1适应症和用途

Cometriq适用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌（MTC）的患者。

Cometriq剂量和用法

2.1推荐剂量

不要用卡博替尼片代替Cometriq胶囊。

Cometriq的建议每日剂量为140毫克（一粒80毫克和三粒20毫克胶囊）。不要与食物一起服用Cometriq。指导患者在服用Cometriq之前至少2小时和之后至少1小时不要进食。继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

整个吞咽Cometriq胶囊。请勿打开Cometriq胶囊。

不要在下一次服药后的12小时内服药。

服用Cometriq时，请勿摄入已知会抑制细胞色素P450的食物（例如葡萄柚，葡萄柚汁）或营养补品。

对于肝功能不全的患者：对于轻度至中度肝功能不全的患者，Cometriq的建议起始剂量为80 mg [请参见在特定人群中使用（8.6），临床药理学（12.3）]。

2.2剂量修改

对于不良反应

对于NCI CTCAE 4级血液学不良反应，3级或更高的非血液学不良反应或无法忍受的2级不良反应，暂不使用Cometriq。

解决/改善不良反应后（即恢复至基线或达到1级缓解），请按以下方式减少剂量：

• 如果以前曾接受每日140毫克的剂量，则以每天100毫克的剂量恢复治疗（一剂80毫克和一剂20毫克胶囊）
• 如果以前接受每日100毫克的剂量，则以每天60毫克（三个20毫克的胶囊）恢复治疗
• 如果以前曾接受60 mg的每日剂量，则在耐受的情况下以60 mg的剂量恢复，否则，停用Cometriq

永久终止以下任何一项的Cometriq：

• 内脏穿孔或瘘管形成
• 严重出血
• 严重的动脉血栓栓塞事件（例如，心肌梗塞，脑梗塞）
• 肾病综合征
• 恶性高血压，高血压危机，尽管进行了最佳医疗管理仍持续存在无法控制的高血压
• 颌骨坏死
• 可逆性后脑白质脑病综合征

同时服用强CYP3A4抑制剂的患者

将每日Cometriq剂量减少40 mg（例如，从每天140 mg减少到100 mg，或从每天100 mg减少到60 mg）。在停止使用强效抑制剂后2至3天恢复开始使用CYP3A4抑制剂之前的剂量[见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）]。

同时服用强CYP3A4诱导剂的患者

允许的每日Cometriq剂量增加40 mg（例如，从每天140 mg增加到180 mg或从每天100 mg增加到140 mg）。停用强诱导剂后2至3天，应恢复开始使用CYP3A4诱导剂之前的剂量。 Cometriq的每日剂量不应超过180 mg [请参阅药物相互作用（7.2），临床药理学（12.3）]。

剂型和优势

Cometriq 20 mg明胶胶囊为灰色，胶囊主体上印有黑色的“ XL184 20mg”。

Cometriq 80 mg明胶胶囊是瑞典橙，胶囊主体上印有黑色的“ XL184 80mg”。

禁忌症

没有

警告和注意事项

5.1穿孔和瘘管

据报道，在接受Cometriq治疗的患者中，胃肠道（GI）穿孔和瘘管分别占3％和1％。所有患者均严重，其中1例胃肠道瘘致死（<1％）。据报道，在接受Cometriq治疗的患者中，有4％的非胃肠道瘘管（包括气管/食道）。其中两个（1％）是致命的。

监测患者的穿孔和瘘管症状，包括脓肿。在出现穿孔或瘘管的患者中停用Cometriq。

5.2出血

Cometriq导致严重的出血甚至致命的出血。与安慰剂相比，接受Cometriq治疗的患者中≥3级出血事件的发生率更高（3％比1％）。

不要将Cometriq用于近期有出血或咯血病史的患者。

5.3血栓事件

Cometriq治疗导致血栓事件的发生率增加（在接受Cometriq治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，静脉血栓栓塞发生率分别为6％和3％，动脉血栓栓塞发生率分别为2％和0％）。

在发生急性心肌梗塞，脑梗塞或任何其他临床上重要的动脉血栓栓塞性并发症的患者中停用Cometriq。

5.4伤口并发症

Cometriq报道了伤口并发症。计划手术前至少28天停止使用Cometriq进行治疗。根据伤口愈合良好的临床判断，在术后恢复Cometriq治疗。裂开或伤口愈合并发症需要医疗干预的患者不使用Cometriq。

5.5高血压

与预防，检测，评估和高血压联合全国委员会（修改后的JNC标准）联合使用Cometriq治疗导致出现治疗性高血压的发生率增加，相比于Cometriq治疗的患者，在61％的患者中确定为1％或2期高血压随机试验中有30％接受安慰剂治疗的患者。在开始服用之前和在Cometriq治疗期间定期监测血压。对未通过医疗管理适当控制的高血压停药Cometriq；当受到控制时，以减少的剂量恢复Cometriq。对于无法通过抗高血压疗法控制的严重高血压，停用Cometriq。

5.6下颌骨坏死

在接受Cometriq治疗的患者中，有1％发生了颌骨坏死（ONJ）。 ONJ可表现为颌骨疼痛，骨髓炎，骨炎，骨侵蚀，牙齿或牙周感染，牙痛，牙龈溃疡或糜烂，持续的颌骨疼痛或牙科手术后口腔或颌骨缓慢愈合。停止对ONJ的Cometriq。在开始Cometriq之前以及在Cometriq治疗期间应定期进行口腔检查。向患者建议良好的口腔卫生习惯。对于侵入性牙科手术，如果可能的话，在计划的手术前至少停止Cometriq治疗28天。

5.7手掌红斑感觉异常综合征

接受Cometriq治疗的患者中有50％发生了掌-红斑感觉异常综合征（PPES），而有13％的患者患有严重（3级）。对于无法忍受的2级PPES或3级PPES发展至1级的患者，应拒绝Cometriq；以减少的剂量恢复Cometriq。

5.8蛋白尿

与未接受安慰剂的患者相比，接受Cometriq的患者中有4名（2％）观察到了蛋白尿，包括一名肾病综合征患者。在Cometriq治疗期间定期监测尿蛋白。在患有肾病综合征的患者中停用Cometriq。

5.9可逆性后脑白质脑病综合征

一名（<1％）患者发生了可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS），这是一种通过MRI特征发现诊断为皮层下血管性水肿的综合征。对出现癫痫，头痛，视力障碍，精神错乱或精神功能异常的任何患者进行RPLS评估。在发展为RPLS的患者中停用Cometriq。

5.10胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的数据及其作用机理，将Cometriq应用于孕妇会导致胎儿伤害。卡博替尼在器官发生过程中对怀孕动物的给药导致胚胎致死率低于临床上推荐剂量下的致死率，并增加了大鼠骨骼变化和兔子内脏变化和畸形的发生率。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Cometriq治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1），（8.3）和临床药理学（12.1）]。

不良反应

标签上其他地方讨论了以下严重不良反应：

• 穿孔和瘘管[见盒装警告，警告和注意事项（5.1）]
• 出血[见盒装警告，警告和注意事项（5.2）]
• 血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 伤口并发症[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 颚骨坏死[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 掌-红斑感觉异常综合征[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 蛋白尿[参见警告和注意事项（5.8）]
• 可逆性后脑白质脑病综合征[见警告和注意事项（5.9）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项随机，双盲，对照试验中，对330例进行性转移性甲状腺髓样癌患者进行Cometriq的安全性评估，该患者随机接受每日140 mg Cometriq（n = 214）或安慰剂（n = 109）给药，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性（研究1）[请参阅临床研究（14）]。下述数据反映了Cometriq连续204天的平均暴露水平。接触Cometriq的人口为70％男性，90％白人，中位年龄为55岁。

在接受Cometriq治疗的患者中，发生≥25％的不良反应发生在Cometriq臂上的频率更高，臂间差异≥5％，按发生频率递减的顺序出现：腹泻，口腔炎，掌-红斑感觉异常综合征（PPES） ，体重减轻，食欲下降，恶心，疲劳，口腔疼痛，头发颜色变化，消化不良，高血压，腹痛和便秘。最常见的实验室异常（≥25％）是AST升高，ALT升高，淋巴细胞减少，ALP升高，低血钙，中性粒细胞减少，血小板减少，低磷血症和高胆红素血症。在Cometriq治疗组中，≥5％的患者发生3-4级不良反应和实验室异常，在Cometriq组中发生的频率更高，且臂间差异≥2％（按频率递减的顺序）；腹泻，PPES，淋巴细胞减少，低血钙，疲劳，高血压，乏力，ALT升高，体重减轻，口腔炎和食欲下降（见表1，表2）。

致命不良反应发生在接受Cometriq的患者中，占6％，原因是出血，肺炎，败血病，瘘管，心脏骤停，呼吸衰竭和未明确说明的死亡。致命不良反应发生在接受安慰剂的患者中，占5％，是由败血病，肺炎和全身恶化引起的。

接受Cometriq的患者中的剂量减少了79％，而接受安慰剂的患者中减少了9％。与接受安慰剂的患者相比，接受Cometriq的患者的给药延迟中位数为1。不良反应导致接受Cometriq的患者中有16％的患者中止研究治疗，接受安慰剂的患者中有8％的患者中止研究治疗。导致使用Cometriq治疗的患者永久停药的最常见不良反应是：低血钙，脂肪酶，PPES，腹泻，疲劳，高血压，恶心，胰腺炎，气管瘘管形成和呕吐。

首次服用Cometriq的患者中有57％的甲状腺刺激激素（TSH）水平升高，而接受安慰剂的患者中有19％的甲状腺促甲状腺激素（不论基线值如何）升高。 Cometriq臂上的患者中有92％（92％）曾接受过甲状腺切除术，而89％的患者在首次服用之前已接受甲状腺激素替代治疗。

6.1临床试验经验（续）

6.1临床试验经验（续）

几乎所有接受Cometriq治疗的患者（分别为96％和84％的安慰剂）都经历了血压升高，并且与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Cometriq治疗的患者的明显高血压发生率翻了一番（61％vs. 30％）。修改后的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）分期标准。没有患者发生恶性高血压。

临床试验中报告的其他临床上重要的不良反应（所有级别）包括：肝炎胆汁淤积（<1％）。

药物相互作用

7.1 CYP3A4抑制剂的作用

给予健康受试者强效CYP3A4抑制剂酮康唑可使单剂量血浆卡博替尼的暴露量增加38％。避免服用强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，茚地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，替利霉素，伏立康唑），同时服用Cometriq或如果不能同时使用CYP3和抑制剂，则应减少Cometriq的剂量[参见剂量和用法（2.2），临床药理学（12.3）]。

服用Cometriq时，避免摄入已知会抑制细胞色素P450的食物（例如葡萄柚，葡萄柚汁）或营养补品。

7.2 CYP3A4诱导剂的作用

给予健康受试者强效CYP3A4诱导剂利福平可使单剂量血浆卡博替尼的暴露量降低77％。避免将强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英，卡马西平，利福平，利福布汀，利福喷丁，苯巴比妥，圣约翰草）与Cometriq长期共同给药，或如果无法避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用，则增加Cometriq的剂量。与管理（2.2），临床药理学（12.3）]。

7.3 MRP2抑制剂的作用

MRP2抑制剂的同时给药可能会增加卡波替尼的暴露。当将MRP2抑制剂（例如阿巴卡韦，阿德福韦，西多福韦，呋塞米，拉米夫定，奈韦拉平，利托那韦，丙磺舒，沙奎那韦和替诺福韦）与Cometriq并用时，监测患者的毒性反应增加[见临床药理学（12.3）]。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中卡波替尼或其代谢物的存在，或其对母乳喂养婴儿的影响或产奶量的信息。由于Cometriq的母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在用Cometriq治疗期间以及最终剂量后的4个月内不要母乳喂养。

8.3生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

向孕妇服用时，Cometriq可能会造成胎儿伤害[请参阅“在特定人群中使用（8.1）”]。建议有生育潜力的女性在使用Cometriq治疗期间以及最终剂量后的4个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

女性和男性

根据动物中的发现，Cometriq可能会损害雌性和雄性生殖能力[参见非临床毒理学（13.1）]。

8.4小儿使用

尚未研究Cometriq在儿科患者中的安全性和有效性。

幼兽数据

从出生后第12天到出生后第35或70天，每天以1或2 mg / kg /天的剂量给幼年大鼠服用卡赞替尼（相当于人类不到2年）。剂量等于或大于1 mg / kg时发生死亡率/天（基于体表面积，约为140毫克/天临床剂量的0.07倍）。在出生后第22天进行了两种剂量的测试，均观察到机能减退。目标通常与成年动物中观察到的目标相似，均在两种剂量下发生，包括肾脏（肾病，肾小球肾炎），生殖器官，胃肠道（布鲁纳氏囊性扩张和增生）。十二指肠的腺体和炎症；结肠和盲肠的上皮增生），骨髓（低细胞性和淋巴样耗竭）和肝脏。在所有剂量水平下，牙齿异常和增白以及对骨骼的影响（包括降低的骨矿物质含量和密度，骨赘肥大和皮质骨减少）也都发生了。由于死亡率高，未在2 mg / kg剂量水平（约为140 mg临床剂量的0.14倍，基于体表面积）评估恢复情况。在低剂量水平下，对骨参数的影响已部分缓解，但停止治疗后对肾脏和附睾/睾丸的影响仍然存在。

8.5老年用途

Cometriq的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。

8.6肝功能不全

在轻度至中度肝功能不全的患者中，卡波替尼的暴露增加。在轻度（Child-Pugh分数（CP）A）或中度（CP B）肝功能不全的患者中降低Cometriq的起始剂量。不建议将Cometriq用于严重肝功能不全的患者[参见剂量和用法（2.1），临床药理学（12.3）]。

8.7肾功能不全

轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全的患者，没有使用Cometriq的经验[见临床药理学（12.3）]。

过量

据报道，一名患者在九天内无意中服用了两倍于预期剂量（每天200毫克）的过量案例。该患者患有3级记忆障碍，3级精神状态变化，3级认知障碍，2级体重减轻和BUN增加1级。没有记录恢复程度。

Cometriq说明

Cometriq是卡波替尼的（S）-苹果酸盐。卡博替尼（S）-苹果酸在化学上被描述为N-（4-（6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-N'-（4-氟苯基）环丙烷-1,1-二甲酰胺，（2S）-羟基丁二酸酯。分子式为C28H24FN3O5•C4H6O5，分子量为635.6道尔顿的苹果酸盐。卡博替尼（S）-苹果酸盐的化学结构为：

卡博替尼（S）-苹果酸盐是白色至类白色固体，几乎不溶于水性介质。

Cometriq（cabozantinib）胶囊以印刷硬明胶胶囊的形式提供，其中含有相当于20 mg或80 mg cabozantinib的苹果酸卡波替尼（S）和以下非活性成分：硅化微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟乙酸淀粉钠，气相法二氧化硅和硬脂酸。

灰色的明胶胶囊壳包含黑色的氧化铁和二氧化钛，瑞典的橙色明胶胶囊壳包含红色的氧化铁和二氧化钛。印刷油墨包含虫胶釉，黑色氧化铁，正丁醇，异丙醇，丙二醇和氢氧化铵。

Cometriq-临床药理学

12.1行动机制

体外生化和/或细胞测定表明卡博替尼抑制RET，MET，VEGFR-1，-2和-3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL，ROS1，TYRO3，MER和TIE的酪氨酸激酶活性-2。这些受体酪氨酸激酶参与正常的细胞功能和病理过程，例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，药物抗性和肿瘤微环境的维持。

12.2药效学

心脏电生理学

在一项针对MTC患者的随机，双盲，安慰剂对照研究中，评估了口服Cometriq 140 mg对QTc间隔的影响。启动Cometriq后4周，观察到QTcF平均增加10-15 ms。浓度-QTc关系无法确定。没有观察到心脏波形形态或新节律的变化。没有接受Cometriq治疗的患者的QTcF> 500 ms [请参阅临床研究（14）]。

12.3药代动力学

口服140毫克每日剂量后，使用从289例实体瘤患者（包括MTC）收集的数据进行卡波替尼的群体药代动力学分析。与单剂量给药相比，每天以140 mg的Cometriq剂量每天重复给药19天，导致卡博替尼的平均蓄积量为4至5倍（基于AUC）；第15天达到稳定状态。

吸收性

口服Cometriq后，达到卡波替尼血浆峰值浓度（Tmax）的中值时间为给药后2至5小时。

在单次140毫克剂量后，与胶囊制剂（Cometriq）相比，片剂制剂（CABOMETYX™）的Cmax增加了19％。卡博替尼片剂（CABOMETYX）和胶囊（Cometriq）制剂之间的AUC差异小于10％[见剂量和用法（2.1）]。

高脂餐后，相对于禁食的健康受试者，单次140 mg口服Cometriq剂量，卡博替尼Cmax和AUC值分别增加41％和57％。

分配

卡博替尼的口服分布体积（V / F）约为349L。卡博替尼在人体血浆中的蛋白质结合率很高（≥99.7％）。

消除

预测的有效半衰期约为55小时，稳态下的清除率（CL / F）估计为4.4 L / hr。

代谢

卡博替尼在体外是CYP3A4的底物。

排泄

在健康受试者中单次服用140 mg的研究用14C-cabozantinib制剂后，在48天的收集期内，回收的全部放射活性约占81％。粪便中大约回收了54％，尿液中回收了27％。不变的卡博替尼占粪便总放射性的43％，收集72小时后尿液中未检出。

特定人群

以下患者特征并未导致卡波替尼药代动力学的临床相关差异：年龄（20-86岁），性别，种族（白人和非白人）或轻至中度肾功能不全（eGFR大于或等于通过MDRD（肾脏疾病方程式中的饮食修改）估算为30 mL / min / 1.73 m2。根据MDRD方程或需要透析的肾功能不全，对于中度肾功能不佳（eGFR低于29 mL / min / 1.73m2）的患者，卡博替尼的药代动力学尚不清楚。

肝功能不全

与具有正常肝功能的受试者相比，单次口服60 mg Cometriq后，轻度（CP A）肝功能不全患者的卡博替尼平均AUC0-inf提高81％，中度（CP B）肝功能不佳的患者平均63剂量和用法（2.1），用于特定人群（8.6）]。

尚未对患有严重肝功能不全的患者进行卡博替尼的药代动力学研究[请参阅在特定人群中使用（8.6）]。

小儿人口

卡波替尼的药代动力学尚未在儿科人群中进行过研究[请参见在特定人群中的使用（8.4）]。

药物相互作用

CYP3A4对卡博替尼的抑制作用

给予健康受试者强效CYP3A4抑制剂酮康唑（每天400 mg，共27天）可使单剂量血浆Cabozantinib暴露量（AUC0-inf）升高38％。

CYP3A4对卡波替尼的诱导作用

给予健康受试者强效CYP3A4诱导剂利福平（每天600 mg，共31天）可使单剂量血浆卡博替尼暴露（AUC0-inf）降低77％。

Cabozantinib在CYP2C8底物上

当与卡博替尼在稳态血浆浓度（≥100 mg /天每天至少持续21天）共同给药时，未观察到对单剂量罗格列酮（CYP2C8底物）血浆暴露（Cmax和AUC）的临床显着影响在实体瘤患者中。

卡博替尼上的胃pH调节剂

将质子泵抑制剂（PPI）埃索美拉唑（每天40 mg，连续6天）与健康志愿者共同给药后，未观察到血浆卡博替尼暴露（AUC）的临床显着影响。

体外研究

代谢途径

CYP3A4的抑制使XL184 N-氧化物代谢产物的形成减少了80％以上。 CYP2C9的抑制对卡博替尼代谢物形成的影响最小（即减少<20％）。 CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1的抑制对卡博替尼代谢物的形成没有影响。

尽管卡博替尼在体外是CYP2C8的抑制剂，但对该潜在相互作用的临床研究得出的结论是，同时使用不会对CYP2C8底物暴露产生临床相关影响。鉴于这一发现，在临床研究中未评估体外受卡博替尼影响的其他较不敏感途径的底物（即CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4），因为尽管不能排除临床相关的暴露作用，但可能性很小。卡波替尼在体外不抑制CYP1A2和CYP2D6同工酶。

Cabozantinib是CYP1A1 mRNA的诱导剂;但是，这一发现的临床意义尚不清楚。 Cabozantinib不诱导CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4。

药物转运系统

卡波替尼是P-gp转运活性的抑制剂，但不是底物，并有可能增加P-gp底物共同给药的血浆浓度。该发现的临床相关性未知。

卡波替尼是体外MRP2的底物，MRP2抑制剂具有增加卡波替尼血浆浓度的潜力。该发现的临床相关性未知。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

卡博替尼的致癌潜力已在两种物种中进行了评估：rasH2转基因小鼠和Sprague-Dawley大鼠。在一项为期两年的大鼠致癌性研究中，每天一次口服卡博替尼导致雄性大鼠中1 mg / mg剂量的恶性/复杂恶性嗜铬细胞瘤与良性嗜铬细胞瘤或良性嗜铬细胞瘤联合使用的统计学显着增加千克（在建议的140毫克剂量下，AUC暴露量约为人体的0.6倍）。在rasH2转基因小鼠中进行的26周致癌性研究中，卡波替尼没有致癌性，其暴露水平略高于预期的人类治疗性暴露水平。

Cabozantinib在细菌反向突变（Ames）分析中在体外没有致突变性，并且在使用人淋巴细胞的体外细胞遗传学分析中或在体内小鼠微核试验中都没有致突变性。

根据非临床发现，使用Cometriq治疗可能会损害男性和女性的生育能力。在一项生育力研究中，以1、2.5和5 mg / kg /天的剂量向雄性和雌性大鼠施用卡博替尼，在等于或大于2.5 mg / kg /天的剂量下，雄性生育力受到显着损害（约等于（建议剂量的AUC暴露于人类），精子数量和生殖器官重量减少。在雌性中，等于或大于1 mg / kg /天的剂量（在140 mg推荐剂量下，AUC约占人类暴露量的50％）时，生育力显着降低，活胚胎数量显着减少，植入前和植入后损失增加。

在一般的毒理学研究中观察到的对生殖道组织的影响支持了专门的生育力研究中指出的影响，并且在6个月的重复剂量研究中，在等于6％和3的重复剂量研究中，雄性和雌性狗的精子过多和黄体缺乏。推荐剂量的AUC对人体的暴露百分比分别为％。此外，雌性大鼠每天以5 mg / kg /天的剂量持续14天（约等于140 mg推荐剂量的AUC对人的暴露）表现出卵巢坏死。

临床研究

在一项国际，多中心，随机，双盲，对照试验（研究1）中，对330例转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者进行了Cometriq的安全性和有效性评估。由独立放射学审查委员会（IRRC）确认掩盖治疗方案（89％）或主治医师（11％）的患者在进入研究之前的14个月内，必须有患者主动进展性疾病的证据。患者被随机（2：1）每天口服一次Cometriq 140 mg（n = 219）或安慰剂（n = 111），无食物，直到治疗医师确定疾病进展或直至无法忍受的毒性为止。根据年龄（≤65岁vs.> 65岁）和以前使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行分层（是vs.否）。进行时不允许交叉。无进展生存期（PFS），客观缓解（OR）和缓解持续时间的主要疗效结局指标均基于IRRC确认的事件，并采用了改良的RECIST标准。

Of 330 patients randomized, 67% were male, the median age was 55 years, 23% were 65 years or older, 89% were white, 54% had a baseline ECOG performance status of 0, and 92% had undergone a thyroidectomy. The RET mutation status determined by a research-use assay was positive in 51%, negative in 14%, and was unknown in 35%. Twenty-five percent (25%) had two or more prior systemic therapies and 21% had been previously treated with a TKI.

A statistically significant prolongation in PFS was demonstrated among Cometriq-treated patients compared to those receiving placebo [HR 0.28 (95% CI: 0.19, 0.40); p<0.0001], with median PFS times of 11.2 months and 4.0 months in the Cometriq and placebo arms, respectively.

Partial responses were observed on;ly among patients in the Cometriq arm (27% vs. 0; p<0.0001). The median duration of objective responses was 14.7 months (95% CI: 11.1, 19.3) for patients treated with Cometriq. There was no statistically significant difference in overall survival (median OS: 26.6 months in the Cometriq arm vs. 21.1 months in the placebo arm [HR = 0.85 (95% CI: 0.64, 1.12), p = 0.2409]).

供应/存储和处理方式

Cometriq 20 mg capsules are supplied as hard gelatin capsules with grey cap and grey body, printed with "XL184 20mg" in black ink and containing cabozantinib (S)-malate salt equivalent to 20 mg cabozantinib.

Cometriq 80 mg capsules are supplied as hard gelatin capsules with Swedish orange cap and Swedish orange body, printed with "XL184 80mg" in black ink and containing cabozantinib (S)- malate salt equivalent to 80 mg cabozantinib.

Cometriq capsules are supplied as follows:
Cartons

• 140 mg daily-dose carton NDC#42388-011-14

Containing four 140 mg daily-dose blister cards
(each blister card contains seven 80-mg and twenty-one 20-mg capsules)

• 100 mg daily-dose carton NDC#42388-012-14

Containing four 100 mg daily-dose blister cards
(each blister card contains seven 80-mg and seven 20-mg capsules)

• 60 mg daily-dose carton NDC#42388-013-14

Containing four 60 mg daily-dose blister cards
(each blister card contains twenty-one 20-mg capsules)

Store Cometriq at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions are permitted from 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

病人咨询信息

Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information).

通知患者以下内容：

• Diarrhea : Inform patients of the need to contact their healthcare provider if severe diarrhea occurs during treatment with Cometriq.
• Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome : Advise patients to contact their healthcare provider for progressive or intolerable rash [see Warnings and Precautions (5.7)].
• Mucositis and oral pain: Advise patients to contact their healthcare provider if they experience sores in the mouth, oral pain, changes in taste, nausea or vomiting that are severe or prevents them from eating and drinking.

Weight loss: Cometriq often causes weight loss which may be significant in some cases. Advise patients to report significant weight loss.

• Wound complications: Advise patients to contact their healthcare provider before any planned surgeries, including dental procedures [see Warnings and Precautions (5.4)].
• Embryo-fetal toxicity : Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to contact their healthcare provider if they become pregnant, or if pregnancy is suspected, during treatment with Cometriq [see Warnings and Precautions (5.10), Use in Specific Populations (8.1)].

Females of reproductive potential: Advise patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Cometriq and for at least four months after the final dose of Cometriq [see Use in Specific Populations (8.3)].

• Lactation: Advise women not to breastfeed during treatment with Cometriq and for 4 months following the last dose [see Use in Specific Populations (8.2)].

Important Administration Information

• Instruct patients not to eat for at least 2 hours before and at least 1 hour after taking Cometriq. Instruct patients that Cometriq capsules should not be opened or crushed and to take Cometriq capsules with a full glass (at least 8 ounces) of water.
• Advise patients not to consume grapefruits or grapefruit juice while taking Cometriq. [see Dosage and Administration (2.1)].

Manufactured for Exelixis, Inc. South San Francisco, CA 94080

患者信息

患者信息
Cometriq® (Ko-me-trik)
cabozantinib
胶囊

What is the most important information I should know about Cometriq?

Cometriq can cause serious side effects which can lead to death, including:

A tear in your stomach or intestinal wall (perforation), or an abnormal connection between 2 parts of your body (fistula). Tell your healthcare provider right away if you get:
ο severe pain in your stomach-area (abdomen)
ο coughing, gagging, and choking especially when eating or drinking
Severe bleeding (hemorrhage). Tell your healthcare provider right away if you get any signs of bleeding while taking or after you stop taking Cometriq, including:
ο coughing up blood or blood clots
ο vomiting blood or if your vomit looks like coffee-grounds
ο red or black (looks like tar) stools
ο menstrual bleeding that is heavier than normal
ο any unusual or heavy bleeding

What is Cometriq?

Cometriq is a prescription medicine used to treat people with medullary thyroid cancer that has spread to other parts of the body.

• It is not known if Cometriq is safe and effective in children.
• Before you take Cometriq, tell your healthcare provider about all of your medical conditions including if you:
• have a recent history of coughing up blood or bleeding or any unusual bleeding
• have an open wound
• 有高血压
• plan to have any surgery or a dental procedure
• 有肝脏问题
• 正在怀孕或打算怀孕。 Cometriq can harm your unborn baby. If you are able to become pregnant, you should use effective birth control during treatment and for 4 months after the final dose of Cometriq. Talk to your healthcare provider about birth control methods that may be right for you. If you become pregnant or think you are pregnant, tell your healthcare provider right away.
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Cometriq passes into your breast milk. Do not breastfeed during treatment and for 4 months after the final dose of Cometriq.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take , including prescription or over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Cometriq and certain other medicines may affect each other causing side effects.

How should I take Cometriq?

Take Cometriq exactly as your healthcare provider tells you to take it.
Do not take Cometriq with food. Do not eat for at least 2 hours before and at least 1 hour after taking Cometriq.
Swallow Cometriq capsules whole with a full glass (at least 8 ounces) of water.
Do not crush or open Cometriq capsules.
If you miss a dose and your next dose is in:
ο less than 12 hours, take your next dose at the normal time. Do not make up the missed dose.
ο 12 hours or more, take the missed dose as soon as you remember. Take your next dose at the normal time.

What should I avoid while taking Cometriq?

Do not drink grapefruit juice, eat grapefruit or supplements that contain grapefruit during treatment with Cometriq.

What are the possible side effects of Cometriq?

Cometriq may cause serious side effects, including:

See "What is the most important information I should know about Cometriq?"
blood clots, stroke, heart attack, and chest pain. Get emergency help right away if you get:
ο swelling or pain in your arms or legs
ο shortness of breath
ο feel lightheaded or faint
ο sweating more than usual
ο numbness or weakness of your face, arm or leg, especially on one side of your body
ο sudden confusion, trouble speaking or understanding
ο sudden trouble seeing in one or both eyes
ο sudden trouble walking
ο dizziness, loss of balance or coordination
ο a sudden severe headache

• wound healing problems . If you need to have surgery, tell your healthcare provider that you are taking Cometriq. Your healthcare provider should stop your treatment with Cometriq at least 28 days before any planned surgery, including dental procedures. Your healthcare provider should tell you when you may start taking Cometriq again after surgery.
• high blood pressure (hypertension). Hypertension is common with Cometriq and can be severe. Your healthcare provider will check your blood pressure before starting Cometriq and during treatment with Cometriq. If needed, your healthcare provider may prescribe medicine to treat your high blood pressure.
• severe jaw bone problems (osteonecrosis). Symptoms may include jaw pain, toothache, or sores on your gums. Your healthcare provider should examine your mouth before you start and during treatment with Cometriq. Tell your dentist that you are taking Cometriq. It is important for you to practice good mouth care during treatment with Cometriq.
• a skin problem called hand-foot skin reaction . Hand-foot skin reactions are common with Cometriq and can be severe. Tell your healthcare provider right away if you have rashes, redness, pain, swelling, or blisters on the palms of your hands or soles of your feet.
• protein in your urine and possible kidney problems. Symptoms may include swelling in your hands, arms, legs, or feet.
• Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS). A condition called reversible posterior leukoencephalopathy syndrome can happen during treatment with Cometriq. Tell your healthcare provider right away if you have headaches, seizures, confusion, changes in vision, or problems thinking.

Your healthcare provider may change your dose, temporarily stop, or permanently stop treatment with Cometriq if you have certain side effects.

The most common side effects of Cometriq are:

diarrhea
redness, swelling or pain in your mouth or throat, or mouth sores. Tell your healthcare provider if these symptoms prevent you from eating or drinking.
减肥
食欲下降
恶心
疲倦
hair color turning lighter
口味改变
pain in your abdomen
便秘
increased liver function blood tests
decreased calcium and phosphate blood levels
decreased white blood cell counts
decreased platelet counts
increased bilirubin blood levels

Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you or that does not go away.

These are not all the possible side effects of Cometriq.有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

How should I store Cometriq?

Store Cometriq at room temperature 68°F to 77°F (20°C to 25°C).

Keep Cometriq and all medicines out of the reach of children.

General information about Cometriq.

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not use Cometriq for a condition for which it was not prescribed. Do not give Cometriq to other people, even if they have the same symptoms you have.可能会伤害他们。 You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about Cometriq that is written for health professionals.

What are the ingredients in Cometriq?

Active ingredient: cabozantinib

Inactive ingredients: silicified microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, fumed silica, and stearic acid

Capsule shells: Grey gelatin capsule shells contain black iron oxide and titanium dioxide. Swedish orange gelatin capsule shells contain red iron oxide, and titanium dioxide.

The printing ink contains shellac glaze, black iron oxide, N-butyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, and ammonium hydroxide.

Manufactured for Exelixis, Inc. South San Francisco, CA 94080

For more information, go to www.Cometriq.com or call 1-855-292-3935.

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

Carton Label - 140mg Daily Dose of Cometriq

Package Label - CARTON - 140 mg Daily Dose of Cometriq

主要显示面板

Cometriq™
(cabozantinib) capsules

140 mg Daily Dose
Blister Cards

Each 140 mg daily dose contains a combination of
one Swedish orange 80 mg and three grey 20 mg
capsules. Each capsule contains cabozantinib
(S)-malate equivalent to 80 mg or 20 mg of
cabozantinib.

EXELIXIS®

NDC 42388-011-14

Carton containing 4 blister cards:
The blister cards in this carton are for
patients prescribed a 140 mg daily dose.

仅接收

Blister Card Label - 140mg Daily Dose of Cometriq

Blister Card Label - 140mg Daily Dose of Cometriq

Each Blister Cards contains:

Seven 80mg Capsules

Tweenty-one 20mg Capsules

Shipper Label - 140mg Daily Dose of Cometriq

Shipper Label - 140mg Daily Dose of Cometriq

Carton Label - 100 mg Daily Dose of Cometriq

Package Label - CARTON - 100 mg Daily Dose of Cometriq

主要显示面板

Cometriq™
(cabozantinib) capsules

100 mg Daily Dose
Blister Cards

Each 100 mg daily dose contains a combination
of one Swedish orange 80 mg and one grey
20 mg capsule. Each capsule contains
cabozantinib (S)-malate equivalent to 80 mg
or 20 mg of cabozantinib.

EXELIXIS®

NDC 42388-012-14

Carton containing 4 blister cards:
The blister cards in this carton are for
patients prescribed a 100 mg daily dose.

仅接收

Blister Label - 100mg Daily Dose of Cometriq

Blister Label - 100mg Daily Dose of Cometriq

Each Blister Card contains:

Seven 80mg Capsules

Seven 20mg Capsules

Shipper Label - 100mg Daily Dose of Cometriq

Shipper Label - 100mg Daily Dose of Cometriq

Carton Label - 60mg Daily Dose of Cometriq

Package Label - CARTON - 60 mg Daily Dose of Cometriq

主要显示面板

Cometriq™
(cabozantinib) capsules

60 mg Daily Dose
Blister Cards

Each 60 mg daily dose contains three grey 20 mg
capsules. Each capsule contains cabozantinib
(S)-malate equivalent to 20 mg of cabozantinib.

EXELIXIS®

NDC 42388-013-14

Carton containing 4 blister cards:
The blister cards in this carton are for
patients prescribed a 60 mg daily dose.

仅接收

Blister Card - 60mg Daily Dose of Cometriq

Blister Card - 60mg Daily Dose of Cometriq

Each Blister Card contains:

Twenty-one 20mg of capsules

Shipper Label - 60mg Daily Dose of Cometriq

Shipper Label - 60mg Daily Dose of Cometriq

Cometriq cabozantinib kit

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:11014-0248

打包 ＃ 项目代码 包装说明 1个 NDC:11014-0248-1 4 BLISTER PACK in 1 CARTON 1个 1 KIT in 1 BLISTER PACK

零件数量 零件编号 包装数量 产品总数量 Part 1 21 药物相互作用（454） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（8） 已知共有454种药物与Cometriq（cabozantinib）相互作用。 295种主要药物相互作用 155种中等程度的药物相互作用 4种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Cometriq（cabozantinib）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Cometriq（cabozantinib）的相互作用。 最常检查的互动 查看Cometriq（cabozantinib）与下列药物的相互作用报告。 对乙酰氨基酚/氢可酮 丁螺环酮 Cytomel（碘甲状腺素） Gas-X（二甲硅油） 布洛芬 催乳额外强度（乳糖酶） 左甲状腺素 洛哌丁胺 劳拉西m 奥美拉唑 羟考酮 OxyContin（羟考酮） Pepto-Bismol（水杨酸铋） 强的松 氯丙嗪 伪麻黄碱 舍曲林 索拉非尼 Sudafed充血（伪麻黄碱） 曲唑酮 Cometriq（cabozantinib）酒精/食物相互作用 Cometriq（cabozantinib）与酒精/食物有2种相互作用 Cometriq（cabozantinib）疾病相互作用 与Cometriq（cabozantinib）有8种疾病相互作用，包括： 出血事件 胃肠穿孔 肝功能不全 高血压 肾功能不全 RPL综合征 血栓栓塞 肺毒性 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2012年 相关药物 装甲甲状腺 自然类 阿霉素 曲美替尼 麦金主义者 Nexavar 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Steven Paterno MD 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 非转移性肾细胞癌对淋巴细胞比率（LMR）的预后价值的荟萃分析。 （LMR） CT1肿瘤的腹腔镜部分肾切除术 免疫检查点抑制剂的生物标志物 晚期或复发实体瘤患者的BP1001-A 肾细胞癌（MK-6482-005）的Belzutifan（MK-6482）与依维莫司的研究 美洲印第安人慢性肾功能不全队列研究（AI-CRIC研究）（AI-CRIC） TAG-7基因改性疫苗在局部晚期或转移性恶性黑色素瘤或肾癌中的安全性和功效 立体定向物体放射疗法用于放射性骨转移（太阳能） Anlotinib在难治性和高级软组织肉瘤中与toripalimab结合 使用定量CT进行数值模拟评估肿瘤骨强度评估：Mekanos研究（Mekanos）