Geodon的适应症和用法

Geodon被指定用于精神分裂症的治疗，可作为急性躁郁症或混合发作的单药治疗，也可作为锂或丙戊酸盐的辅助治疗躁郁症的维持疗法。 Geodon肌注适用于精神分裂症患者的急性激动。在决定可用于需要治疗的疾病的替代治疗方法时，与其他几种抗精神病药物相比，处方者应考虑发现齐拉西酮具有更大的延长QT / QTc间隔的能力[见警告和注意事项（5.3） ] 。在某些其他药物中，QTc间隔的延长与引起扭转性点型心律失常，潜在致命的多形性室性心动过速和猝死有关。在许多情况下，这将得出结论，应首先尝试其他药物。齐拉西酮是否会引起尖端扭转性猝死或增加猝死率尚不清楚[见警告和注意事项（5.3） ]

精神分裂症

• Geodon适用于成人精神分裂症的治疗[见临床研究（14.1） ] 。

I型双相情感障碍（急性混合或躁狂发作和维持治疗，作为锂或丙戊酸盐的辅助治疗）

• 对于那些患有躁郁症或躁郁症的躁郁症或混合性发作的成年人，Geodon被指定为一种单一疗法[见临床研究（14.2） ]。
• Geodon被指示为锂或丙戊酸盐的辅助剂，用于维持成人双相性I障碍[参见临床研究（14.2） ] 。

急性治疗精神分裂症

• Geodon肌内注射剂适用于精神分裂症成年患者的急性躁动，这些患者适合使用齐拉西酮治疗并且需要肌肉注射抗精神病药物以快速控制躁动[见临床研究（14.1） ]。

由于尚无关于对已服用口服齐拉西酮的精神分裂症患者肌内注射齐拉西酮的安全性的经验，因此不建议共同给药。

Geodon剂量和管理

精神分裂症

剂量选择

Geodon胶囊应以每日20 mg的初始每日剂量与食物一起服用两次。在某些患者中，日剂量可根据个人临床状况随后调整，每天最多两次80 mg。如果需要，剂量调整通常应间隔不少于2天，因为在1至3天内可以达到稳态。为了确保使用最低有效剂量，通常应在调高剂量之前观察患者数周的好转情况。

在短期，安慰剂对照的临床试验中，每天两次，剂量范围为20mg至100mg，证明精神分裂症有效。每天两次在20 mg至80 mg范围内出现剂量反应趋势，但结果不一致。通常不建议每天两次增加剂量至大于80 mg。尚未在临床试验中系统评估每日两次两次以上100 mg以上剂量的安全性[请参阅临床研究（14.1）] 。

维修保养

尽管没有足够的证据可以回答使用齐拉西酮治疗的患者应保留多长时间的问题，但对有症状稳定的患者进行的一项维持性研究，然后随机分组以继续使用齐拉西酮或改用安慰剂，这显示出时间延迟接受Geodon的患者复发[见临床研究（14.1） ] 。每天两次超过20 mg的剂量未显示其他益处。应该定期重新评估患者以确定是否需要维持治疗。

I型双相情感障碍（急性混合或躁狂发作和维持治疗，作为锂或丙戊酸盐的辅助治疗）

急性治疗躁狂或混合发作

剂量选择-口服齐拉西酮应以每日40 mg的初始每日剂量与食物一起服用两次。然后可以在治疗的第二天将剂量增加到每天两次，每次60 mg或80 mg，然后根据耐受性和功效在每天两次40 mg–80 mg范围内进行调整。在灵活剂量临床试验中，平均每日给药量约为120 mg [请参阅临床研究（14.2） ] 。

维持治疗（作为锂或丙戊酸盐的辅助治疗）

继续以与患者最初稳定的剂量相同的剂量继续治疗，每天两次，每次40 mg至80 mg。应该定期重新评估患者以确定是否需要维持治疗[见临床研究（14.2） ]。

急性治疗精神分裂症

肌内给药

建议剂量为10 mg至20 mg（根据需要），每天最大剂量为40 mg。每两小时可服用10毫克剂量；每四小时可以服用20毫克，最高每天40毫克。尚未研究过连续三天以上肌肉内施用齐拉西酮的情况。

如果需要长期治疗，口服齐拉西酮盐酸盐胶囊应尽快代替肌肉注射。

由于尚无关于对已服用口服齐拉西酮的精神分裂症患者肌内注射齐拉西酮的安全性的经验，因此不建议共同给药。

Ziprasidone肌肉注射剂仅用于肌肉注射，不应静脉内给药。

肌内给药准备

注射用地龙（甲磺酸齐拉西酮）只能通过肌肉注射给药，而不能静脉内给药。单剂量小瓶在给药前需要重新配制。

向小瓶中添加1.2 mL注射用无菌水，并剧烈摇动直至所有药物溶解。每毫升重构溶液中含有20 mg齐拉西酮。要施用10 mg剂量，请吸取0.5 mL的重构溶液。要给予20 mg剂量，请吸取1.0 mL的复溶溶液。任何未使用的部分均应丢弃。由于该产品中不存在防腐剂或抑菌剂，因此在最终溶液的制备中必须使用无菌技术。该药品不得与无菌注射用水以外的其他药品或溶剂混合。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

剂型和优势

Geodon胶囊根据胶囊的颜色/大小进行区分，并以黑色墨水印有“辉瑞和ZDX [剂量强度]”或“辉瑞”和唯一编号。 Geodon胶囊以20毫克（蓝色/白色），40毫克（蓝色/蓝色），60毫克（白色/白色）和80毫克（蓝色/白色）胶囊形式口服给药。它们具有以下优势和封装配置：

注射用Geodon可以单剂量小瓶形式的甲磺酸齐拉西酮（按标签说明重新配制时为20 mg齐拉西酮/ mL）提供[参见剂量和用法（2.3）] 。注射用的每毫升甲磺酸齐拉西酮（复溶后）可提供无色至浅粉红色溶液，该溶液包含20毫克的ziprasidone和4.7毫克的甲磺酸，可被294毫克的磺丁基醚β-环糊精钠（SBECD）溶解。

禁忌症

QT延长

由于齐拉西酮的剂量相关性延长QT间隔，并且已知致命性心律失常与某些其他药物的QT延长相关，因此禁忌使用齐拉西酮：

• QT延长病史（包括先天性长QT综合征）的患者中
• 近期急性心肌梗死的患者
• 在没有代偿性心力衰竭的患者中

尚未进行齐拉西酮与其他延长QT间隔的药物之间的药代动力学/药效学研究。齐拉西酮和其他延长QT间隔的药物的累加作用不能排除。因此，齐拉西酮不应与以下药物一起服用：

• 多非利特，索他洛尔，奎尼丁，其他Ia和III类抗心律不齐药，美索达嗪，硫代哒嗪，氯丙嗪，氟哌利多，匹莫唑，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星，卤氟antrine，甲氟喹，戊丁烯考糖醇，乙酸烯丙酯，三氧化二砷，安非他酮，三氧化二砷，阿托品酸三苯丙酮酸，美沙酮或丙二醛。
• 其他表现出QT延长作为其药效学作用之一的药物，并且在全部处方信息中将其描述为禁忌症或黑体或黑体字警告[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

过敏症

已知对产品超敏的个体禁用齐普拉西酮。

警告和注意事项

老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加

接受抗精神病药治疗的老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（模式持续时间为10周）的分析（主要是在服用非典型抗精神病药的患者中）显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的死亡风险的1.6到1.7倍。在一个典型的10周对照试验过程中，药物治疗患者的死亡率约为4.5％，而安慰剂组的死亡率约为2.6％。

尽管死亡原因多种多样，但大多数死亡似乎是自然界的心血管疾病（例如，心力衰竭，猝死）或传染性疾病（例如，肺炎）。 Geodon不被批准用于治疗与痴呆相关的精神病患者。 [请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.2） ]。

老年痴呆症相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风

在老年痴呆症患者的安慰剂对照试验中，随机分组使用利培酮，阿立哌唑和奥氮平的患者中风和短暂性脑缺血发作（包括致命性中风）的发生率更高。 Geodon不被批准用于治疗与痴呆症相关的精神病患者[见盒装警告和警告与注意事项（5.1） ] 。

QT延长和猝死风险

应避免将齐普拉西酮与已知可延长QTc间隔的其他药物联合使用[见禁忌症（4.1）和药物相互作用（7.4） ] 。此外，临床医生应警惕已被一致观察到延长QTc间隔的其他药物的鉴定。此类药物不应与齐拉西酮合用。先天性长QT综合征和有心律不齐病史的患者也应避免使用齐普拉西酮[见禁忌症（4） ]。

在患者志愿者中进行了一项直接比较口服齐拉西酮与其他几种有效治疗精神分裂症药物的QT / QTc延长作用的研究。在试验的第一阶段，当单独给药时，在最大血浆浓度时获得了ECG。在试验的第二阶段，在将最大血浆浓度与该药物的CYP4503A4代谢抑制剂共同给药的同时，获得了ECG。

在研究的第一阶段，使用基于样本的校正方法消除了心率对QT间隔的影响，从而计算出每种药物QTc与基线相比的平均变化。齐拉西酮相对于基线的QTc平均增加幅度比四种比较药物（利培酮，奥氮平，喹硫平和氟哌啶醇）的基线水平高出约9至14毫秒，但比硫代哒嗪的延长时间低约14毫秒。

在研究的第二阶段，通过存在代谢抑制剂（酮康唑200 mg，每天两次），不会增加齐拉西酮对QTc长度的影响。

在安慰剂对照试验中，口服最高剂量的每日推荐剂量为160 mg，与安慰剂相比，口服齐拉西酮可使QTc间隔延长约10毫秒。在口服齐拉西酮的临床试验中，接受Geodon的2/2988（0.06％）患者和接受安慰剂的1/440（0.23％）患者的心电图显示QTc间隔超过了潜在的临床相关阈值500毫秒。在接受齐拉西酮治疗的患者中，均未显示齐拉西酮的作用。 1例患者有QTc延长病史，筛查时间为489毫秒。齐拉西酮治疗期间的QTc为503毫秒。另一例患者在使用齐拉西酮治疗结束时的QTc为391毫秒，而换用硫代哒嗪后，QTc的测量值为518和593毫秒。

一些延长QT / QTc间隔的药物与尖端扭转型室速的发生和突然的无法解释的死亡有关。对于较大的增加（20毫秒或更大），QT延长与扭转尖端的关系最为明显，但较小的QT / QTc延长也可能增加风险，或在易感人群中增加风险，尽管在美国未观察到扭转尖端在上市前研究中与使用齐拉西酮的相关性和经验太有限以致不能排除风险的增加，很少有上市后报道（在存在多种混杂因素的情况下） [见不良反应（6.2） ] 。

在患者志愿者中进行了一项研究，评估了以肌肉注射氟哌啶醇为对照的肌肉内齐拉西酮的QT / QTc延长作用。在该试验中，两次注射齐拉西酮（20 mg，然后30 mg）或氟哌啶醇（7.5 mg，然后10 mg），间隔四个小时注射，在最大血浆浓度时获得ECG。请注意，肌肉注射齐拉西酮的30 mg剂量比建议的治疗剂量高50％。对于每种药物，使用基于样本的校正来计算QTc从基线的平均变化，该校正消除了心率对QT间隔的影响。第一次注射齐拉西酮的QTc从基线开始的平均增加是4.6毫秒，第二次注射是12.8毫秒。氟哌啶醇的QTc从基线开始的平均增加在第一次注射后为6.0毫秒，在第二次注射后为14.7毫秒。在这项研究中，没有患者的QTc间隔超过500毫秒。

与其他抗精神病药和安慰剂一样，已报道以推荐剂量服用齐拉西酮的患者突然猝死。与其他抗精神病药或安慰剂相比，齐拉西酮的上市前经验并未显示出齐拉西酮具有更高的死亡风险，但暴露的程度有限，尤其是用作活性对照和安慰剂的药物。然而，与其他几种抗精神病药相比，齐拉西酮的QTc长度延长更大，这使得齐拉西酮的猝死风险可能比其他可用于治疗精神分裂症的药物更大。在确定替代药物产品时，应考虑这种可能性[请参见适应症和用法（1） ]。

在某些情况下，与使用延长QTc间隔的药物（包括（1）心动过缓）一起使用，可能会增加尖尖扭转和/或猝死的风险。 （2）低钾血症或低镁血症； （3）同时使用其他延长QTc间隔的药物； （4）先天性QT间期延长。

建议考虑接受齐拉西酮治疗且有严重电解质紊乱（尤其是低钾血症）风险的患者进行基线血清钾和镁测量。低钾血症（和/或低镁血症）可能会增加QT延长和心律不齐的风险。低钾血症可能由利尿疗法，腹泻和其他原因引起。血清钾和/或镁含量低的患者在进行治疗前应补充这些电解质。必须定期监测在齐拉西酮治疗期间采用利尿剂治疗的患者的血清电解质。持续延长QTc间隔也可能增加进一步延长和心律不齐的风险，但尚不清楚常规筛查ECG措施是否能有效检测此类患者。相反，对于有重大心血管疾病病史的患者，应避免使用齐拉西酮，例如，QT延长，近期急性心肌梗塞，无代偿性心力衰竭或心律不齐。发现持续QTc测量值大于500毫秒的患者应停用齐普拉西酮。

对于服用齐拉西酮的患者，其症状可能表明出现尖锐的扭转性躯干，例如头晕，心pit或晕厥，处方者应开始进一步评估，例如，动态心电图监测可能有用。

抗精神病药恶性综合症（NMS）

与抗精神病药的给药有关的潜在致命症状复合物有时被称为神经安定性恶性综合症（NMS）。 NMS的临床表现为高热，肌肉僵硬，精神状态改变和自主神经不稳定（脉搏或血压异常，心动过速，发汗和心律不齐）。其他体征可能包括肌酐磷酸激酶升高，肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾衰竭。

该综合征患者的诊断评估很复杂。在做出诊断时，重要的是要排除临床表现包括严重内科疾病（例如，肺炎，全身感染等）和未经治疗或未得到充分治疗的锥体外系体征和症状（EPS）的病例。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性，中暑，药物热和原发性中枢神经系统（CNS）病理。

NMS的管理应包括：（1）立即停用抗精神病药和其他对并发治疗非必需的药物； （2）加强对症治疗和医学监测； （3）对任何伴随着严重的医学问题的治疗，只要有具体的治疗方法即可。关于NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

如果患者从NMS恢复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑可能重新引入药物治疗的情况。由于已经报告了NMS的复发，因此应仔细监测患者。

严重的皮肤不良反应

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）

Ziprasidone暴露已报道药物与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的反应。 DRESS包含以下三种或多种的组合：皮肤反应（例如皮疹或剥脱性皮炎），嗜酸性粒细胞增多，发烧，淋巴结病和一种或多种全身性并发症，例如肝炎，肾炎，肺炎，心肌炎和心包炎。着装有时是致命的。如果怀疑有DRESS，则停用ziprasidone。

其他严重的皮肤不良反应

齐拉西酮暴露也有其他严重的皮肤不良反应，例如史蒂文斯-约翰逊综合征。严重的皮肤不良反应有时是致命的。如果怀疑严重的皮肤不良反应，请停用齐拉西酮。

迟发性运动障碍

接受抗精神病药治疗的患者可能会出现潜在的不可逆的，非自愿的，运动异常的综合征。尽管该综合征的患病率似乎在老年人中尤其是老年妇女中最高，但是在抗精神病药物治疗开始时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能患上该综合征。抗精神病药产品引起迟发性运动障碍的潜力是否不同尚不清楚。

据信，随着治疗时间的延长和向患者施用的抗精神病药物的总累积剂量增加，发生迟发性运动障碍的风险及其变得不可逆的可能性也会增加。然而，该综合征可以在相对短暂的低剂量治疗期后发展，尽管不常见。

没有已知的治疗迟发性运动障碍病例的方法，尽管如果取消抗精神病药物治疗，该综合征可能会部分或完全缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）综合征的症状和体征，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对综合征的长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些考虑因素，应以最有可能使迟发性运动障碍的发生率最小化的方式开具齐拉西酮。慢性抗精神病药物治疗通常应针对患有以下疾病的患者：（1）已知对抗精神病药物有反应；以及（2）无法获得或不适合使用替代的同等有效但危害较小的药物。在确实需要长期治疗的患者中，应寻求产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。持续治疗的必要性应定期重新评估。

如果使用齐拉西酮的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者仍可能需要使用齐拉西酮治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药已与可能会增加心血管/脑血管风险的代谢变化相关。这些代谢变化包括高血糖，血脂异常和体重增加。虽然已证明该类别中的所有药物都会产生某些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

在非典型抗精神病药治疗的患者中，据报导有高血糖和糖尿病，在某些情况下是极端的，并与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关。很少有用Geodon治疗的患者出现高血糖或糖尿病的报道。尽管用Geodon治疗的患者较少，但尚不清楚这种更有限的经验是否是此类报道缺乏的唯一原因。非典型抗精神病药使用与葡萄糖异常之间的关系的评估由于患有精神分裂症患者的糖尿病背景风险增加以及普通人群中糖尿病发生率增加的可能性而变得复杂。考虑到这些混杂因素，尚未完全了解非典型抗精神病药的使用与高血糖相关的不良反应之间的关系。对于非典型抗精神病药治疗的患者，尚无法获得高血糖相关不良反应的准确风险评估。

对于非典型抗精神病药已开始确诊的糖尿病患者，应定期监测其血糖控制情况是否恶化。开始使用非典型抗精神病药治疗的具有糖尿病危险因素（例如，肥胖，糖尿病家族史）的患者应在治疗开始时和治疗期间定期进行禁食血糖测试。应监测任何接受非典型抗精神病药治疗的患者的高血糖症状，包括烦躁，多尿，多食和虚弱。在非典型抗精神病药治疗期间出现高血糖症状的患者应接受空腹血糖测试。在某些情况下，停用非典型抗精神病药后，高血糖症已缓解；但是，尽管停用了可疑药物，但仍有一些患者需要继续进行抗糖尿病治疗。

表1-4列出了来自精神分裂症和双相情感障碍的短期，安慰剂对照研究的汇总数据。请注意，对于精神分裂症和双相情感障碍的灵活剂量研究，根据受试者的每日模态剂量，将其分为低剂量（20–40 mg BID）或高剂量（60–80 mg BID）。在显示类别变化的表中，百分比（％列）计算为100×（n / N）。

在精神分裂症的长期（至少1年）安慰剂对照的灵活剂量研究中，齐拉西酮20-40 mg BID的随机血糖从基线的平均变化为-3.4 mg / dL（N = 122）；齐拉西酮60-80 mg BID为+1.3 mg / dL（N = 10）；安慰剂为+0.3 mg / dL（N = 71）。

血脂异常

在非典型抗精神病药治疗的患者中观察到脂质的不良变化。表5-8列出了来自精神分裂症和双相情感障碍的短期安慰剂对照研究的汇总数据。

在精神分裂症的长期（至少1年）安慰剂对照，灵活剂量研究中，齐拉西酮20-40 mg BID的随机甘油三酯与基线相比的平均变化为+26.3 mg / dL（N = 15）；齐拉西酮60-80 mg的BID为-39.3 mg / dL（N = 10）；安慰剂为+12.9 mg / dL（N = 9）。在精神分裂症的长期（至少1年）安慰剂对照，灵活剂量研究中，齐拉西酮20-40 mg BID的随机总胆固醇相对于基线的平均变化为+2.5 mg / dL（N = 14）；齐拉西酮的60-80 mg BID为-19.7 mg / dL（N = 10）；安慰剂为-28.0 mg / dL（N = 9）。

体重增加

服用非典型抗精神病药后体重增加。建议监测体重。表9-10列出了来自精神分裂症和双相情感障碍的短期安慰剂对照研究的汇总数据。

在精神分裂症的长期（至少1年），安慰剂对照，灵活剂量研究中，齐拉西酮BID 20-40 mg的基线体重平均变化为-2.3 kg（N = 124）。齐拉西酮60-80 mg的BID为+2.5 kg（N = 10）；安慰剂为-2.9千克（N = 72）。在同一项长期研究中，ziprasidone 20-40 mg BID的体重比基线增加≥7 ％的受试者的比例为5.6％（N = 124）。齐拉西酮60-80 mg的BID为20.0％（N = 10），安慰剂为5.6％（N = 72）。在精神分裂症的长期（至少1年）安慰剂对照固定剂量研究中，ziprasidone 20 mg BID的平均体重与基线相比的平均变化为-2.6 kg（N = 72）。齐拉西酮的40 BID为-3.3 kg（N = 69）；齐拉西酮的80 mg BID为-2.8 kg（N = 70），安慰剂为-3.8 kg（N = 70）。在同一项长期固定剂量精神分裂症研究中，ziprasidone 20 mg BID的体重比基线增加≥7 ％的受试者比例为5.6％（N = 72）；齐拉西酮40 mg BID为2.9％（N = 69）；齐拉西酮80 mg的BID为5.7％（N = 70），安慰剂为2.9％（N = 70）。

精神分裂症-在4个为期4周和6周的安慰剂对照的精神分裂症临床试验中比较了达到体重增加≥7％体重增加标准的患者比例，发现齐拉西酮的体重增加发生率在统计学上显着增加（ 10％）与安慰剂（4％）相比。齐拉西酮患者的体重中位数增加了0.5 kg，而安慰剂患者的体重中位数没有变化。在这组临床试验中，据报道体重增加分别是0.4％和0.4％的齐拉西酮和安慰剂患者的不良反应。在长期使用齐拉西酮治疗期间，根据体重指数（BMI）对基线患者进行分类显示，低体重患者的平均体重增加最大，临床上体重显着增加的发生率最高（>体重的7％） BMI（<23）与正常（23-27）或超重（> 27）的患者相比。基线BMI“低”的患者平均体重增加1.4 kg，体重指数“正常”的患者平均体重无变化，而进入“高”体重的患者平均体重减轻1.3 kg BMI。

双相情感障碍–在一项为期6个月的安慰剂对照双相维持研究中，对成人使用齐拉西酮作为锂或丙戊酸盐的辅助治疗，在双盲期间临床上体重显着增加（≥体重的7％）的发生率为5.6％齐拉西酮和安慰剂治疗组均完成了6个月的复发观察。对这些发现的解释应考虑到只有