仅Rx

处方信息

Comtan说明

Comtan®（恩他卡朋）可作为含200mg他卡朋的片剂。

恩他卡朋是儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的抑制剂，可用于帕金森氏病的左旋多巴和卡比多巴疗法的辅助治疗。它是一种硝基邻苯二酚结构的化合物，相对分子质量为305.29。 entacapone的化学名称为（E）-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺。其经验公式为C 14 H 15 N 3 O 5 ，其结构公式为：

Comtan片剂的非活性成分是微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠，氢化植物油，羟丙基甲基纤维素，聚山梨酯80、85％甘油，蔗糖，硬脂酸镁，黄色氧化铁，红色氧化铁和二氧化钛。

Comtan-临床药理学

作用机理

恩他卡朋是COMT的选择性和可逆抑制剂。

在哺乳动物中，COMT分布于肝脏和肾脏中活性最高的各个器官。 COMT还发生在心脏，肺，平滑肌和骨骼肌，肠道，生殖器官，各种腺体，脂肪组织，皮肤，血细胞和神经元组织中，尤其是在神经胶质细胞中。 COMT催化S-腺苷-L-蛋氨酸的甲基转移到含有邻苯二酚结构的底物的酚基上。 COMT的生理底物包括多巴，儿茶酚胺（多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素）及其羟基化代谢产物。 COMT的功能是消除生物活性的儿茶酚和其他一些羟基化代谢产物。在脱羧酶抑制剂的存在下，COMT成为左旋多巴的主要代谢酶，在大脑和周围区域催化新陈代谢为3-甲氧基-4-羟基-L-苯丙氨酸（3-OMD）。

据信他卡朋的作用机理是通过其抑制COMT和改变左旋多巴的血浆药代动力学的能力。当将entacapone与左旋多巴和一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）联合使用时，左旋多巴的血浆水平要比单独施用左旋多巴和一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂后更高，更持久。据信在给定的左旋多巴给药频率下，左旋多巴的这些更持续的血浆水平导致脑中更恒定的多巴胺能刺激，从而导致对帕金森氏病的体征和症状的更大影响。较高的左旋多巴水平也导致左旋多巴的不良反应增加，有时需要降低左旋多巴的剂量。

在动物中，尽管entacapone最小程度地进入中枢神经系统（CNS），但已显示其抑制中枢COMT活性。在人类中，entacapone抑制周围组织中的COMT酶。尚未研究entacapone对人类中枢COMT活性的影响。

药效学

红细胞中的COMT活性：对健康志愿者的研究表明，口服口服后，entacapone可逆地抑制人红细胞的COMT活性。 entacapone剂量与红细胞COMT抑制之间存在线性关系，单剂量800 mg后最大抑制率为82％。使用200 mg单剂量的entacapone，对红细胞COMT活性的最大抑制平均为65％，并在8小时内恢复到基线水平。

对左旋多巴及其代谢产物药代动力学的影响

当将200 mg entacapone与左旋多巴和卡比多巴同时给药时，左旋多巴的曲线下面积（AUC）大约增加35％，左旋多巴的消除半衰期从1.3小时延长至2.4小时。通常，左旋多巴的平均峰值血浆浓度及其发生的时间（T max为1小时）不受影响。效果的发作在首次给药后发生，并在长期治疗期间得以维持。对帕金森氏病患者的研究表明，使用200毫克的entacapone效果最大。左旋多巴和卡比多巴联合使用时，entacapone可以显着且剂量依赖性地降低3-OMD的血浆水平。

恩他卡朋的药代动力学

恩他卡朋的药代动力学在5 mg至800 mg的剂量范围内呈线性，并且与左旋多巴和卡比多巴的共同给药无关。 entacapone的消除是双相的，基于β相的消除半衰期为0.4小时至0.7小时，基于γ相的消除半衰期为2.4小时。 γ相约占总AUC的10％。静脉内给药后的全身清除率为每分钟850 mL。单次服用200 mg的Comtan（entacapone）后，C max约为1.2 mcg / mL。

吸收： Entacapone被快速吸收，T max约为1小时。口服后的绝对生物利用度为35％。食物不影响他卡朋的药代动力学。

分布：静注后，entacapone的分布体积很小（20 L）。恩他卡朋由于血浆蛋白的高结合力而不能广泛分布到组织中。根据体外研究，在0.4 mcg / mL到50 mcg / mL的浓度范围内，entacapone的血浆蛋白结合率为98％。恩他卡朋主要与血清白蛋白结合。

代谢和消除： Entacapone在排泄前几乎完全被代谢，只有很少量（剂量的0.2％）在尿液中没有变化。主要的代谢途径是异构化为顺式异构体，然后直接将其母体和顺式异构体进行葡萄糖醛酸苷化。葡糖醛酸结合物是无活性的。口服给予14 C标记的他卡朋后，尿中排泄了10％的父母和代谢物，粪便中则排泄了90％。

特殊人群：恩他卡朋的药代动力学与年龄无关。尚未进行正式的性别研究。临床研究中的种族代表性在很大程度上限于白种人。因此，无法得出关于Comtan对白种人以外人群的影响的结论。

肝功能不全：酒精中毒和肝功能不全病史（n = 10）的患者，单次使用200毫克剂量的entacapone，未同时使用左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂，显示的AUC和C max值约高2倍（ n = 10）。所有患者均经酒精活检证实肝硬化。根据Child-Pugh分级，七名肝病患者患有轻度肝功能不全，三名患者患有中度肝功能不全。由于仅尿嘧啶酮剂量的约10％作为母体化合物和结合的葡糖苷酸排泄在尿中，因此胆汁排泄似乎是该药物排泄的主要途径。因此，对胆道梗阻患者应谨慎使用他卡朋。

肾功能不全：在一项特定的肾功能不佳研究中，在未联合左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的情况下，单次服用200 mg entacapone后，已研究了entacapone的药代动力学。共分为三组：正常受试者（n = 7；肌酐清除率大于1.12 mL /秒/1.73 m 2 ），中度损伤（n = 10；肌酐清除率从0.60 mL /秒/1.73 m 2到0.89 mL /秒每1.73米2）和重度障碍（N = 7;肌酸酐清除率每1.73米2的范围为每秒0.20毫升每1.73米2至0.44毫升每秒）。没有发现肾脏功能对他卡朋的药代动力学有重要影响。

药物相互作用：请参阅预防措施，药物相互作用。

临床研究

在针对帕金森氏病患者的三项为期24周的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究中，确立了康坦（他卡朋）作为左旋多巴的辅助治疗帕金森氏病的有效性。在其中的两项研究中，尽管左旋多巴治疗最佳，但患者的运动“波动”以记录的“开”（功能相对较好的时期）和“关”（功能相对较差的时期）为特征。治疗6个月后也有停药期。在第三项研究中，不需要患者运动波动。在研究的对照部分之前，患者应在左旋多巴上稳定2周至4周。对于患有帕金森氏病且无运动波动的患者，尚未对Comtan进行系统评估。

在将要描述的前两个研究中，将患者随机分配接受200 mg安慰剂或恩他卡朋，并同时服用左旋多巴和卡比多巴的每剂剂量（每天最多10次，但平均每天4剂至6剂）。两项研究的正式双盲时间均为6个月。在整个研究过程中，患者定期在家庭日记中记录在“开”和“关”状态下花费的时间。在北欧国家/地区进行的一项研究中，主要结果指标是在记录的18小时内每天（早上6点至午夜）在“开”状态下花费的总平均时间。在另一项研究中，主要结局指标是在“开”状态下24小时内醒着的时间所占的比例。

除了主要结局指标之外，还包括：处于“关闭”状态的时间，帕金森病统一疾病等级量表（UPDRS）的各个子部分，其中包括心理活动（I），日常生活活动（ADL）（II），评估运动功能（第三部分），治疗并发症（第四部分）和疾病分期（第五和第六部分）。其他次要终点包括研究者和患者的临床状况总体评估，这是一个旨在评估帕金森氏病整体功能的7分主观量表。以及每日左旋多巴和卡比多巴剂量的变化。

在一项研究中，将171名患者随机分配到芬兰，挪威，瑞典和丹麦的16个中心（北欧研究），所有患者均接受了左旋多巴加多巴脱羧酶抑制剂（左旋多巴和卡比多巴或左旋多巴和苄丝肼）的治疗。在第二项研究中，将205名患者随机分配到北美17个中心（美国和加拿大）；所有患者均接受左旋多巴和卡比多巴治疗。

下表显示了这两项研究的结果：

对“开”时间的影响在年龄，性别，体重，基线疾病严重程度，左旋多巴剂量以及同时接受多巴胺激动剂或司来吉兰治疗方面没有差异。

在北美的研究中，与安慰剂相比，在不改变左旋多巴和卡比多巴剂量的情况下，突然撤回他卡朋可能导致波动明显加重。在某些情况下，症状比基线稍差，但在左旋多巴剂量平均增加80 mg后两周内恢复到近似基线的严重程度。在北欧研究中，类似地，在停药恩他卡朋后观察到帕金森氏症症状显着恶化，如停药后两周评估。在此阶段，左旋多巴剂量增加约50 mg后，症状大致处于基线严重程度。

在第三项安慰剂对照研究中，总共301名患者被随机分配到德国和奥地利的32个中心。在本研究中，如同在其他两项研究中一样，每剂量左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂（每天最多10次）和200 mg entacapone的给药主要方法是使用UPDRS第II部分和第III部分以及每天的总“开”时间效力。对于主要措施和一些次要措施，观察到以下结果：

适应症

康坦被认为是左旋多巴和卡比多巴的辅助剂，可治疗帕金森氏病患者的剂量终止“消退”（见临床药理学，临床研究）。

对于没有经历剂量终止“消退”的帕金森氏病患者，尚未对Comtan的有效性进行系统评价。

禁忌症

已证明对药物或其成分过敏的患者禁用Comtan。

警告事项

单胺氧化酶（MAO）和COMT是涉及儿茶酚胺代谢的两个主要酶系统。因此，从理论上讲，Comtan（entacapone）和非选择性MAO抑制剂（例如苯乙嗪和反式环丙胺）的组合可能会导致大部分负责正常儿茶酚胺代谢的途径被抑制。因此，通常不应同时使用Comtan和非选择性MAO抑制剂治疗患者。

恩他卡朋可与选择性MAO-B抑制剂（例如司来吉兰）同时服用。

儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）代谢的药物

当静脉注射异丙肾上腺素（异丙肾上腺素）和肾上腺素而不联合使用左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂时，单次400 mg剂量的恩他卡朋与异丙酚相比，输注期间心率的总体平均最大变化分别比安慰剂高约50％和80％和肾上腺素。

因此，在接受恩他卡朋的患者中，无论给药途径（包括吸入途径）如何，均应谨慎服用已知由COMT代谢的药物，例如异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺，α-甲基多巴，阿扑吗啡，异醚胺和比托特罗。 ），因为它们之间的相互作用可能会导致心律加快，可能出现心律不齐以及血压过度变化。

在肾上腺素输注和口服恩他卡朋给药后的一项相互作用研究中，一名32岁健康男性志愿者注意到室性心动过速。需要使用心得安进行治疗。与他卡朋给药的因果关系似乎很可能，但不能确定地归因于此。

日常生活和嗜睡中入睡

用Comtan治疗的帕金森氏病患者，其血浆左旋多巴水平升高，或左旋多巴治疗，据报道突然入睡，而没有ADL（包括驾驶汽车）的嗜睡预警。其中一些事件导致了事故。尽管这些患者中有许多在Comtan期间报告有睡意，但有些患者没有察觉到警告信号，例如过度睡意，并认为他们在事件发生前立即保持警觉。据报道，其中一些事件发生在开始治疗后的一年。

在对照研究中，嗜睡风险增加（Comtan 2％，安慰剂0％）。据报道，尽管患者可能没有这样的病史，但在进行ADL时入睡总是发生在预先存在的嗜睡状态中。因此，开药者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，特别是因为某些事件在治疗开始后就发生了。处方者还应意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不承认嗜睡或嗜睡。在使用Comtan进行治疗时，应建议患者在驾驶，操作机器或高空工作时保持谨慎。已经患有嗜睡和/或突然入睡发作的患者在用Comtan治疗期间不应参与这些活动。

在开始使用Comtan进行治疗之前，请告知患者可能出现嗜睡现象，并特别询问可能增加这种风险的因素，例如同时使用镇静药物和存在睡眠障碍。如果患者在需要积极参与的活动（例如，谈话，进食等）期间出现白天嗜睡或入睡的情况，通常应停止使用Comtan（有关停止Comtan的指导，请参阅剂量和管理）。如果决定继续使用Comtan，应建议患者不要开车并避免其他潜在的危险活动。没有足够的信息来确定减少剂量是否可以消除在参加ADL时入睡的发作。

预防措施

低血压，体位性低血压和晕厥

帕金森氏病患者的多巴胺能治疗与体位性低血压有关。恩他卡朋可提高左旋多巴的生物利用度，因此有望增加体位性低血压的发生。在对照研究中，分别有200 mg的entacapone和安慰剂患者分别约有1.2％和0.8％报告了至少一次晕厥。在两个治疗组都有记录的低血压发作的患者中，晕厥的报告通常更为频繁。

幻觉和类似精神病的行为

帕金森氏病患者的多巴胺能疗法与幻觉有关。在临床研究中，幻觉分别导致分别接受200 mg康坦和安慰剂治疗的患者中有0.8％和0％的患者停药和过早停药。幻觉导致200 mg Comtan组和安慰剂组分别有1.0％和0.3％的患者住院。 1％的Comtan患者和0％的安慰剂患者出现躁动。

上市后的报告表明，患者可能会经历新的或恶化的精神状态和行为改变，这可能很严重，包括在Comtan治疗期间或开始或增加Comtan剂量后出现类似精神病的行为。规定改善帕金森氏症症状的其他药物也可以对思维和行为产生类似影响。思维和行为异常会导致偏执观念，妄想，幻觉，困惑，迷失方向，攻击性行为，躁动和del妄。在Comtan的临床发展过程中也观察到了类似精神病的行为。

患有严重精神病的患者通常不宜接受Comtan治疗，因为这可能会加剧精神病。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森氏病的症状，并可能降低Comtan的疗效（请参阅注意事项）。

冲动控制和强迫行为

上市后的报告表明，接受抗帕金森药物治疗的患者会经历强烈的赌博冲动，性冲动增加，强烈的无法控制地花钱的冲动以及其他强烈的冲动。患者在服用一种或多种用于治疗帕金森氏病和增加中枢多巴胺能音调的药物（包括与左旋多巴和卡比多巴合用的Comtan）时，可能无法控制这些冲动。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少或停止使用抗帕金森药物的剂量时，这些冲动已经停止。由于患者可能不会将这些行为识别为异常行为，因此开处方者必须特别询问患者或其护理人员在使用他卡朋治疗期间新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的支出或其他冲动的发展。如果患者在服用Comtan时出现这种冲动，医生应考虑减少剂量或停止使用Comtan。

腹泻和结肠炎

在临床研究中，分别用200 mg康坦和安慰剂治疗的患者中，分别有603名（60％）的腹泻患者（10％）和400名（4％）的腹泻患者。在接受Comtan治疗的患者中，腹泻的严重程度通常为轻度至中度（8.6％），但严重程度为1.3％。腹泻导致603例患者中的10例（1.7％）停药，轻度和中度腹泻7例（1.2％）停药，重度腹泻3例（0.5％）。停用Comtan后，腹泻通常会缓解。两名腹泻患者住院。通常，腹泻开始于恩他卡朋起效后的4周至12周内，但是最早可能在治疗开始的第一周和长达数月的时间内出现。腹泻可能与体重减轻，脱水和低钾血症有关。

上市后的经验表明，腹泻可能是药物引起的微观结肠炎的征兆，主要是淋巴细胞性结肠炎。在这些情况下，腹泻通常为中度至重度，水样和非血性，有时伴有脱水，腹痛，体重减轻和低钾血症。在大多数情况下，停止Comtan治疗后，腹泻和其他与结肠炎相关的症状得以缓解或明显改善。在一些经活检确诊为结肠炎的患者中，腹泻已在Comtan停用后得以缓解或明显改善，但在用Comtan再治疗后再次出现。

如果怀疑长期腹泻与Comtan有关，则应停用该药物并考虑采取适当的医学治疗。如果延长腹泻的原因尚不清楚或在停止他卡朋后仍持续存在，则应考虑进一步的诊断研究，包括结肠镜检查和活检。

运动障碍

Comtan可能会增强左旋多巴的多巴胺能副作用，并可能导致或加剧先前存在的运动障碍。尽管降低左旋多巴的剂量可以改善这种副作用，但是尽管对照研究中左旋多巴的剂量减少了，但许多患者仍继续出现频繁的运动障碍。用Comtan治疗的运动障碍发生率为25％，而使用安慰剂治疗的为15％。运动障碍的研究退出发生率：200 mg Comtan为1.5％，安慰剂为0.8％。

多巴胺能疗法报道的其他事件

下面列出的事件是与使用增加多巴胺能活性的药物有关的事件：

横纹肌溶解：在Comtan批准后，已报告严重横纹肌溶解的病例。尽管反应通常是在用Comtan治疗患者时发生的，但这些病例的复杂性使得很难确定Comtan在其发病机理中起什么作用（如果有）。严重的长时间运动活动包括运动障碍可能是横纹肌溶解的原因。体征和症状包括发烧，意识改变，肌痛，肌酸磷酸激酶（CPK）和肌红蛋白值升高。

高热和混乱：据报道，以温度升高，肌肉僵硬，意识改变和CPK升高为特征的类似神经安定性恶性综合征（NMS）的症状复合体病例与其他多巴胺能药物的快速剂量减少或停药有关。在大多数这些情况下，症状是在突然终止使用entacapone的治疗或降低其剂量后或开始使用entacapone的治疗后开始的。这些病例的复杂性使得很难确定Comtan在其发病机理中可能起什么作用。在临床研究期间突然停用恩他卡朋或降低剂量后，未见任何病例报告。

停止使用恩他卡朋治疗时，开药者应谨慎行事。在认为必要时，撤药应缓慢进行。如果决定终止使用Comtan的治疗，建议包括密切监视患者并根据需要调整其他多巴胺能治疗。对于发高烧或重度僵硬的任何患者，在鉴别诊断中应考虑该综合征。锥形Comtan尚未得到系统评估。

纤维化并发症：一些用麦角衍生的多巴胺能药物治疗的患者报道了腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液和胸膜增厚。停药后这些并发症可能会解决，但并不总是能完全解决。尽管这些不良事件被认为与这些化合物的麦角灵结构有关，但增加多巴胺能活性的其他非麦角衍生药物（例如，恩他卡朋）是否会引起它们是未知的。应当指出的是，纤维化并发症的预期发生率非常低，即使恩他卡朋以与其他多巴胺能疗法相似的速率引起这些并发症，也不太可能在暴露于恩他卡朋的人群中被发现。恩他卡朋的临床发展过程中报告了4例肺纤维化病例。这些患者中的三名也接受了培高利特治疗，另一名接受了溴隐亭治疗。 entacapone的治疗时间为7个月至17个月。

黑色素瘤：流行病学研究表明，帕金森氏症患者患黑色素瘤的风险比一般人群高（2到约6倍）。目前尚不清楚观察到的风险增加是由于帕金森氏病还是其他因素（例如用于治疗帕金森氏病的药物）引起的。

出于上述原因，建议患者和提供者在使用Comtan进行任何适应症时，经常并定期监测黑素瘤。理想情况下，应由具有适当资格的个人（例如，皮肤科医生）进行定期皮肤检查。

肾毒性

在一项为期1年的毒性研究中，他卡朋（血浆暴露量为每日建议最大剂量1600毫克的人的血浆暴露量的20倍）导致雄性大鼠肾毒性的发生率增加，其特征是再生小管，基底膜增厚，单核细胞和肾小管蛋白铸型。这些影响与临床化学参数的变化无关，并且尚无建立的方法来监测人类中这些病变的可能发生。尽管这种毒性可能代表特定物种的作用，但尚无证据表明确实如此。

肝功能不全

肝功能不全的患者应谨慎治疗。与对照相比，在有肝病文献记载的患者中，entacapone的AUC和C max大约增加了一倍（请参阅《临床药理学》， 《恩他卡朋的药代动力学》和《剂量与管理》 ）。

给患者的信息

指导患者仅按处方服用Comtan。

告知患者可能发生幻觉和/或其他类似精神病的行为。

告知患者他们可能会出现体位性（体位性）低血压，有或没有头晕，恶心，晕厥和出汗等症状。在初始治疗期间，低血压可能会更频繁地发生。因此，应警告患者坐下或躺下后不要迅速上升，特别是如果他们已经长时间站立，尤其是在开始使用Comtan治疗时。

劝告患者不要驾驶汽车或操作其他复杂的机械，直到他们在Comtan上获得足够的经验以评估其是否会对他们的心理和/或运动表现产生不利影响。警告患者在服用多巴胺能药物（包括Comtan）时，在日常活动中可能突然入睡，在某些情况下没有意识或警告信号。由于可能会产生镇静作用，因此当患者将其他中枢神经系统抑制剂与Comtan一起服用时，应谨慎行事。

告知患者可能会出现恶心，尤其是在开始使用Comtan治疗时。

告知患者腹泻可能会与Comtan发生，并且可能会延迟发作。有时，结肠炎（大肠发炎）可能会引起长时间的腹泻。腹泻患者应喝水以保持充足的水分并监测体重减轻。如果与Comtan有关的腹泻时间延长，则停止使用该药物有望导致病情消退；如果在停止使用entacapone后腹泻继续存在，则可能需要进一步的诊断研究。

告知患者运动障碍增加的可能性。

告诉患者，使用entacapone治疗可能会导致尿液颜色改变（棕橙色变色），这与临床无关。在对照研究中，接受Comtan治疗的患者中有10％报告尿液变色，而安慰剂患者为0％。

尽管尚未证明Comtan在动物中具有致畸性，但它通常与左旋多巴和卡比多巴一起使用，已知左旋多巴和卡比多巴会引起兔子的内脏和骨骼畸形。因此，应建议患者在治疗期间怀孕或打算怀孕时通知其医生（请参阅预防措施，怀孕）。

恩他卡朋被排泄到大鼠母乳中。由于可能将恩他卡朋排泄到母乳中，建议患者如果打算母乳喂养或正在母乳喂养婴儿，请告知医生。

如果患者和家人注意到患者出现异常的冲动或行为，请告诉他们的保健医生。

实验室测试

Comtan是铁的螯合剂。恩他卡朋对人体铁存储的影响尚不清楚。然而，在临床研究中注意到降低血清铁浓度的趋势。在一项对照临床研究中，使用恩他卡朋与安慰剂相比，血清丙铁蛋白水平（作为铁缺乏症和亚临床性贫血的标志）在治疗一年后没有改变，并且贫血率或血红蛋白水平降低没有差异。

特殊人群

肝功能不全的患者应谨慎治疗（见适应症，剂量和用法）。

药物相互作用

对人CYP酶的体外研究表明，恩他卡朋仅在非常高的浓度（IC50从200 microM到1,000 microM以上时，才能抑制CYP酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A;最高口服200 mg剂量）人中大约5 microM的水平）;因此，这些酶在临床应用中不会被抑制。

在健康志愿者的一项交互研究中，他卡朋并未显着改变S-华法林的血浆水平，而R-华法林的AUC平均增加了18％[CI90为11％至26％]，并且国际标准化比率（INR ）值平均增加了13％[CI90 6％到19％]。 Nevertheless, cases of significantly increased INR in patients concomitantly using warfarin have been reported during the postapproval use of Comtan. Therefore, monitoring of INR is recommended when entacapone treatment is initiated or when the dose is increased for patients receiving warfarin.

蛋白结合

Entacapone is highly protein bound (98%). In vitro studies have shown no binding displacement between entacapone and other highly bound drugs, such as warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, and diazepam.

儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）代谢的药物

请参阅警告。

Hormone Levels

Levodopa is known to depress prolactin secretion and increase growth hormone levels. Treatment with entacapone coadministered with levodopa and dopa decarboxylase inhibitor does not change these effects.

Effect of Entacapone on the Metabolism of Other Drugs

See WARNINGS regarding concomitant use of Comtan and non-selective MAO inhibitors.

No interaction was noted with the MAO-B inhibitor selegiline in two multiple-dose interaction studies when entacapone was coadministered with a levodopa and dopa decarboxylase inhibitor (n = 29). More than 600 patients with Parkinson's disease in clinical studies have used selegiline in combination with entacapone and levodopa and dopa decarboxylase inhibitor.

As most entacapone excretion is via the bile, caution should be exercised when drugs known to interfere with biliary excretion, glucuronidation, and intestinal beta-glucuronidase are given concurrently with entacapone. These include probenecid, cholestyramine, and some antibiotics (eg, erythromycin, rifampicin, ampicillin, and chloramphenicol).

No interaction with the tricyclic antidepressant imipramine was shown in a single-dose study with entacapone without coadministered levodopa and dopa-decarboxylase inhibitor.

致癌作用

Two-year carcinogenicity studies of entacapone were conducted in mice and rats. In mice, no increase in tumors was observed at oral doses of 100, 200 and 400 mg/kg/day. At the highest dose tested, plasma exposures (AUC) were 4 times higher than that in humans at the maximum recommended daily dose (MRDD) of 1,600 mg. In rats administered oral doses of 20, 90, or 400 mg/kg/day, an increased incidence of renal tubular adenomas and carcinomas was observed in males at the highest dose tested. Plasma AUCs at the higher dose not associated with increased renal tumors (90 mg/kg/day) were approximately 5 times that in humans at the MRDD of entacapone.

The carcinogenic potential of entacapone administered in combination with levodopa and carbidopa has not been evaluated.

Mutagenesis

Entacapone was mutagenic and clastogenic in the in vitro mouse lymphoma tk assay in the presence and absence of metabolic activation, and was clastogenic in cultured human lymphocytes in the presence of metabolic activation. Entacapone, either alone or in combination with levodopa and carbidopa, was not clastogenic in the in vivo mouse micronucleus test or mutagenic in the bacterial reverse mutation assay (Ames test).

生育能力受损

Entacapone did not impair fertility or general reproductive performance in rats treated with up to 700 mg/kg/day (plasma AUCs 28 times those in humans receiving the MRDD of 1,600 mg). Delayed mating, but no fertility impairment, was evident in female rats treated with 700 mg/kg/day of entacapone.

怀孕

In embryo-fetal development studies, entacapone was administered to pregnant animals throughout organogenesis at doses of up to 1,000 mg/kg/day in rats and 300 mg/kg/day in rabbits.在没有明显的母体毒性迹象的情况下，用最高剂量治疗的老鼠产下的幼仔中胎儿变异的发生率增加。 The maternal plasma drug exposure (AUC) associated with this dose was approximately 34 times the estimated plasma exposure in humans receiving the maximum recommended daily dose (MRDD) of 1,600 mg. Increased frequencies of abortions, late and total resorptions, and decreased fetal weights were observed in the litters of rabbits treated with maternally toxic doses of 100 mg/kg/day (plasma AUCs 0.4 times those in humans receiving the MRDD) or greater. There was no evidence of teratogenicity in these studies.

However, when entacapone was administered to female rats prior to mating and during early gestation, an increased incidence of fetal eye anomalies (macrophthalmia, microphthalmia, anophthalmia) was observed in the litters of dams treated with doses of 160 mg/kg/day (plasma AUCs 7 times those in humans receiving the MRDD) or greater, in the absence of maternal toxicity. Administration of up to 700 mg/kg/day (plasma AUCs 28 times those in humans receiving the MRDD) to female rats during the latter part of gestation and throughout lactation produced no evidence of developmental impairment in the offspring.

Entacapone is always given concomitantly with levodopa and carbidopa, which is known to cause visceral and skeletal malformations in rabbits. The teratogenic potential of entacapone in combination with levodopa and carbidopa was not assessed in animals.

There is no experience from clinical studies regarding the use of Comtan in pregnant women. Therefore, Comtan should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

哺乳期妇女

In animal studies, entacapone was excreted into maternal rat milk.

It is not known whether entacapone is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when entacapone is administered to a nursing woman.

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

不良反应

Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, the incidence of adverse reactions (number of unique patients experiencing an adverse reaction associated with treatment per total number of patients treated) observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to the incidence of adverse reactions in the clinical studies of another drug and may not reflect the incidence of adverse reactions observed in practice.

A total of 1,450 patients with Parkinson's disease were treated with Comtan in premarketing clinical studies. Included were patients with fluctuating symptoms, as well as those with stable responses to levodopa therapy. All patients received concomitant treatment with levodopa preparations, however, and were similar in other clinical aspects.

The most commonly observed adverse reactions (incidence at least 3% greater than placebo) in double-blind, placebo-controlled studies (N = 1,003) associated with the use of Comtan were: dyskinesia, urine discoloration, diarrhea, nausea, hyperkinesia, abdominal pain, vomiting, and dry mouth. Approximately 14