摘要

基于其作用机理，Caprelsa对孕妇服用会造成胎儿伤害。 Vandetanib在大鼠中具有胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性，其暴露量小于或等于建议的300 mg / day人用剂量时的预期暴露量。如果在怀孕期间使用Caprelsa，或者患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

动物资料

当范德他尼在交配前和妊娠第一周以25 mg / kg /天的剂量（约等于基于C max的推荐剂量的人暴露量）施用于雌性大鼠时，植入损失和植入后损失导致活胚数量减少。

在器官发生过程中，向大鼠施用25 mg / kg的vandetanib剂量会导致植入后损失增加，包括偶发的总垫料损失。凡德他尼以大于10 mg / kg的剂量（约为C max推荐剂量下人体暴露量的0.4倍）治疗时，会导致晚期胚胎胎儿死亡增加和胎儿出生体重减少。在这项研究中没有确定畸形没有影响的水平。以大于或等于1 mg / kg /天的剂量（建议剂量的癌症患者的C max约为0.03倍）施用Vandetanib导致心血管畸形和骨骼变异（包括延迟）的剂量依赖性增加头骨，椎骨和胸骨骨化，表明胎儿发育延迟。

在一项大鼠产前和产后发育研究中，凡德他尼在孕期和/或哺乳期产生轻度母体毒性（1和10 mg / kg /天）的剂量下，幼崽存活率降低和/或产后幼崽生长降低。出生后幼崽生长的减少与身体发育的延迟有关。

护理母亲

在非临床研究中，vandetanib会在给哺乳大鼠用药后从大鼠乳汁中排出，并在幼犬血浆中发现。由于该药物的半衰期较长，因此将Vandetanib转移至母乳中可导致幼仔相对恒定的暴露。尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Caprelsa的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

尚未确定Caprelsa在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Caprelsa的MTC研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们与年轻患者相比是否有不同的反应。

肾功能不全

肾功能不全患者的Vandetanib暴露量增加。将中度（肌酐清除率≥30至<50 mL / min）和严重（肌酐清除率<30 mL / min）肾功能不全的患者的起始剂量降低至200 mg [参见剂量和用法（2.1） ，警告和注意事项（5.12） ）和临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

在轻度（n = 8），中度（n = 7）和重度（n = 6）肝功能不全（n = 5）的受试者中，单次服用800 mg后，评估了Caprelsa的药代动力学。轻度（Child-Pugh A级），中度（Child-Pugh B级）和重度（Child-Pugh C级）肝功能不全的受试者的平均AUC和清除率值与正常肝功能的受试者相当。

肝功能不全患者（血清胆红素大于正常上限的1.5倍）的数据有限。不建议将Caprelsa用于中度和重度肝功能不全的患者，因为尚未确定安全性和有效性[请参阅剂量和用法（2.1）和警告和注意事项（5.13） ] 。

生殖潜力的男性和女性

避孕

有生殖能力的女性应避免怀孕。

在治疗期间以及最后一次服用Caprelsa后4个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

没有关于Caprelsa对人类生育力影响的数据。动物研究的结果表明，凡德他尼可损害男性和女性的生育能力[参见非临床毒理学（13.1） ]。

10.过量

如果服药过量，请密切监测患者的QTc延长时间。由于具有19天的半衰期，因此不良反应可能无法迅速解决。

11.说明

Vandetanib的化学名称为N-（4-溴-2-氟苯基）-6-甲氧基-7-[（1-甲基哌啶-4-基）甲氧基]喹唑啉-4-胺。

结构和分子式为：

C 22 H 24 BrFN 4 O 2

Vandetanib的分子量为475.36。 Vandetanib表现出pH依赖性溶解度，在较低pH值下溶解度增加。 Vandetanib实际上在25°C（77°F）下不溶于水，其值为0.008 mg / mL。

每日口服的Caprelsa片剂有两种剂量强度，分别含有100 mg或300 mg vandetanib。片剂核心包含以下非活性成分：磷酸氢钙二水合物，微晶纤维素，交聚维酮，聚维酮和硬脂酸镁。片剂薄膜衣包含以下非活性成分：羟丙甲纤维素2910，聚乙二醇300和二氧化钛E171。

12.临床药理学

作用机理

体外研究表明，vandetanib抑制EGFR和VEGFR家族，RET，BRK，TIE2以及EPH受体和Src激酶家族成员的酪氨酸激酶活性。这些受体酪氨酸激酶参与正常的细胞功能和病理过程，例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成和肿瘤微环境的维持。另外，该药物的N-去甲基代谢产物占vandetanib暴露的7-17％，对母体化合物的VEGF受体（KDR和Flt-1）和EGFR具有相似的抑制活性。

在体外，vandetanib抑制肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子（EGF）刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF刺激的酪氨酸激酶磷酸化。

在体内，vandetanib的给药可减少肿瘤细胞诱导的血管生成，肿瘤血管通透性并抑制肿瘤小鼠模型中的肿瘤生长和转移。

药效学

心脏电生理学

在3期临床试验中，在231例甲状腺髓样癌患者中，每天随机接受Caprelsa 300 mg一次。 Caprelsa与持续血浆浓度依赖的QT延长有关。根据暴露-反应关系，对于300 mg剂量，相对于基线（ΔQTcF）的平均（90％CI）QTcF变化为35（33-36）ms。在试验期间（长达2年），ΔQTcF保持在30 ms以上。另外，36％的患者的ΔQTcF升高超过60 ms，而4.3％的患者的QTcF大于500 ms。曾发生过尖角扭转性猝死病例和猝死事件[见盒装警告和警告与注意事项（5.1） ， （5.11） ]。

。药代动力学

口服每日300 mg后，对231例MTC患者进行了Caprelsa的群体药代动力学分析。 Caprelsa在MTC患者中以300 mg剂量的药代动力学特征是平均清除率约为13.2 L / h，平均分布体积约为7450 L，平均血浆半衰期为19天。

吸收性

口服Caprelsa后，吸收缓慢，在给药后通常在6小时的中值（范围4-10小时）达到峰值血浆浓度。 Vandetanib多次给药累积约8倍，并在约3个月内达到稳定状态。

凡德他尼暴露不受食物影响

分配

Vandetanib结合人血清白蛋白和α1-酸-糖蛋白，体外蛋白结合率约为90％。在每天一次300 mg的稳态暴露下，来自结直肠癌患者的离体血浆样品中，蛋白质结合的平均百分比为94％。

代谢

口服14 C-vandetanib后，在血浆，尿液和粪便中检测到未改变的vandetanib和代谢物vandetanib N-氧化物和N-去甲基vandetanib。葡糖醛酸苷共轭物仅在排泄物中被视为次要代谢产物。 N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4和vandetanib-N-氧化物通过含有黄素的单加氧酶FMO1和FMO3产生。 N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物的循环浓度分别约为vandetanib的7-17％和1.4-2.2％。

排泄

在单剂14 C-vandetanib后的21天收集期内，大约回收了69％，粪便中回收了44％，尿液中回收了25％。剂量的排泄很慢，并且基于血浆半衰期，预计将排泄超过21天。

Vandetanib不是在HEK293细胞中表达的hOCT2的底物。 Vandetanib抑制HEK-OCT2细胞摄取选择性OCT2标记底物14 C-肌酸酐，平均IC 50为2.1μg/ mL。这高于以300 mg多次给药后观察到的vandetanib血浆浓度（0.81μg/ mL）。凡德他尼抑制肌酐的肾脏排泄，为接受凡德他尼的人类血浆血浆肌酐增加提供了解释。

特定人群

年龄和性别的影响

在癌症患者的总体药代动力学评估中，vandetanib的口服清除率与患者年龄或性别之间没有明显的关系。

种族

根据有限数量患者的交叉研究比较，日本人（N = 3）和中国人（N = 7）患者接受相同剂量Caprelsa的vandetanib平均暴露量高于白种人（N = 7）患者。

小儿科

Vandetanib的药代动力学尚未在儿科患者中进行评估。

肾功能不全的影响

在6例轻度（肌酐清除率= 50至<80 mL / min），8例中度（肌酐清除率≥30至<50 mL / min），6例轻度（肌酐清除率≥30至<50 mL / min）受试者中，评估了Vandetanib的药代动力学患有严重（肌酐清除率<30 mL / min）肾功能不全的受试者和十名肾功能正常（肌酐清除率> 80 mL / min）的受试者。轻度肾功能不全的受试者的vandetanib平均AUC与肾功能正常的受试者相当。与肾功能正常的患者相比，在中度或重度肾功能不全的受试者中，vandetanib的平均AUC分别增加了39％和41％[参见剂量和给药方法（2.1） ，警告和注意事项（5.12）和用于特定用途人口（8.6） ]。

药物相互作用

其他药物对Caprelsa的影响

强大的CYP3A4诱导剂：在一项针对12名健康志愿者的交叉研究中，在第1天和第10天单独口服300 mg剂量的Caprelsa与每日剂量600 mg的利福平（一种强CYP3A4诱导剂）合用在第1至31天。相比于单独的凡德他尼：与Caprelsa利福平的共同施用了40％（56％，63％90％置信区间（CI））下降凡德他尼的几何平均AUC 0-504h。没有观察到vandetanib平均C max的临床意义变化。与单独使用vandetanib相比，在存在利福平的情况下，N-去甲基vandetanib的几何平均AUC 0-504h和C max分别增加了266％和414％[请参见药物相互作用（7.1） ]。

强效CYP3A4抑制剂：在一项针对14位健康志愿者的交叉研究中，在第4天单次口服口服300 mg剂量的Caprelsa，并在第4天联合每日剂量200毫克伊曲康唑（一种强CYP3A4抑制剂）。 –24。当伊曲康唑与Caprelsa并用时，vandetanib的几何平均AUC 0-504h或C max无变化。

胃pH升高剂：在一项针对14位健康志愿者的交叉研究中，单独口服一次300 mg剂量的Caprelsa，并与5种每日剂量的40 mg奥美拉唑（质子泵抑制剂）联用。奥美拉唑与Caprelsa并用时，vandetanib的几何平均AUC 0-504h和C max没有观察到临床意义的变化。

在对16位健康志愿者的交叉研究中，单独服用300 mg口服Caprelsa，并在两次口服150 mg雷尼替丁（H 2受体拮抗剂）后相隔约12小时。雷尼替丁与Caprelsa并用时，vandetanib的几何平均AUC 0-504h和C max无变化。

卡普雷萨对其他药物的作用

敏感的CYP3A4底物：在对16位健康志愿者的交叉研究中，单独口服一次7.5毫克剂量的咪达唑仑（作为2毫克/毫升口服糖浆），一种敏感的CYP3A4底物，在接受单次800毫克后8天卡普雷萨的口服剂量。当Caprelsa与咪达唑仑合用时，咪达唑仑的几何平均C max和AUC inf没有变化。

OCT2转运蛋白的底物：在一项针对13名健康志愿者的交叉研究中，口服1000毫克二甲双胍（OCT2的底物）单次口服，口服800毫克Caprelsa后3小时。与之相比，Caprelsa与二甲双胍共同给药可使二甲双胍的几何平均AUC inf增加74％（90％CI：58％，92％），而二甲双胍的几何平均Cmax增加50％（90％CI：34％，67％）。单独使用二甲双胍[参见药物相互作用（7.2） ]。

P-糖蛋白转运蛋白的底物：在一项针对14位健康志愿者的交叉研究中，单独口服0.25 mg地高辛（一种P-糖蛋白的底物）与300 mg Caprelsa口服一起服用。 Caprelsa的共施用29％增加的几何平均C最大值的地高辛（90％CI：10％，52％）和23％的地高辛的AUC 0-t时的几何平均数（90％CI：12％，34％） compared to digoxin alone [ see Drug Interactions (7.3) ].

13. NONCLINICAL TOXICOLOGY

。致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity studies have not been conducted with vandetanib. Vandetanib was not mutagenic in vitro in the bacterial reverse mutation (Ames) assay and was not clastogenic in either the in vitro cytogenetic assay using human lymphocytes or in the in vivo rat micronucleus assay.

Based on nonclinical findings, male and female fertility may be impaired by treatment with Caprelsa. In a fertility study of male rats, vandetanib had no effect on copulation or fertility rate when untreated females were mated with males administered 1, 5, or 20 mg/kg/day of vandetanib (approximately 0.03, 0.22, or 0.40 times, respectively, the AUC in patients with cancer at the recommended human dose of 300 mg/day); however, in the same study there was a slight decrease in the number of live embryos in females mated with males treated at the 20 mg/kg/day dose level and an increase in preimplantation loss in females mated with males administered vandetanib at doses of ≥5 mg/kg/day. In a female fertility study, there was a trend towards increased estrus cycle irregularity, a slight reduction in pregnancy incidence and an increase in implantation loss. In a one month repeat-dose toxicity study in rats, there was a decrease in the number of corpora lutea in the ovaries of rats administered 75 mg/kg/day vandetanib (approximately 1.8 times the exposure measured by AUC in patients with cancer at the recommended human dose).

动物毒理学和/或药理学

In an animal model of wound-healing, mice dosed with vandetanib had reduced skin-breaking strength compared with controls. This suggests that Caprelsa slows but does not prevent wound healing. The appropriate interval between discontinuation of Caprelsa and subsequent elective surgery required to avoid the risks of impaired wound healing has not been determined.

Nodular masses were observed in a 6-month toxicology study in rats during treatment with ≥5 mg/kg/day vandetanib (approximately 0.22 or 0.40 times, respectively, the AUC in patients with cancer at the recommended human dose of 300 mg/day). Masses were palpable during clinical assessments as early as week 13, were observed in multiple organs, and were associated with hemorrhagic or inflammatory findings.

14. CLINICAL STUDIES

A double-blind, placebo-controlled study randomized patients with unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer to Caprelsa 300 mg (n=231) versus placebo (n=100).

The primary objective was demonstration of improvement in progression-free survival (PFS) with Caprelsa compared to placebo. Other endpoints included evaluation of overall survival and overall objective response rate (ORR). Centralized, independent blinded review of the imaging data was used in the assessment of PFS and ORR. Upon objective disease progression based on the investigator's assessment, patients were discontinued from blinded study treatment and given the option to receive open-label Caprelsa. Nineteen percent (44/231) of the patients initially randomized to Caprelsa opted to receive open-label Caprelsa after disease progression, and 58% (58/100) of the patients initially randomized to placebo opted to receive open-label Caprelsa after disease progression.

The result of the PFS analysis, based on the central review RECIST assessment, showed a statistically significant improvement in PFS for patients randomized to Caprelsa (Hazard Ratio (HR) = 0.35; 95% Confidence Interval (CI) = 0.24–0.53; p<0.0001). Analyses in the subgroups of patients who were symptomatic or had progressed within 6 months prior to their enrollment showed similar PFS results (HR = 0.31 95% CI: 0.19, 0.53 for symptomatic patients; HR = 0.41 95% CI: 0.25, 0.66 for patients who had progressed within 6 months prior to enrollment).

At the time of the primary analysis of PFS, 15% of the patients had died and there was no significant difference in overall survival between the two treatment groups. The overall objective response rate (ORR) for patients randomized to Caprelsa was 44% compared to 1% for patients randomized to placebo. All objective responses were partial responses.

Figure 1- Progression Free Survival