氯法拉滨注射液

氯法拉滨注射液的适应症和用法

氯法拉滨注射液可用于治疗至少1到21岁复发或难治性急性淋巴细胞白血病的小儿患者，至少经过两次既往方案后。该指示基于响应率。没有试验证实使用氯法拉滨注射液可以改善疾病相关症状或提高生存率。

氯法拉滨注射剂量和给药

推荐剂量

连续5天每天2小时静脉滴注建议的儿科剂量52 mg / m2。

• 恢复或恢复到基线器官功能后，大约每2至6周重复一次治疗周期。剂量基于患者的身体表面积（BSA），使用每个周期开始前的实际身高和体重计算得出。为防止药物不相容，不得通过同一静脉输注任何其他药物。
• 在给予氯法拉滨注射液的5天内，提供支持性护理，例如静脉输液，抗高尿酸血症治疗，并使尿液碱化，以减少肿瘤溶解和其他不良事件的影响。
• 如果在服用5天内出现低血压，则停用氯法拉滨注射液。
• 在服用氯法拉滨注射液的5天内监测肾和肝功能[参见警告和注意事项（5.7，5.8）]。
• 监测服用已知会影响血压的药物的患者。服用氯法拉滨注射液期间监测心脏功能。
• 对于肌酐清除率（CrCL）在30至60 mL / min之间的患者，请将剂量降低50％。对于CrCL低于30 mL / min的患者，尚无足够的信息提出剂量建议[请参见在特定人群中使用（8.7）]。

支持性药物和避免使用的药物

• 考虑使用预防性的止吐药，因为氯法拉滨注射液具有中等致呕作用。
• 考虑使用预防性类固醇缓解全身性炎症反应综合征（SIRS）或毛细血管渗漏综合征（例如低血压，心动过速，呼吸急促和肺水肿）。
• 在服用氯法拉滨注射液的5天内，应尽量减少接触具有已知肾毒性的药物，因为可能会增加肾毒性的风险。
• 考虑避免同时使用已知会引起肝毒性的药物。

剂量修改和治疗重新开始

血液毒性

• 如果患者的ANC≥0.75×10 9 / L，则应在距上一个周期开始之日起不超过14天的情况下管理后续周期。
• 如果患者经历≥4周的4级中性粒细胞减少症（ANC <0.5×10 9 / L），则在下一个周期减少25％的剂量。

非血液学毒性

• 如果患者发展出临床上明显的感染，则停用氯法拉滨注射，直至感染得到控制，然后以全剂量重新开始。
• 停用氯法拉滨注射液用于3级非感染性非血液学毒性（不包括通过止吐疗法控制的血清转氨酶和/或血清胆红素的短暂升高和/或恶心/呕吐）。解决或恢复至基线时，应重新以25％的剂量减少氯法拉滨注射液的给药。

重构/准备

氯法拉滨注射液应通过无菌的0.2微米针头过滤器过滤，然后在静脉内（IV）输注之前，用5％葡萄糖注射液USP或0.9％氯化钠注射液USP稀释至最终浓度在0.15 mg / mL和0.4之间毫克/毫升准备后24小时内使用。商店稀释氯法拉滨注射在室温下（15-30ºC）。

不兼容

请勿通过同一静脉注射线使用任何其他药物。

剂型和优势

20 mg / 20 mL（1 mg / mL）单剂量小瓶

禁忌症

没有

警告和注意事项

骨髓抑制

氯法拉滨注射液会导致骨髓抑制，可能持续很长时间。在临床试验中，55％的儿童发生高热性中性粒细胞减少，另外10％的儿童发生非高热性中性粒细胞减少。在开始治疗时，临床研究中的大多数患者都有血液学损害，这是白血病的一种表现。克洛法拉滨注射治疗中断后，骨髓抑制通常是可逆的，并且似乎是剂量依赖性的。监测全血细胞计数[参见剂量和用法（2.3）]。

出血

已经发生严重和致命的出血，包括脑，胃肠道和肺部出血。大多数病例与血小板减少症有关。监测血小板和凝血参数并进行相应治疗[见不良反应（6.2）]。

传染病

氯法拉滨注射液会增加感染的风险，包括严重和致命的败血症以及机会性感染。基线时，48％的儿科患者有一种或多种并发感染。总共83％的患者接受氯法拉滨注射液治疗后经历了至少一种感染，包括真菌，病毒和细菌感染。监测患者的感染迹象和症状，停用氯法拉滨注射液，并及时治疗。

高尿酸血症（肿瘤溶解）

给予氯法拉滨注射液可能导致肿瘤溶解综合症，并伴有外周白血病细胞死亡引起的分解代谢产物。监测正在接受治疗的患者的肿瘤溶解综合征的体征和症状，并采取预防措施，包括采取足够的静脉输液和控制尿酸的措施。

系统性炎症反应综合征（SIRS）和毛细血管渗漏综合征

氯法拉滨注射液可能会导致细胞因子释放综合征（例如，呼吸急促，心动过速，低血压，肺水肿），并可能发展为全身性炎症反应综合征（SIRS）并伴有毛细血管渗漏综合征和可能致命的器官损害。经常监视患者的这些状况。在临床试验中，有2例患者报告有SIRS（2％）。据报道有四名患者出现毛细血管渗漏综合征（4％）。症状包括呼吸窘迫迅速发作，低血压，胸膜和心包积液以及多器官衰竭。密切监测该综合征并及早干预可降低风险。立即停用氯法拉滨注射液并提供适当的支持措施。预防性类固醇的使用（例如，第1至3天使用100 mg / m2的氢化可的松）可能有助于预防SIRS的体征或症状或毛细血管渗漏。考虑使用利尿剂和/或白蛋白。在患者稳定下来并且器官功能恢复到基线后，可以考虑用氯法拉滨注射液重新治疗，剂量减少25％。

肝静脉阻塞性疾病

先前与氯法拉滨（40 mg / m2）联合使用依托泊苷（100 mg / m2）治疗后，先前接受过造血干细胞移植（HSCT）的患者患肝静脉闭塞性疾病（VOD）的风险更高。和环磷酰胺（440 mg / m2）。氯法拉滨联合治疗复发或难治性急性白血病的小儿患者中已报道了严重的肝毒性事件。在单一疗法研究中，有2例（2％）的VOD被认为与研究药物有关。如果怀疑有VOD，监测并停用氯法拉滨注射液。

肝毒性

使用氯法拉滨注射液已发生严重和致命的肝毒性，包括肝炎和肝衰竭[见不良反应（6.2）]。在临床研究中，用氯法拉滨注射液治疗的小儿患者观察到3-4级肝酶升高，其发生率如下：36％的患者发生了天冬氨酸转氨酶（AST）升高；谷丙转氨酶（ALT）升高
在44％的患者中。 AST和ALT升高通常在给予氯法拉滨注射液后10天内发生，并在15天内恢复到2级或以下。 13％的患者发生3或4级胆红素升高，其中2例报道为4级高胆红素血症（2％），其中之一导致治疗中断，一名患者多器官功能衰竭并死亡。在最后一个测量的时间点，有8名患者（7％）的血清胆红素升高了3级或4级；这些患者死于败血症和/或多器官衰竭。监测肝功能以及肝炎和肝衰竭的体征和症状。立即停用氯法拉滨注射液治疗3级或更高的肝酶和/或胆红素升高[见不良反应（6.1）]。

肾毒性

氯法拉滨注射液可能导致急性肾衰竭。在临床试验中接受氯法拉滨注射液治疗的患者中，有8％的患者发生了3或4级肌酐升高，三例患者（3％）报告为3级急性肾衰竭，两名患者（2％）报告为4级。当使用氯法拉滨注射液治疗时，患有感染，败血症或肿瘤溶解综合征的患者可能会增加肾毒性的风险。血尿
发生在13％的氯法拉滨注射液治疗患者中。监测患者的肾脏毒性，必要时中断或停用氯法拉滨注射[见不良反应（6.1）]。

小肠结肠炎

氯法拉滨治疗期间发生致命性和严重的小肠结肠炎病例，包括中性粒细胞减少性结肠炎，盲肠炎和艰难梭菌结肠炎。在治疗的30天内和联合化疗的情况下，这种情况的发生频率更高。小肠结肠炎可能导致坏死，穿孔，出血或败血症并发症。监测患者的小肠结肠炎的体征和症状并及时治疗[见不良反应（6.2）]。

皮肤反应

据报道，史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）的严重和致命病例。如果出现剥脱性或大疱性皮疹或怀疑怀疑存在SJS或TEN，请停用氯法拉滨[见不良反应（6.2）]。

胚胎胎儿毒性

给孕妇服用氯法拉滨注射液会造成胎儿伤害。在器官发生期间给大鼠和兔子静脉注射的氯法拉滨剂量引起吸收，畸形和变异的增加[见在特定人群中的使用（8.1）]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 出血[见警告和注意事项（5.2） ]
• 严重感染[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 高尿酸血症（肿瘤溶解）[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 系统性炎症反应综合征（SIRS）和毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肝静脉阻塞性疾病[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.7） ]
• 肾毒性[见警告和注意事项（5.8） ]
• 小肠结肠炎[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。下文描述的数据反映了115例复发或难治的急性淋巴细胞白血病（ALL）（70例）或急性骨髓性白血病（AML）的儿童患者接受氯法拉滨注射的情况。

总共有115名在临床试验中接受治疗的儿科患者每天接受推荐剂量的氯法拉滨注射52 mg / m2×5。中位数为2个周期。在所有周期中，儿科患者接受的氯法拉滨注射剂的中位累积量为540 mg 。

最常见的不良反应（≥25％）：呕吐，恶心，腹泻，发热性中性粒细胞减少，瘙痒，头痛，菌血症，发热，皮疹，心动过速，腹痛，发冷，疲劳，厌食，四肢疼痛，低血压，鼻出血和瘀点。表1按系统器官分类列出了不良反应，包括严重或危及生命（NCI CTC 3级或4级），在52 mg / m2 /天剂量组的115例患者中≥5％报告了不良反应（儿科汇总分析） ALL和AML患者）。下面提供了某些事件的更多详细信息和后续措施。

¹在SOC内具有多个优先任期的患者仅在SOC总数中计数一次。多次出现同一首选术语的患者在该术语内仅被计数一次，并且严重程度最高。

¹在SOC内具有多个优先任期的患者仅在SOC总数中计数一次。多次出现同一首选术语的患者在该术语内仅被计数一次，并且严重程度最高。

在115例ALL或AML患儿中，有1-4％报道了以下不太常见的不良反应：

胃肠道疾病：宫颈炎，胰腺炎

肝胆疾病：高胆红素血症免疫系统疾病：过敏

感染和侵染：细菌感染，肠球菌

综上所述

普遍报道的氯法拉滨的副作用包括：高热性中性粒细胞减少症，单纯疱疹感染，感染，口腔念珠菌病，心包积液，胸膜积液，肺炎，呼吸窘迫，败血症，葡萄球菌感染，腹痛，焦虑症，关节痛，背痛，蜂窝织炎，混淆，便秘，咳嗽，抑郁，皮炎，腹泻，头昏眼花，嗜睡，呼吸困难，水肿，鼻出血，红血球综合症，疲劳，发烧，牙龈出血，头痛，血尿，肝肿大，高血压，低血压，黄疸，嗜睡，肢体疼痛，粘膜炎，恶心，中性粒细胞减少症，疼痛，瘀点，瘙痒，僵硬，喉咙痛，心动过速，输血反应，震颤，呕吐，体重减轻，厌食，菌血症，食欲下降，皮肤红斑，潮红，烦躁不安，注射部位疼痛和皮肤干燥。其他副作用包括：血清肌酐升高。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于氯法拉滨：静脉注射液

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，氯法拉滨可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用氯法拉滨时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生或护士：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部疼痛或压痛
• 皮疹
• 黑色，柏油样凳子
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 鼻子流血
• 模糊的视野
• 灼伤或刺痛皮肤
• 胸痛
• 发冷
• 黏土色凳子
• 感冒或流感样症状
• 混乱
• 咳嗽或声音嘶哑
• 黑尿
• 尿量减少
• 腹泻
• 呼吸困难或劳累
• 颈静脉扩张
• 头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 面部肿胀
• 晕倒
• 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 温暖的感觉
• 发热
• 潮红，皮肤发红
• 头痛
• 不规则的呼吸
• 生殖器部位瘙痒
• 瘙痒或皮疹
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 头昏眼花
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 恶心
• 紧张
• 疼痛
• 嘴唇，鼻子，眼睛或生殖器上疼痛的唇疱疹或水泡
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 敲打耳朵
• 快速，浅呼吸
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 发红，肿胀或皮肤疼痛
• 手脚皮肤的结垢
• 严重的腹部或胃痉挛伴疼痛
• 缓慢或快速的心跳
• 皮肤上的红色或紫色小斑点
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 出汗
• 脚踝，脚或小腿肿胀
• 口腔肿胀或发炎
• 腺体肿胀
• 压痛
• 胸闷
• 手脚发麻
• 劳累呼吸困难
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 难闻的呼吸异味
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 异常温暖的皮肤
• 呕吐
• 吐血
• 温暖肌肤
• 水样和严重腹泻，也可能是血腥的
• 体重增加
• 眼睛或皮肤发黄

不常见

• 搅动
• 腹胀
• 蓝色的嘴唇和指甲
• 胸痛或不适
• 尿液混浊
• 便秘
• 咳嗽有时会产生粉红色泡沫状的痰
• 尿液变黑
• 减少或增加尿量
• 意识水平下降
• 萧条
• 呼吸困难，快速或嘈杂，有时喘息
• 口干
• 普遍感到不适或生病
• 麻疹
• 敌意
• 换气过度
• 出汗增加
• 消化不良
• 易怒
• 肌肉酸痛
• 肌肉抽搐
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 体重快速增加
• 躁动
• 抽搐（抽搐）
• 发抖
• 发抖
• 鼻塞或流鼻涕
• 眼睑，脸，嘴唇或手肿胀
• 睡眠困难

发病率未知

• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 红色激怒的眼睛
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色

不需要立即就医的副作用

可能会出现氯法拉滨的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 骨痛
• 皮肤擦伤
• 嘴唇破裂
• 移动困难
• 吞咽困难
• 灰心
• 皮肤干燥
• 恐惧
• 感到悲伤或空虚
• 感觉异常寒冷
• 注射部位疼痛
• 注射部位皮肤瘙痒，疼痛，发红，肿胀，压痛或发热
• 力量不足或丧失
• 失去兴趣或愉悦
• 肌肉疼痛或僵硬
• 四肢疼痛
• 直肠疼痛
• 右上胃痛和饱胀
• 皮肤变色
• 口或舌酸痛
• 关节肿胀
• 疲倦
• 麻烦集中
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感
• 异常温暖的皮肤
• 减肥
• 尿布疹的白色斑块

对于医疗保健专业人员

适用于氯法拉滨：静脉注射液

胃肠道

非常常见（10％或更多）：呕吐（78％），恶心（73％），腹泻（56％），腹痛（35％），牙龈或口腔出血（17％），粘膜炎症（16％）

常见（1％至10％）：上腹痛，口腔粘膜瘀点，proctalgia，口腔炎，宫颈炎，胰腺炎

上市后报告：胃肠道出血（包括死亡） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发热（39％），发冷（34％），疲劳（34％），疼痛（15％），浮肿（12％），虚弱（10％） ^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：白细胞减少症（88％），贫血（83％），淋巴细胞减少症（82％），血小板减少症（81％），中性粒细胞减少症（64％），发热性中性粒细胞减少症（55％），非发热性中性粒细胞减少症（10 ％） ^[参考]

皮肤科的

非常常见（10％或更多）：瘙痒症（43％），皮疹（38％），瘀斑（26％），掌-红斑感觉异常综合征（16％），红斑（11％）

常见（1％至10％）：皮疹瘙痒

上市后报告：史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS），中毒性表皮坏死症（TEN）（包括致命病例） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（43％），焦虑症（21％），嗜睡（10％），嗜睡（10％）

常见（1％至10％）：激动^[参考]

肝的

非常常见（10％或更高）：SGPT升高（81％），SGOT升高（74％），胆红素升高（45％）

常见（1％至10％）：黄疸，高胆红素血症^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：心动过速（35％），低血压（29％），潮红（19％），高血压（13％）

常见（1％至10％）：心包积液^[Ref]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：鼻出血（27％），呼吸困难（13％），胸腔积液（12％），肺炎（10％），呼吸窘迫（10％），呼吸道合胞病毒感染，鼻窦炎

常见（1％至10％）：上呼吸道感染，呼吸急促，肺水肿^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：四肢疼痛（34％），肌痛（16％），背部疼痛（12％），骨痛（11％）

常见（1％至10％）：关节痛^[Ref]

精神科

很常见（10％或更多）：烦​​躁不安（11％）

常见（1％至10％）：精神状态改变^[参考]

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：血尿（13％） ^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肌酐升高（50％） ^[参考]

肿瘤的

常见（1％至10％）：肿瘤溶解综合征^[Ref]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：败血症，包括败血性休克（17％），导管相关感染（12％），单纯疱疹（10％）

常见（1％至10％）：梭菌结肠炎，菌血症，葡萄球菌菌血症，葡萄球菌败血症，念珠菌病，蜂窝组织炎，带状疱疹，口腔念珠菌病，细菌感染，肠球菌菌血症，大肠埃希氏菌血症，大肠埃希菌败血症，真菌感染，真菌性败血症， ，感染，流行性感冒，副流感病毒感染，真菌性肺炎，非典型性肺炎，葡萄球菌感染^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：厌食症（30％）

上市后报告：低钠血症^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

急性淋巴细胞白血病通常的成人剂量

18至22岁以下：
每天2小时静脉输注52 mg / m2，连续28天，连续5天；每2至6周重复一次

评论：
-后续周期应从上一个周期的第1天起不早于14天开始。
-当ANC大于或等于750 / mm3时，可以执行后续循环。
-在整个治疗过程中提供支持性护理，例如静脉输液，抗高尿酸药和尿液碱化，以降低肿瘤溶解和其他不良事件的风险。
-在治疗期间监测肾，肝和心脏功能。
-监测服用已知会影响血压的药物的患者。
-如果在服用5天内出现低血压，则停止治疗。

用途：适用于1至21岁的患者，至少经过2种既往方案后复发或难治性急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病通常的儿科剂量

1岁以上：
每天2小时静脉输注52 mg / m2，连续28天，连续5天；每2至6周重复一次

评论：
-后续周期应从上一个周期的第1天起不早于14天开始。
-当ANC大于或等于750 / mm3时，可以执行后续循环。
-在整个治疗过程中提供支持性护理，例如静脉输液，抗高尿酸药和尿液碱化，以降低肿瘤溶解和其他不良事件的风险。
-在治疗期间监测肾，肝和心脏功能。
-监测服用已知会影响血压的药物的患者。
-如果在服用5天内出现低血压，则停止治疗。

用途：适用于1至21岁的患者，至少经过2种既往方案后复发或难治性急性淋巴细胞白血病

肾脏剂量调整

-轻度肾功能不全（CrCl 60至小于90 mL / min）：不建议调整。
-中度肾功能不全（CrCl 30低于60 mL / min）：将起始剂量降低50％。
-严重肾功能不全（CrCl小于15至小于30 mL / min）和晚期肾病（CrCl小于15 mL / min）：无可用数据

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

支持性药物和应避免的药物：
-考虑预防性止吐药物，因为该药物具有中等致呕作用。
-考虑使用预防性类固醇来减轻全身炎症反应综合征（SIRS）或毛细血管渗漏综合征（例如低血压，心动过速，呼吸急促，肺水肿）。
-在治疗的5天内，尽量减少对已知肾毒性药物的暴露，因为可能会增加肾毒性的风险。
-考虑避免同时使用已知会引起肝毒性的药物。

剂量修改和治疗重新开始：
血液毒性：
-从上一周期开始之日起不迟于14天进行后续周期的管理，前提是患者的ANC为0.75 x 10（9）/ L或更高。
-如果患者持续4周或更长时间经历了4级中性粒细胞减少（ANC小于0.5 x 10（9）/ L），则在下一个周期中将剂量降低25％。
非血液毒性：
-如果患者发展出临床上显着的感染，请停止治疗，直至感染得到控制，然后以全剂量重新开始。
-对3级非感染性非血液学毒性的暂缓治疗（不包括止吐疗法控制的血清转氨酶和/或血清胆红素的短暂升高和/或恶心/呕吐）；重新治疗，剂量降低25％，或恢复基线状态。
-停止治疗4级非感染性非血液学毒性。
-如果患者出现SIRS的早期体征或症状或毛细血管渗漏（例如低血压，心动过速，呼吸急促，肺水肿），请停止治疗并提供支持措施。
-如果发现肌酐或胆红素升高3级或更高，则停止治疗；当患者稳定并且器官功能恢复到基线时，以减少25％的剂量重新开始治疗。如果预计会发生高尿酸血症（肿瘤溶解），请采取措施控制尿酸。

预防措施

禁忌症：
-没有

1岁以下或21岁以上的患者尚未确定安全性和有效性。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-治疗应由在急性白血病患者治疗方面经验丰富的医师发起和监督。

储存要求：
-将稀释后的产品储存在室温下（15C至30C）。

重构/准备技术：
-通过无菌的0.2微米注射器过滤器过滤，并在静脉内输注之前用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释至最终浓度在0.15和0.4 mg / mL之间。
-准备后24小时内使用。

IV兼容性：
-请勿通过同一静脉输注任何其他药物。