Lamictal的适应症和用法

癫痫

辅助疗法

对于2岁及以上的患者，以下几种癫痫发作类型均应使用Lamictal作为辅助治疗：

•

部分发作。

•

原发性全身性强直性阵挛（PGTC）发作。

•

Lennox-Gastaut综合征的全身性发作。

单一疗法

对于有部分发作性发作的成年人（16岁及以上），他们接受卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或丙戊酸盐作为单一抗癫痫药（AED）的治疗，适应症为转为单药治疗。

尚无Lamictal的安全性和有效性（1）作为最初的单一疗法； （2）从卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或丙戊酸盐以外的AED转换为单一疗法；或（3）从2种或以上伴随的AED同时转换为单一疗法。

躁郁症

对于采用标准疗法治疗急性情绪发作的患者，适应症为双相I型障碍的维持治疗，以延迟其情绪发作（抑郁，躁狂，轻躁狂，混合发作）的发生时间[见临床研究（ 14.2 ）] 。

使用限制

不建议治疗急性躁狂或混合发作。尚无Lamictal在情绪发作急性治疗中的功效。

Lamictal剂量和管理

一般剂量注意事项

皮疹

有建议尚待证实，严重的，可能危及生命的皮疹的风险可能会因以下原因而增加：（1）联合使用Lamictal和丙戊酸酯，（2）超过Lamictal的建议初始剂量，或（3）超过Lamictal的初始剂量。建议增加Lamictal的剂量。但是，在没有这些因素的情况下发生了案例[请参阅框内警告] 。因此，重要的是要严格遵守剂量建议。

当超过推荐的初始剂量和/或用于Lamictal的剂量递增速率以及具有对其他AED过敏或皮疹史的患者时，非严重皮疹的风险可能会增加。

Lamictal Starter Kits和Lamictal ODT Patient Titration Kit提供的Lamictal剂量与推荐的治疗前5周的滴定时间表一致，该剂量基于并用药物，用于癫痫（大于12岁）和双相I型障碍（成人）的患者，以及旨在帮助减少皮疹的可能性。对于开始或重新开始Lamictal的合适患者，建议使用Lamictal入门套件和Lamictal ODT患者滴定套件[请参见供应/储存和处理方法（ 16 ）] 。

对于因事先与拉莫三嗪治疗相关的皮疹而停药的患者，建议不要重新开始使用Lamictal，除非潜在的益处明显大于风险。如果决定重新开始停药的患者，应评估是否需要重新开始使用最初的剂量建议。自上次给药以来的时间间隔越长，应考虑从初始剂量建议重新开始。如果患者停用拉莫三嗪超过5个半衰期，建议遵循最初的给药建议和指南。拉莫三嗪的半衰期受其他伴随药物的影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

将Lamictal添加到已知可诱导或抑制葡萄糖醛酸化的药物中

由于拉莫三嗪主要通过葡萄糖醛酸结合而代谢，因此已知诱导或抑制葡萄糖醛酸苷化的药物可能会影响拉莫三嗪的表观清除率。诱导葡萄糖醛酸苷化的药物包括卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮，利福平，含雌激素的口服避孕药以及蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦。丙戊酸酯抑制葡萄糖醛酸化。对于含雌激素避孕药和阿扎那韦/利托那韦的患者使用Lamictal的剂量考虑，请参见下文和表13 。对于在患者上已知诱导或抑制葡萄糖醛酸化的其它药物剂量为利必通事项，请参阅表1 ， 2 ， 5 - 6 ，和13 。

癫痫或双相情感障碍患者的目标血浆水平

拉莫三嗪的治疗性血浆浓度范围尚未建立。 Lamictal的剂量应基于治疗反应[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

妇女服用含雌激素的口服避孕药

服用含雌激素的口服避孕药的妇女开始使用Lamictal：尽管已显示含雌激素的口服避孕药可增加Lamotrigine的清除率[见临床药理学（ 12.3 ）] ，但仅需调整推荐剂量的Lamictal剂量指南是没有必要的基于使用含雌激素的口服避孕药。因此，剂量递增应遵循基于伴随AED或其它伴随药物发起辅助治疗与利必通建议的准则（见表1 ， 5 ，和7 ）。服用含雌激素口服避孕药的妇女调整Lamictal维持剂量的信息，请参见下文。

服用含雌激素口服避孕药的妇女的La乳维持剂量的调整：

（1）服用含雌激素的口服避孕药：在未服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的妇女中，服用拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷（见药物相互作用7 ）。 ，临床药理学（ 12.3 ）] ，在大多数情况下，Lamictal的维持剂量将比建议的目标维持剂量增加多达2倍，以维持一致的Lamotrigine血浆水平。

（2）开始使用含雌激素的口服避孕药：在服用稳定剂量的Lamictal且未服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦的妇女）中，服用稳定剂量的Lamictal会诱发拉莫三嗪葡萄糖醛酸[参见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ）] ，在大多数情况下，维持剂量将需要增加多达2倍，以维持恒定的拉莫三嗪血浆水平。剂量增加应在引入口服避孕药的同时开始，并根据临床反应，以不超过每周50至100 mg / day的速度持续进行。除非拉莫三嗪血浆水平或临床反应支持更大的剂量，否则剂量的增加不应超过建议的速率（参见表1和5 ）。停用荷尔蒙激素的一周（无药周）可能会导致拉莫三嗪血浆水平逐渐升高，如果在停用荷尔蒙激素的前几天或一周内增加剂量，这些升高会更大。拉莫三嗪血浆水平升高可能导致其他不良反应，例如头晕，共济失调和复视。如果在无丸周期间持续发生归因于Lamictal的不良反应，则可能需要将剂量调整至总体维持剂量。不建议将剂量调整限制在无药周。对于除卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，苯乙酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）外还服用Lamictal的妇女，它们会导致拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化[见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ）] ，无需调整Lamictal的剂量。

（3）停止含雌激素的口服避孕药：在未服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的妇女中，它们会引起拉莫三嗪葡萄糖醛酸化[见药物相互作用7 ] ，临床药理学（ 12.3 ）] ，在大多数情况下，Lamictal的维持剂量需要减少多达50％，以维持一致的Lamotrigine血浆水平。除非临床反应或拉莫三嗪血浆水平另有规定，否则在两周的时间内，Lamictal剂量的减少不应超过每周总日剂量的25％ [见临床药理学（ 12.3 ）] 。在除了卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，苯丙酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）之外，服用Lamictal的妇女会引起拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化[见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ）] ，无需调整Lamictal的剂量。

妇女和其他荷尔蒙避孕药或荷尔蒙替代疗法

尚未系统评估其他激素避孕制剂或激素替代疗法对拉莫三嗪药代动力学的影响。据报道，乙炔雌二醇而不是孕激素，将拉莫三嗪的清除率提高了两倍，并且仅孕激素的药对拉莫三嗪的血浆水平没有影响。因此，仅在存在孕激素的情况下就无需调整Lamictal的剂量。

服用阿扎那韦/利托那韦的患者

尽管阿扎那韦/利托那韦确实降低了拉莫三嗪的血浆浓度，但仅基于阿扎那韦/利托那韦的使用，无需对建议的Lamictal剂量递增指导原则进行调整。剂量递增应遵循建议的准则基于伴随AED或其它伴随药物（见表发起辅助治疗与利必通1 ， 2 ，和5 ）。在已经服用了维持剂量的Lamictal且未服用葡萄糖醛酸诱导剂的患者中，如果增加了atazanavir / ritonavir的使用，则可能需要增加Lamictal的剂量；如果停用了atazanavir / ritonavir的停药，则可能需要减少[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全患者

肝功能不全患者的经验有限。基于对24位轻度，中度和重度肝功能不全患者的临床药理学研究[请参见《特殊人群的使用》（ 8.6 ），《临床药理学》（ 12.3 ）] ，可以提出以下一般建议。轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。对于患有腹水的中度和重度肝功能不全的患者，通常应将初始，逐步增加和维持剂量降低约25％，对于患有腹水的重度肝功能不全的患者，应将初始，逐步增加和维持剂量降低约50％。上调和维持剂量可以根据临床反应进行调整。

肾功能不全的患者

利必通的初始剂量应根据患者的伴随药物（见表1 - 3和5 ）;降低维持剂量可能对患有严重肾功能不全的患者有效[请参阅《在特定人群中使用》（ 8.7 ），《临床药理学》（ 12.3 ）] 。在接受Lamictal长期治疗期间，很少有严重肾功能不全的患者得到评估。由于该人群的经验不足，因此在这些患者中应谨慎使用Lamictal。

停产策略

癫痫：对于接受Lamictal联合其他AED的患者，如果观察到癫痫发作控制改变或不良反应出现或恶化，则应考虑对方案中所有AED进行重新评估。

如果决定中止使用Lamictal的治疗，则建议逐步减少剂量至少2周（每周约50％），除非出于安全考虑需要更快撤药[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）] 。

停用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮或其他药物，例如利福平和诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦，应延长拉莫三嗪的半衰期；停用丙戊酸盐应缩短拉莫三嗪的半衰期。

双相情感障碍：在对照临床试验中，突然终止Lamictal后不良反应的发生率，类型或严重性没有增加。在患有双相情感障碍的成人的临床开发计划中，有2名患者在突然退出Lamictal后不久发生了癫痫发作。停止使用Lamictal至少应在至少2周内逐步减少剂量（每周约50％），除非出于安全考虑需要更快地撤药[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）] 。

癫痫—辅助治疗

本节为12岁以上的患者和2至12岁的患者提供具体的剂量建议。在这些年龄组中的每个年龄组中，根据伴随的AED或其他伴随的药物提供具体的剂量建议（对于12岁以上的患者，请参见表1；对于2至12岁的患者，请参见表2 ）。表3中提供了基于体重的2到12岁丙戊酸合并用药指导。

12岁以上的患者

表1总结了推荐的剂量指南。

2至12岁的患者

表2总结了推荐的剂量指导原则。

建议使用比临床试验中更低的起始剂量和较慢的剂量递增，因为这表明通过较低的起始剂量和较慢的剂量递增可以降低皮疹的风险。因此，与临床试验相比，在临床实践中达到维持剂量需要更长的时间。达到个性化的维持剂量可能需要数周至数月。根据临床反应，体重不超过30 kg的患者，不论年龄大小或并发AED，其维持剂量可能需要增加多达50％。

Lamictal片剂用于口服混悬液的最小可用强度为2 mg，应只服用整粒片剂。如果使用完整的片剂无法达到计算出的剂量，则应将剂量四舍五入到最接近的完整片剂[请参见《药物指南》中的“如何提供/储存和处理（ 16 ）”” 。

癫痫的常规辅助治疗剂量

表1和表2中确定的通常维持剂量来自在确立Lamictal疗效的安慰剂对照辅助试验中采用的给药方案。在接受采用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥或普利米酮但无丙戊酸盐的多药治疗方案的患者中，辅助性Lamictal的维持剂量已高达700 mg / day。在仅接受丙戊酸治疗的患者中，已使用辅助性Lamictal维持剂量高达200 mg / day。在对照试验中尚未确定使用高于表1-4中推荐剂量的优势。

癫痫病-从辅助疗法转变为单一疗法

过渡方案的目标是尝试保持癫痫发作控制，同时降低与快速滴定Lamictal相关的严重皮疹的风险。

推荐的Lamictal单一疗法维持剂量为500 mg /天，分2次服用。

为避免发生皮疹的风险增加，不应超过建议的初始剂量以及随后的Lamictal剂量递增[请参阅加框警告] 。

从卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥或普利米酮的辅助治疗转变为单用Lamictal治疗

使用表1中的指南达到每日500 mg的Lamictal剂量后，应在4周的时间内每周减少20％的伴随酶诱导的AED。撤出伴随的AED的方案基于在受控单一疗法临床试验中获得的经验。

从丙戊酸辅助治疗到单乳胶治疗

转化方案涉及表4中概述的4个步骤。

从除卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或丙戊酸盐以外的抗癫痫药物的辅助治疗转变为单用Lamictal的治疗

除卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普立米酮或丙戊酸盐外，没有其他具体剂量指导可用于将Lamictal与AED转换为单一疗法。

躁郁症

接受Lamictal维持治疗的目的是延迟采用标准疗法治疗急性情绪发作的患者出现情绪发作（抑郁，躁狂，轻躁狂，混合发作）的时间[请参阅适应症和用法（ 1.2 ）] 。

服用Lamictal超过16周的患者应定期重新评估，以确定是否需要维持治疗。

大人

Lamictal的目标剂量为200毫克/天（服用丙戊酸盐的患者为10​​0毫克/天，这会降低拉莫三嗪的表观清除率，而未服用丙戊酸盐并服用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，普利米酮或其他药物，例如利福平和蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦，它们会增加拉莫三嗪的表观清除率。在临床试验中，评估了单药治疗时高达400毫克/天的剂量；然而，与200毫克/天相比，400毫克/天没有看到更多的益处[见临床研究（ 14.2 ）] 。因此，不建议超过200毫克/天的剂量。

根据表5概述的方案，在同时用药的基础上引入了Lamictal治疗。如果在稳定后停用其他精神药物，应调整Lamictal的剂量。在停用丙戊酸的患者中，Lamictal的剂量应在2周内以相等的每周增量加倍（参见表6 ）。在停用卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，苯丙酮或其他药物（如利福平和蛋白酶抑制剂洛皮那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦）的患者中，诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化的患者应在第一周保持恒定的Lamictal剂量，然后应降低剂量在两周内以相等的每周减量（见表6 ）的一半。然后，根据临床指示，可以进一步将Lamictal的剂量调整为目标剂量（200 mg）。

如果随后引入其他药物，则可能需要调整Lamictal的剂量。特别是，丙戊酸的引入需要减少Lamictal的剂量[参见药物相互作用（ 7 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

为避免发生皮疹的风险增加，不应超过建议的Lamictal初始剂量和后续剂量递增[请参阅带框警告] 。

口服混悬剂的给药

口服混悬液用的Lamictal片可整吞，咀嚼或分散在水或稀释的果汁中。如果咀嚼片，请喝少量的水或稀释的果汁以帮助吞咽。

要分散Lamictal片剂以制成口服混悬液，请将片剂加入少量液体（1茶匙，或足以覆盖药物）中。大约1分钟后，当片剂完全分散后，旋转溶液并立即消耗掉全部量。请勿尝试管理部分量的分散片。

Lamictal ODT口腔崩解片的给药

Lamictal ODT口腔崩解片应放在舌头上，并在口腔中移动。片剂会迅速崩解，可在有水或无水的情况下吞下，并且可以有或没有食物一起服用。

剂型和优势

平板电脑

25毫克，白色，刻痕，盾形的药片，凹陷有“ Lamictal”和“ 25”。

100毫克桃形刻痕的盾形片剂，带有“ Lamictal”和“ 100”。

150毫克奶油，刻痕，盾形药片，上面刻有“ Lamictal”和“ 150”。

200毫克蓝色刻痕的盾形药片，上面刻有“ Lamictal”和“ 200”。

口服悬浮片

2毫克白色至灰白色圆形药片，在“ 2”上刻有“ LTG”字样。

5毫克白色至灰白色片状片状药片，上面印有“ GX CL2”。

25毫克白色超椭圆形压片，上面带有“ GX CL5”字样。

口腔崩解片

25毫克，白色至灰白色，圆形，平面，圆边的药片，一侧压印有“ LMT”，另一侧压印有“ 25”。

50毫克，白色至类白色圆形，圆角，圆边的扁平片剂，在一侧刻有“ LMT”，另一侧刻有“ 50”。

100毫克，白色至灰白色，圆形，扁平，圆边的片剂，在一侧凹陷有“ Lamictal”，在另一侧凹陷了“ 100”。

200毫克，白色至灰白色，圆形，扁平，圆边的片剂，在一侧凹有“ Lamictal”，在另一侧凹有“ 200”。

禁忌症

利必是谁已经证明过敏的患者（如皮疹，血管神经性水肿，急性荨麻疹，皮肤瘙痒症广泛，粘膜溃疡）的药物或其成分[见禁忌黑框警告，警告和注意事项（ 5.1 ， 5.3 ）]。

警告和注意事项

严重的皮疹[请参阅盒装警告]

小儿人口

在儿童患者（年龄在2至17岁之间）的前瞻性队列研究中，与住院和Lamictal停药相关的严重皮疹发生率约为0.3％至0.8％。在1,983名小儿癫痫患者（年龄2至16岁）的前瞻性队列研究中报告了1例与皮疹相关的死亡，他们接受了Lamictal作为辅助治疗。另外，在美国和国外的上市后经验中，很少有发生中毒性表皮坏死并伴有或不伴有永久性后遗症和/或死亡的案例。

有证据表明，在多药治疗方案中使用丙戊酸盐会增加小儿患者发生严重的，可能危及生命的皮疹的风险。在同时使用丙戊酸盐治疗癫痫的儿科患者中，有1.2％（482人中有6人）经历了严重的皮疹，而没有服用丙戊酸盐的患者中有0.6％（952人中有6人）经历了严重的皮疹。

成人人口

在癫痫发作的上市前临床试验中，接受过Lamictal治疗的成年患者中有0.3％（3348例中的11例）发生了与住院治疗和Lamictal停药相关的严重皮疹。在双相情感障碍和其他情绪障碍临床试验中，接受Lamictal作为初始单一疗法的成年患者中，严重皮疹的发生率为0.08％（1,233例中的1例），接受Lamictal作为辅助疗法的成年患者中的0.13％（1,538例中的2例）。这些人中没有发生死亡。但是，根据全球上市后的经验，已经报告了与皮疹相关的死亡的罕见案例，但是其数量太少，无法精确估计其发生率。

导致住院的皮疹包括史蒂文斯－约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，血管性水肿以及与多器官过敏相关的皮疹[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

有证据表明，在多药治疗方案中使用丙戊酸盐会增加成年人发生严重的，可能危及生命的皮疹的风险。具体而言，在癫痫临床试验中，有584名接受丙戊酸盐的Lamictal给药患者中，有6名（1％）因皮疹而住院；相比之下，在2398名临床试验患者和无丙戊酸盐治疗下接受Lamictal的志愿者中，有4名（0.16％）住院。

有过敏史或对其他抗癫痫药有皮疹的患者

当超过推荐的初始剂量和/或用于Lamictal的剂量递增速率以及具有对其他AED过敏或皮疹史的患者时，非严重皮疹的风险可能会增加。

吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症

服用Lamictal的儿童和成年患者因各种适应症而发生了吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（HLH）。 HLH是病理性免疫激活的威胁生命的综合征，其特征在于极端体发性炎症的临床体征和症状。如果不及早发现和治疗，它与高死亡率有关。 Common findings include fever, hepatosplenomegaly, rash, lymphadenopathy, neurologic symptoms, cytopenias, high serum ferritin, hypertriglyceridemia, and liver function and coagulation abnormalities. In cases of HLH reported with Lamictal, patients have presented with signs of systemic inflammation (fever, rash, hepatosplenomegaly, and organ system dysfunction) and blood dyscrasias. Symptoms have been reported to occur within 8 to 24 days following the initiation of treatment. Patients who develop early manifestations of pathologic immune activation should be evaluated immediately, and a diagnosis of HLH should be considered. Lamictal should be discontinued if an alternative etiology for the signs or symptoms cannot be established.

Multiorgan Hypersensitivity Reactions and Organ Failure

Multiorgan hypersensitivity reactions, also known as drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), have occurred with Lamictal. Some have been fatal or life threatening. DRESS typically, although not exclusively, presents with fever, rash, and/or lymphadenopathy in association with other organ system involvement, such as hepatitis, nephritis, hematologic abnormalities, myocarditis, or myositis, sometimes resembling an acute viral infection.嗜酸性粒细胞增多症经常存在。 This disorder is variable in its expression, and other organ systems not noted here may be involved.

Fatalities associated with acute multiorgan failure and various degrees of hepatic failure have been reported in 2 of 3,796 adult patients and 4 of 2,435 pediatric patients who received Lamictal in epilepsy clinical trials. Rare fatalities from multiorgan failure have also been reported in postmarketing use.

Isolated liver failure without rash or involvement of other organs has also been reported with Lamictal.

It is important to note that early manifestations of hypersensitivity (eg, fever, lymphadenopathy) may be present even though a rash is not evident.如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。 Lamictal should be discontinued if an alternative etiology for the signs or symptoms cannot be established.

Prior to initiation of treatment with Lamictal, the patient should be instructed that a rash or other signs or symptoms of hypersensitivity (eg, fever, lymphadenopathy) may herald a serious medical event and that the patient should report any such occurrence to a healthcare provider immediately.

5.4 Cardiac Rhythm and Conduction Abnormalities

In vitro testing showed that Lamictal exhibits Class IB antiarrhythmic activity at therapeutically relevant concentrations [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )] . Based on this activity, Lamictal could slow ventricular conduction (widen QRS) and induce proarrhythmia, including sudden death, in patients with structural heart disease or myocardial ischemia. Therefore, avoid the use of Lamictal in patients who have cardiac conduction disorders (eg, second- or third-degree heart block), ventricular arrhythmias, or cardiac disease or abnormality (eg, myocardial ischemia, heart failure, structural heart disease, Brugada syndrome or other sodium channelopathies). Concomitant use of other sodium channel blockers may increase the risk of proarrhythmia.

Blood Dyscrasias

There have been reports of blood dyscrasias that may or may not be associated with multiorgan hypersensitivity (also known as DRESS) [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . These have included neutropenia, leukopenia, anemia, thrombocytopenia, pancytopenia, and, rarely, aplastic anemia and pure red cell aplasia.

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