氯氮平口腔崩解片的适应症和用法

耐精神分裂症

氯氮平口服崩解片适用于治疗对标准抗精神病药物治疗无效的重症精神分裂症患者。由于存在严重的中性粒细胞减少症和使用癫痫发作的风险，因此氯氮平口服崩解片仅适用于对标准抗精神病药物治疗无效的患者[见警告和注意事项（5.1，5.5）]。

在一项为期6周的随机，双盲，主动对照研究中，比较了氯氮平口服崩解片和氯丙嗪在其他抗精神病药物治疗失败的患者中的有效性，该试验证明了氯氮平口服崩解片在抗药性精神分裂症中的有效性[参见临床研究（14.1 ）]。

减少精神分裂症或分裂情感障碍的自杀行为复发风险

氯氮平口服崩解片适用于降低精神分裂症或分裂情感障碍性疾病患者的复发性自杀行为的风险，这些患者根据病史和近期临床状况被判断为具有再次自杀行为的慢性风险。自杀行为是指患者使自己处于死亡危险中的行为。

InterSePT™试验在两年的治疗期内证明了氯氮平口腔崩解片在降低复发性自杀行为风险方面的有效性[参见临床研究（14.2）] 。

氯氮平口服崩解片剂量及用法

启动前和治疗期间所需的实验室测试

在开始使用氯氮平口腔崩解片治疗之前，必须获得基线ANC。对于一般人群，基线ANC必须至少为1500 /μL，对于有记载的良性中性粒细胞减少症（BEN）的患者，基线ANC必须至少为1000 /μL。要继续治疗，必须定期监视ANC [请参阅警告和注意事项（5.1）]。

重要管理说明

从泡罩包装或瓶中取出氯氮平口腔崩解片后，应立即将其放入口腔中。将片剂放入口腔后，片剂会迅速崩解。可以使片剂崩解，也可以将其咀嚼。他们可能被唾液吞下。给药无需水。

泡罩包装中的口腔崩解片应留在未开封的泡罩中，直到使用时为止。刚使用前，将薄膜从水泡上剥下来，然后轻轻地取出口腔崩解片。请勿将药片推过金属箔，因为这可能会损坏药片。

剂量信息

起始剂量为12.5 mg，每天一次或每天两次。如果耐受性良好，则每日总剂量可以以每天25 mg至50 mg的增量增加，以在2周结束时达到每天300 mg至450 mg的目标剂量（分次给药）。随后，剂量可以每周一次或每周两次增加，最多增加100毫克。最大剂量为每天900毫克。为了使体位性低血压，心动过缓和晕厥的风险降到最低，有必要使用低起始剂量，逐步滴定时间表和分次剂量[请参阅警告和注意事项（5.3）]。

氯氮平口服崩解片可以带或不带食物一起服用[见药代动力学（12.3）]。

维修保养

通常，对氯氮平口服崩解片有反应的患者应在急性发作后继续维持其有效剂量的维持治疗。

中止治疗

终止治疗的方法将取决于患者的上一次ANC：

• 如果由于中度至重度中性粒细胞减少症而需要突然停药，请根据中性粒细胞减少症水平进行适当的ANC监测，参见表2或表3。
• 如果计划终止氯氮平治疗，并且没有中度至重度中性粒细胞减少的证据，则可在1至2周内逐渐减少剂量。
• 对于由于与中性粒细胞减少无关的原因突然停用氯氮平的情况，建议对一般人群患者继续其现有的ANC监测，直到其ANC≥1500/μL，对于BEN患者，直到其ANC≥1000/μL或高于基线为止。
• 在停药后的两周内，任何报告发烧（温度38.5°C或101.3°F或更高）的患者都需要进行额外的ANC监测[请参阅警告和注意事项（5.1）]。
• 仔细监测所有患者的精神病性症状和与胆碱能反弹有关的症状，例如大量出汗，头痛，恶心，呕吐和腹泻的复发情况。

重新开始治疗

在已停用氯氮平口服崩解片的患者中重新开始使用氯氮平口服崩解片时（即自上次给药后两天或更长时间），每天一次或每天两次以12.5 mg重新开始。这对于降低低血压，心动过缓和晕厥的风险是必要的[请参阅警告和注意事项（5.3）]。如果该剂量具有良好的耐受性，则该剂量可以比初始治疗建议的更快地增加到先前的治疗剂量。

与CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4抑制剂或CYP1A2，CYP3A4诱导剂同时使用的剂量调整

与下列药物同时使用的患者可能需要调整剂量：强效CYP1A2抑制剂（例如氟伏沙明，环丙沙星或依诺沙星）；中度或弱度CYP1A2抑制剂（例如口服避孕药或咖啡因）; CYP2D6或CYP3A4抑制剂（例如西咪替丁，依西酞普兰，红霉素，帕罗西汀，安非他酮，氟西汀，奎尼丁，度洛西汀，特比萘芬或舍曲林）; CYP3A4诱导剂（例如苯妥英钠，卡马西平，圣约翰草和利福平）；或CYP1A2诱导剂（例如吸烟）（表1） [见药物相互作用（7）] 。

肾或肝功能不全或CYP2D6代谢不良者

对于有严重肾或肝功能不全的患者或CYP2D6代谢不良的患者，可能需要降低氯氮平口服崩解片的剂量[见在特定人群中使用（8.6，8.7）] 。

剂型和优势

氯氮平口腔崩解片有12.5 mg，25 mg和100 mg的圆形，黄色，口腔崩解片。

禁忌症

氯氮平口服崩解片禁用于对氯氮平有严重超敏反应（例如，光敏性，血管炎，多形性红斑或史蒂文斯-约翰逊综合症）或氯氮平口服崩解片的任何其他成分的患者[见不良反应（6.2）] 。

警告和注意事项

严重中性粒细胞减少

氯氮平可引起中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数[ANC]低），定义为低于治疗前正常水平的血液中性粒细胞水平。通常，ANC可以作为全血细胞计数（CBC）的一个组成部分（包括差异）使用，并且与药物引起的中性粒细胞减少症相比，与白细胞（WBC）计数更相关。也可以使用以下公式计算ANC ： ANC等于总WBC计数乘以从差异中获得的中性粒细胞的总百分比（中性粒细胞“段”加上中性粒细胞“谱带”）。其他粒细胞（嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞）对嗜中性白血球减少症的贡献最小，因此无需进行测量[见不良反应（6.2）]。中性粒细胞减少症可能是轻度，中度或重度（见表2和3）。为了改善认识并使之标准化，“严重中性粒细胞减少”取代了之前的术语“严重白细胞减少症”，“严重粒细胞减少症”或“粒细胞缺乏症”。

严重中性粒细胞减少症（ANC）低于（ < ）500 /μL，在服用氯氮平的患者中发生的比例很小，并且与严重和潜在致命感染的风险增加有关。在治疗的前18周中，中性粒细胞减少的风险似乎最大，然后下降。氯氮平引起中性粒细胞减少的机制尚不清楚，并且与剂量无关。

下面提供了两种单独的管理算法，第一种用于一般人群的患者，第二种用于确定患有基线中性粒细胞减少症的患者。

在开始使用氯氮平治疗之前，获取包括ANC值在内的CBC，以确保存在正常的基线中性粒细胞计数（等于或大于1500 /μL），并允许以后进行比较。一般人群中ANC等于或大于（≥）1500 /μL的患者被认为在正常范围内（表2），并且有资格开始治疗。在治疗的前6个月中，所有患者都需要每周进行ANC监测。如果在治疗的前6个月患者的ANC保持等于或大于1500 /μL，则在接下来的6个月中可以将监视频率降低为每2周一次。如果在连续治疗的后6个月中ANC保持等于或大于1500 /μL，则可将ANC监测频率降低至此后每4周一次。

表2：基于绝对中性粒细胞计数（ANC）监测的一般患者人群的氯氮平治疗建议

良性嗜中性白血球减少症（BEN）是某些种族中观察到的疾病，其平均ANC值低于嗜中性粒细胞的“标准”实验室范围。最常见于非洲人后裔（大约25％至50％的患病率），某些中东种族群体以及其他皮肤较黑的非高加索种族群体。 BEN在男性中更为常见。 BEN患者的造血干细胞数量正常且骨髓成熟，健康，不会反复感染或受到严重感染。他们患氯氮平诱发的中性粒细胞减少症的风险没有增加。可能需要进行其他评估，以确定基线中性粒细胞减少症是否归因于BEN。在开始或在氯氮平治疗期间视需要进行血液学咨询。

BEN患者由于基线ANC水平较低，因此需要不同的ANC算法进行氯氮平治疗。表3提供了在BEN患者中管理氯氮平治疗和ANC监测的指南。

表3：患有良性中性粒细胞减少症（BEN）的患者；基于绝对中性粒细胞计数（ANC）监测的氯氮平治疗建议

• 发烧：为预防发烧，将氯氮平用于任何发烧的患者，其定义为体温为38.5°C [101.3°F]或更高，并获得ANC值。发烧通常是中性粒细胞减少症感染的第一个迹象。
• ANC小于1000 /μL：如果ANC小于1000 /μL的任何患者发烧，请进行适当的检查和感染治疗，并参考表2或表3进行管理。
• 考虑血液学咨询。
• 请参见“患者注意事项”（17）下的“警告和注意事项”（5）和“患者说明”中的“精神安定性恶性综合症（NMS）和发热”。

对于某些患有严重的氯氮平相关性中性粒细胞减少症的患者，中止氯氮平治疗导致严重精神疾病的风险可能大于再次挑战的风险（例如，患有严重精神分裂症的患者，除了氯氮平以外别无其他选择）。血液学咨询对决定对患者进行复诊可能很有用。但是，一般而言，不要使用氯氮平口服崩解片或氯氮平产品来应对发生严重中性粒细胞减少症的患者。

如果患者会受到挑战，则临床医生应考虑表2和表3中提供的阈值，患者的病史和精神病史，与患者及其护理人员的讨论，关于氯氮平再挑战的益处和风险以及严重程度和特征中性粒细胞减少的发作。

目前尚不清楚是否同时使用其他已知会引起中性粒细胞减少的药物会增加氯氮平诱导的中性粒细胞减少的风险或严重性。没有强有力的科学依据可以避免在同时接受这些药物治疗的患者中使用氯氮平治疗。如果将氯氮平与已知会引起中性粒细胞减少症的药物（例如某些化学治疗剂）同时使用，请考虑比表2和3中提供的治疗指南更密切地监测患者。

氯氮平REMS计划

由于严重中性粒细胞减少症的风险，只能通过REMS的受限计划（称为Clozapine REMS计划）提供氯氮平。

氯氮平REMS计划的显着要求包括：

• 处方氯氮平的医疗保健专业人员必须通过注册并完成培训来获得该计划的认证。
• 接受氯氮平的患者必须加入该计划，并符合ANC测试和监测要求。
• 分配氯氮平的药房必须通过注册并完成培训获得该计划的认证，并且只能分配给有资格接受氯氮平的患者。

有关更多信息，请访问www.clozapinerems.com或1-844-267-8678。

体位性低血压，心动过缓和晕厥

氯氮平治疗可导致低血压，心动过缓，晕厥和心脏骤停。在初始滴定期间，风险最高，特别是在剂量快速增加的情况下。这些反应可以在低至12.5 mg的第一剂量下发生。这些反应可能是致命的。该综合征与神经介导的反射性心动过缓（NMRB）一致。

治疗必须以每天一次或每天两次的最大剂量12.5 mg开始。如果耐受性良好，则每日总剂量可以以每天25 mg至50 mg的增量增加到2周结束时的每日目标剂量300 mg至450 mg（分次给药）。随后，可以每周或每周两次增加剂量，最高可增加100 mg。最大剂量为每天900毫克。使用谨慎的滴定和分开的给药方案，以最大程度地降低发生严重心血管反应的风险[参见剂量和用法（2.3）] 。如果发生低血压，请考虑减少剂量。重新开始曾短暂停用氯氮平的患者（即，自上次给药以来已间隔2天或更长时间），应重新开始治疗，每天一次或每天两次，每次12.5 mg [见剂量和用法（2.6）]。

在患有心血管疾病（心肌梗塞或局部缺血，心力衰竭或传导异常的病史），脑血管疾病以及可能使患者容易发生低血压的疾病（例如，同时使用降压药，脱水和血容量不足）的患者中，请谨慎使用氯氮平。

下降

氯氮平可能会导致嗜睡，体位性低血压以及运动和感觉不稳定，从而可能导致跌倒，进而导致骨折或其他伤害。对于患有可能加剧这些影响的疾病，病症或药物的患者，在开始抗精神病药物治疗时应进行完整的跌倒风险评估，对于长期接受抗精神病药物治疗的患者则应反复进行。

癫痫发作

根据1743名氯氮平在国内上市之前的临床试验期间接触氯氮平的1743名患者中有61例发生一次或多次癫痫发作，据估计癫痫发作与氯氮平使用有关，且一年累积发病率约为5％。 ，毛利率为3.5％）。癫痫发作的风险与剂量有关。以低剂量（12.5 mg）开始治疗，缓慢滴定并使用分剂量给药。

对患有癫痫病史或其他易患癫痫病危险因素（例如，头部外伤或其他中枢神经系统病理学，使用降低癫痫发作阈值的药物或酗酒）的患者服用氯氮平时要谨慎。由于使用氯氮平会引起癫痫发作的风险很大，因此请警告患者，进行突然失去知觉可能对自己或他人造成严重风险的任何活动（例如，驾驶汽车，操作复杂的机械设备，游泳，攀爬）。

心肌炎和心肌病

氯氮平的使用已经发生了心肌炎和心肌病。这些反应可能是致命的。怀疑心肌炎或心肌病时，停用氯氮平并获得心脏评估。通常，具有氯氮平相关心肌炎或心肌病病史的患者不应接受氯氮平治疗。但是，如果判断出氯氮平治疗的益处超过了复发性心肌炎或心肌病的潜在风险，则临床医生可以在完全评估心脏并受到密切监测后，与心脏病专家协商再用氯氮平。

考虑接受氯氮平的患者出现胸痛，呼吸困难，静息持续性心动过速，心，发烧，流感样症状，低血压，其他心衰症状或体征或心电图检查结果（低电压， ST-T异常，心律不齐，右轴偏离和R波进展不佳）。氯氮平治疗的头两个月内最常出现心肌炎。心肌病的症状通常晚于氯氮平相关的心肌炎，且通常在治疗8周后出现。但是，氯氮平治疗期间的任何时期都可能发生心肌炎和心肌病。非特异性的类似流感的症状（例如不适，肌痛，胸膜炎和低热）通常在出现明显的心力衰竭之前。典型的实验室检查结果包括肌钙蛋白I或T升高，肌酐激酶MB升高，外周嗜酸性粒细胞增多和C反应蛋白（CRP）升高。胸部X线检查可能显示心脏轮廓增大，而心脏成像（超声心动图，放射性核素检查或心脏导管检查）可能显示出左心功能不全的证据。

老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加

接受抗精神病药治疗的老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（模式持续时间为10周）的分析（主要是在服用非典型抗精神病药的患者中）显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的死亡风险的1.6到1.7倍。在一个典型的10周对照试验过程中，药物治疗患者的死亡率约为4.5％，而安慰剂组的死亡率约为2.6％。尽管死亡原因多种多样，但大多数死亡似乎是自然界的心血管疾病（例如，心力衰竭，猝死）或传染性疾病（例如，肺炎）。观察性研究表明，与非典型抗精神病药类似，常规抗精神病药治疗可能会增加该人群的死亡率。尚不清楚观察性研究中死亡率增加的结果在多大程度上可归因于抗精神病药，而不是患者的某些特征。氯氮平未获准用于治疗与痴呆相关的精神病患者[请参阅带框警告] 。

胃肠道动力不足伴有严重并发症

氯氮平的使用已引起严重的胃肠道不良反应，这主要是由于其有效的抗胆碱能作用和导致的胃肠道动力不足。在上市后的经验中，报道的影响范围从便秘到麻痹性肠梗阻。便秘次数的增加和诊断和治疗的延迟增加了胃肠道动力不足的严重并发症的风险，从而导致肠梗阻，粪便压迫，巨结肠和肠缺血或梗死[见不良反应（6.2）] 。这些反应导致住院，手术和死亡。抗胆碱能药物（和其他减少胃肠蠕动的药物）会进一步增加严重不良反应的风险；因此，应尽可能避免同时使用[见警告和注意事项（5.16），药物相互作用（7.1）] 。

在开始服用氯氮平之前，应筛选便秘并根据需要进行治疗。便秘的主观症状可能无法准确反映氯氮平治疗患者胃肠道动力不足的程度。因此，经常重新评估肠功能，要特别注意排便频率或特征的任何变化，以及运动不足并发症（例如恶心，呕吐，腹胀，腹痛）的体征和症状。如果发现便秘或胃肠道动力不足，应密切监视并在必要时及时用适当的泻药治疗，以防止严重并发症。在高危患者中考虑使用预防性泻药。

嗜酸性粒细胞增多

氯氮平治疗已发生嗜酸性粒细胞增多症，定义为血液嗜酸性粒细胞计数大于700 /μL。在临床试验中，大约1％的患者发展为嗜酸性粒细胞增多。氯氮平相关的嗜酸性粒细胞增多通常发生在治疗的第一个月。在某些患者中，它与心肌炎，胰腺炎，肝炎，结肠炎和肾炎有关。这种器官受累可能与嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合症（DRESS）（也称为药物诱发的超敏反应综合症（DIHS））的药物反应一致。如果在氯氮平治疗期间出现嗜酸性粒细胞增多，应立即评估全身反应的体征和症状，例如皮疹或其他变态反应性症状，心肌炎或其他与嗜酸性粒细胞增多有关的器官特异性疾病。如果怀疑是氯氮平相关的全身性疾病，请立即停用氯氮平。

如果确定了与氯氮平无关的嗜酸性粒细胞增多的原因（例如哮喘，过敏，胶原蛋白血管疾病，寄生虫感染和特定的肿瘤），请治疗根本原因并继续使用氯氮平。

氯氮平相关的嗜酸性粒细胞增多症也发生在没有器官受累的情况下，无需干预即可解决。有报道称，停用氯氮平后成功进行了再挑战，而嗜酸性粒细胞没有复发。在没有器官受累的情况下，继续接受氯氮平的仔细监测。如果在没有全身性疾病的情况下，嗜酸性粒细胞总数在数周内持续增加，那么应根据整体临床评估，并咨询内科医生或血液科医生，决定中断氯氮平治疗并再次挑战。

QT间隔延长

氯氮平治疗可导致QT延长，Torsades de Pointes等危及生命的心律失常，心脏骤停和猝死。处方氯氮平时，应考虑存在延长QT和严重心血管反应的其他危险因素。增加这些风险的条件包括：QT延长史，QT长时间综合征，长QT综合征家族史或猝死，严重的心律不齐，最近的心肌梗塞，无代偿性心力衰竭，用其他引起QT延长的药物治疗，用抑制氯氮平代谢和电解质异常的药物进行治疗。

在开始使用氯氮平治疗之前，请进行仔细的身体检查，病史和伴随的药物治疗史。考虑获得基线心电图和血清化学指标。纠正电解质异常。如果QTc间隔超过500毫秒，请停用氯氮平。如果患者出现与Torsades de Pointes或其他心律不齐相符的症状（例如晕厥，晕厥前，头晕或心），请进行心脏评估并停用氯氮平。

服用可延长QT间隔或抑制氯氮平口腔崩解片代谢的药物时，请务必谨慎。 Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (eg, ziprasidone, iloperidone, chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine, droperidol, pimozide), specific antibiotics (eg, erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin), Class 1A antiarrhythmic medications (eg, quinidine, procainamide) or Class III antiarrhythmics (eg, amiodarone, sotalol), and others (eg, pentamidine, levomethadyl acetate, methadone, halofantrine, mefloquine, dolasetron mesylate, probucol or tacrolimus). Clozapine is primarily metabolized by CYP isoenzymes 1A2, 2D6, and 3A4. Concomitant treatment with inhibitors of these enzymes can increase the concentration of Clozapine Orally Disintegrating Tablets [see Drug Interactions (7.1) and Clinical Pharmacology (12.3)] .

Hypokalemia and hypomagnesemia increase the risk of QT prolongation. Hypokalemia can result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Use caution when treating patients at risk for significant electrolyte disturbance, particularly hypokalemia. Obtain baseline measurements of serum potassium and magnesium levels, and periodically monitor electrolytes. Correct electrolyte abnormalities before initiating treatment with clozapine.

代谢变化

Atypical antipsychotic drugs, including clozapine have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes, each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglycemia and Diabetes Mellitus

Hyperglycemia, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, has been reported in patients treated with atypical antipsychotics including clozapine. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse reactions is not completely understood. However, epidemiological studies suggest an increased risk of treatment-emergent, hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with the atypical antipsychotics. Precise risk estimates for hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with atypical antipsychotics are not available.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on clozapine should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (eg, obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of anti-diabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

In a pooled data analysis of 8 studies in adult subjects with schizophrenia, the mean changes in fasting glucose concentration in the clozapine and chlorpromazine groups were +11 mg/dL and +4 mg/dL respectively. A higher proportion of the clozapine group demonstrated categorical increases from baseline in fasting glucose concentrations, compared to the chlorpromazine group (Table 4). The clozapine doses were 100 to 900 mg per day (mean modal dose: 512 mg per day). The maximum chlorpromazine dose was 1800 mg per day (mean modal dose: 1029 mg per day). The median duration of exposure was 42 days for clozapine and chlorpromazine.

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have occurred in patients treated with atypical antipsychotics, including clozapine. Clinical monitoring, including baseline and periodic follow-up lipid evaluations in patients using clozapine, is recommended.

In a pooled data analysis of 10 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in serum total cholesterol. No data were collected on LDL and HDL cholesterol. The mean increase in total cholesterol was 13 mg/dL in the clozapine group and 15 mg/dL in the chlorpromazine group. In a pooled data analysis of 2 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in fasting serum triglyceride. The mean increase in fasting triglyceride was 71 mg/dL (54%) in the clozapine group and 39 mg/dL (35%) in the chlorpromazine group (Table 5). In addition, clozapine treatment was associated with categorical increases in serum total cholesterol and triglyceride, as illustrated in Table 6. The proportion of patients with categorical increases in total cholesterol or fasting triglyceride increased with the duration of exposure. The median duration of clozapine and chlorpromazine exposure was 45 days and 38 days, respectively. The clozapine dose range was 100 mg to 900 mg daily; the maximum chlorpromazine dose was 1800 mg daily.

Weight Gain

Weight gain has occurred with the use of antipsychotics, including clozapine. Monitor weight during treatment with clozapine. Table 7 summarizes the data on weight gain by the duration of exposure pooled from 11 studies with clozapine and active comparators. The median duration of exposure was 609, 728, and 42 days, in the clozapine, olanzapine, and chlorpromazine group, respectively.