1.适应症和用途

成年患者的心力衰竭

对于患有稳定，有症状的慢性心力衰竭，左心室射血分数≤35％，处于静息心律且每分钟静息≥70次的窦性心律且均处于持续状态的成年患者，Corlanor可以降低因心衰恶化而住院的风险。最高耐受剂量的β-受体阻滞剂或禁忌使用β-受体阻滞剂。

小儿心力衰竭

Corlanor适用于治疗窦性心律增高且心律加快的6个月及以上的小儿患者因扩张型心肌病（DCM）引起的稳定症状性心力衰竭。

2.剂量和给药

大人

建议的Corlanor起始剂量为每天两次与食物一起服用5 mg。如表1所示，两周后评估患者并调整剂量，使静息心率达到每分钟50至60次搏动（bpm）。此后，根据静息心率和耐受性调整剂量。最大剂量为7.5毫克，每天两次。在无法吞咽片剂的成年患者中，可以使用Corlanor口服溶液[见临床药理学（ 12.3 ）]。

对于有传导缺陷病史或其他心动过缓可能导致血流动力学损害的患者，应每天两次以2.5 mg开始治疗，然后再根据心率增加剂量[见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

* [参见警告和注意事项（ 5.3 ）]

小儿患者

推荐用量

6个月及以上体重小于40公斤的小儿科患者（口服溶液）

6个月及以上且体重不足40公斤的小儿患者，建议的Corlanor口服溶液起始剂量为0.05毫克/公斤，每天两次，每次食物。每隔两周评估一次患者，并根据耐受性将剂量调整0.05 mg / kg，以使心率（HR）降低至少20％。对于6个月以下且小于1岁的患者，最大剂量为每天两次0.2 mg / kg，对于1岁及以上年龄的患者，最大剂量为每天两次0.3 mg / kg，最多每天7.5 mg。

如果错过或吐出一剂Corlanor，请勿再给其他剂量以弥补错过或吐出的剂量。在通常的时间给下一个剂量。

体重40公斤及以上的儿科患者（平板电脑）

对于体重超过40公斤的小儿患者，Corlanor片剂的建议起始剂量为2.5毫克，每天两次，每次食物。每隔两周评估一次患者，并根据耐受性将剂量调整2.5毫克，以使心率（HR）降低至少20％。最大剂量为7.5毫克，每天两次。对于无法吞咽片剂的患者，可以使用Corlanor口服溶液。

减少心动过缓的剂量

如果出现心动过缓，请减少剂量至先前的滴定步骤。对于以推荐的初始剂量发生心动过缓的患者，请考虑每天两次将剂量降低至0.02 mg / kg。

口服溶液的制备和给药

要服用Corlanor口服溶液，请将安瓿的全部内容物倒入药杯中。使用已校准的口服注射器，从药杯中测量规定剂量的Corlanor，然后口服给药。

Corlanor口服溶液无菌且不含防腐剂。丢弃未使用的口服溶液。请勿存放或重复使用药物杯或安瓿瓶中残留的任何口服溶液。

3.剂量形式和强度

平板电脑

Corlanor 5毫克：鲑鱼色椭圆形薄膜衣片，两边刻有痕迹，在一个面上刻有“ 5”字样，在另一面上则一分为二。对片剂进行评分，可以将其分成相等的两半，以提供2.5毫克的剂量。

Corlanor 7.5毫克：鲑鱼色，三角形，薄膜包衣的片剂，一面凹陷有“ 7.5”，另一面则是平淡的。

口服液

Corlanor 5 mg / 5 mL（1 mg / mL）口服溶液是不透明的塑料安瓿中的无色液体，在5 mL液体中含有5 mg Corlanor。

4.禁忌症

患有以下疾病的患者禁用Corlanor：

•急性代偿性心力衰竭

•具有临床意义的低血压

•病态窦房结综合征，窦房传导阻滞或第三度房室传导阻滞，除非一个功能需求起搏器是本

•具有临床意义的心动过缓[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

•严重肝功能不全[请参阅在特定人群中使用（ 8.6 ）]

•起搏器依赖性（仅由起搏器维持心律） [请参阅药物相互作用（ 7.3 ）]

•同时使用强细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂[请参见药物相互作用 （ 7.1 ）]

5.警告和注意事项

胎儿毒性

根据动物研究的结果，当对孕妇服用时，Corlanor可能会引起胎儿毒性。在器官形成过程中接受治疗的怀孕大鼠的胎儿，在最大推荐人剂量（MRHD）下是人暴露量的1至3倍（AUC 0-24hr ），观察到了胚胎-胎儿毒性和心脏致畸作用[请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。建议有生育潜力的女性在服用Corlanor时使用有效的避孕药[见在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。

心房颤动

Corlanor增加了房颤的风险。在SHIFT中，接受Corlanor治疗的患者的房颤发生率为每患者年5.0％，而接受安慰剂治疗的患者的心房纤颤发生率为每患者年3.9％ [见临床研究（ 14 ）] 。定期监测心律。如果发生房颤，请中止Corlanor。

心动过缓和传导障碍

成年病人

Corlanor发生了心动过缓，窦性骤停和心脏传导阻滞。在Corlanor治疗的患者中，心动过缓的发生率为每患者每年6.0％（有症状的为2.7％；无症状的为3.4％），而在安慰剂治疗的患者中为每患者每年1.3％。危险因素包括心动过缓窦房结功能障碍，传导缺陷（例如，1第一或第二度房室传导阻滞，束支传导阻滞），心室不同步，并且使用其它负chronotropes（例如，地高辛，地尔硫卓，维拉帕米，胺碘酮）的。心动过缓可能会增加QT延长的风险，这可能导致严重的室性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速，尤其是在具有危险因素（例如使用QTc延长药物）的患者中[见不良反应（ 6.2 ）] 。

并用维拉帕米或地尔硫卓会增加Corlanor暴露量，本身可能会降低心率，因此应避免[见临床药理学（ 12.3 ）] 。患者避免使用Corlanor与第二度房室传导阻滞，除非一个功能需求起搏器存在[见 禁忌症（ 4 ） ]。

小儿患者
在接受Corlanor治疗的小儿患者中观察到心动过缓和一级心脏传导阻滞。在接受Corlanor治疗的小儿患者中，分别出现了6.8％和4.1％的无症状和有症状的心动过缓。在安慰剂治疗组中，有2.4％的小儿患者无症状性心动过缓，但无症状性心动过缓。心动过缓通过剂量滴定进行管理，但并未导致研究药物停药[参见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

6.不良反应

在标签其他部分出现的临床上显着的不良反应包括：

• 心房颤动[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 心动过缓和传导障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人心力衰竭患者

在与I F抑制剂伊伐布雷定试验（SHIFT）的收缩性心力衰竭的治疗，安全与Corlanor治疗的患者3260和安慰剂组患者3278进行了评估。 Corlanor暴露的中位时间为21.5个月。

SHIFT试验中最常见的药物不良反应见表2 [参见警告和注意事项（ 5.2 ） ， （ 5.3 ） ] 。

发光的P （猫）

荧光素是一种现象，被描述为在视野有限的区域内瞬时增强的亮度，光晕，图像分解（频闪或千变万化的效果），彩色明亮的光或多个图像（视网膜持续性）。磷通常由光强度的突然变化触发。 Corlanor可引起光幻视，认为通过Corlanor对视网膜光感受器效应所介导[见临床Pn是rmacology（ 12.1 ）。发病通常在治疗的前两个月内，之后可能会反复发生。据报导，磷素的强度为中度至轻度，导致<1％的患者中止治疗。在治疗期间或之后最能解决。

小儿心力衰竭

Corlanor在6个月至18岁以下的小儿患者中的安全性基于一项临床试验[见临床研究（ 14.2 ）]，用于有扩张型心肌病和心率升高的有症状心力衰竭患者。该试验为73名接受Corlanor治疗的患者提供了经验，中位疗程为397天，有42名患者接受了安慰剂。心动过缓（有症状和无症状）的发生率与成年人相似。在接受Corlanor治疗的小儿患者中观察到了磷。

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准使用Corlanor的成人期间，已发现以下不良反应：晕厥，低血压，足尖扭转，室颤，室性心动过速，血管性水肿，红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹，眩晕，复视和视力障碍。

7.药物相互作用

基于细胞色素P450的相互作用

Corlanor主要由CYP3A4代谢。 CYP3A4抑制剂的同时使用会增加伊伐布雷定的血浆浓度，CYP3A4诱导剂的使用会降低这些浓度。血浆浓度升高可能会加剧心动过缓和传导障碍。

伴随使用强CYP3A4抑制剂是禁忌的[S EE禁忌（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。强效CYP3A4抑制剂的例子包括吡咯类抗真菌药（例如伊曲康唑），大环内酯类抗生素（例如克拉霉素，泰利霉素），HIV蛋白酶抑制剂（例如奈非那韦）和奈法唑酮。

使用Corlanor时避免同时使用中度CYP3A4抑制剂。中度CYP3A4抑制剂的例子包括地尔硫卓，维拉帕米和葡萄柚汁[秒EE警告和注意事项 （ 5.3 ）和临床药理学 （ 12.3 ）] 。

使用Corlanor时避免同时使用CYP3A4诱导剂。 CYP3A4诱导剂的例子包括圣约翰草，利福平，巴比妥类，苯妥英[S ee值临床药理 （ 12.3 ）] 。

负变时

大多数接受Corlanor的患者也将接受β受体阻滞剂治疗。伴随服用减慢心率的药物（例如地高辛，胺碘酮，β-受体阻滞剂），心动过缓的风险会增加。监测服用Corlanor和其他负性变时剂的患者的心率。

成人起搏器

Corlanor给药基于降低心率，成年人的心率目标为每分钟50至60次心跳[请参阅 DOS AG电子和给药方法（ 2.1 ）]。将需求起搏器的速度设置为每分钟≥60次的患者无法达到<60次/分钟的目标心率，因此将这些患者排除在临床试验之外[参见临床研究（ 14.1 ）] 。建议将需求起搏器的速度设置为每分钟≥60次的患者，不建议使用Corlanor。

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物中的发现，对孕妇服用时，Corlanor可能会造成胎儿伤害。目前尚没有足够的，可控的孕妇Corlanor研究来告知任何与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中以怀孕时大鼠口服ivabradine的剂量是MRHD人体暴露量的1至3倍（AUC 0-24hr ），导致胚胎胎儿毒性和致畸性，表现为心脏形状异常，室间隔缺损，以及原发动脉的复杂异常。产后死亡率增加与大鼠致畸作用有关。在怀孕的兔子中，在MRHD的暴露量（AUC 0-24hr ）的5倍时，注意到植入后损失增加。没有在兔子中测试较低的剂量。对于所指示的人群，主要出生缺陷的背景风险未知。在美国普通人群中，主要出生缺陷的估计背景风险为2％至4％，而在临床公认的妊娠中，估计流产的风险为15％至20％。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎-胎儿风险

怀孕期间中风量和心率增加，心输出量增加，尤其是在孕早期。在最大耐受剂量的β受体阻滞剂下左心室射血分数小于35％的孕妇可能特别依赖心率来增加心输出量。因此，应密切跟踪开始使用Corlanor的孕妇，尤其是在怀孕的头三个月，以免由于心律减慢而导致充血性心力衰竭的不稳定。

监控孕妇患有慢性心脏衰竭在怀孕早产第三三个月。

数据

动物资料

在怀孕的大鼠中，伊巴布雷定在器官形成期间（妊娠第6-15天）以2.3、4.6、9.3或19 mg / kg / day的剂量口服产生胎儿毒性和致畸作用。在剂量≥2.3毫克/公斤/天，观察到增加的子宫内和出生后的死亡率和心脏畸形（相当于基于AUC 0-24小时在MRHD人类曝光）。在剂量≥4.6毫克/公斤/天，观察到的致畸作用包括室间隔缺损和主要动脉的复杂异常（在MRHD人类曝光约3倍基于AUC 0-24小时）。

在怀孕的兔子中，伊巴布雷定在器官发生期间（妊娠第6-18天）以7、14或28 mg / kg / day的剂量口服可导致胎儿毒性和致畸性。用所有剂量≥7毫克/公斤/天（相当于基于AUC 0-24小时在MRHD人类曝光）处理导致在植入后损失的增加。在高剂量28毫克/公斤/天（基于AUC 0-24小时为MRHD的人体暴露约15倍）的，降低的胎儿和观察胎盘权重，并且在2 148的胎儿观察到的致畸性证据（ectrodactylia展示了18个垃圾中的2个）。

在产前和产后研究中，从妊娠第6天到哺乳期20天，妊娠大鼠接受伊伐布雷定的口服剂量为2.5、7或20 mg / kg /天，观察到与心脏致畸结果相关的产后死亡率增加。通过在高剂量处理的母鼠递送F1幼仔（在MRHD的人体暴露约15倍基于AUC 0-24小时）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中伊伐布雷定的存在，伊伐布雷定对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁产生的影响的信息。动物研究表明，伊伐布雷定存在于大鼠乳汁中[ s ee Data ] 。由于接触Corlanor对母乳喂养的婴儿有潜在的危险，因此不建议母乳喂养。

数据

哺乳期的大鼠在分娩后第10至14天每天接受口服[14C]-伊伐布雷定（7 mg / kg）口服；在第14天服药后0.5和2.5小时收集牛奶和母体血浆。与血浆中[14C]-伊伐布雷定或其代谢产物相关的总放射性比分别为1.5和1.8，表明伊伐布雷定已经转移口服后要牛奶。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

根据动物数据，Corlanor可能会造成胎儿伤害。繁殖潜力的指教雌性Corlanor治疗[秒EE使用特殊人群中（期间使用有效的避孕8.1 ）]。

儿科用

Corlanor的安全性和有效性已在儿科患者（年龄从6个月至18岁以下）中确立，并得到了药代动力学和药效学试验以及成年患者对Corlanor进行充分且良好对照的试验的证据支持。儿科研究包括以下年龄组的116例患者：6个月至小于12个月年龄组的17例患者，1岁至小于3岁年龄组的36例患者，以及3岁至小于3岁年龄组的63例患者18岁年龄组[见剂量和用法（ 2.2 ），不良反应（ 6.1 ），临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14.2 ）] 。

小于6个月大的患者尚未确定Corlanor的安全性和有效性。

动物资料

从出生后第7天至PND 77口服给幼年大鼠以7.5、15和30 mg / kg / kg的伊伐布雷定对出生后（断奶前）发育和生殖性能（断奶后发育）没有影响。与成年动物相似，伊伐布雷定剂量依赖性地降低心率，并且在最高剂量下增加心脏重量。在最高剂量下，伊伐布雷定还可以降低白细胞计数（淋巴细胞）。在3周的恢复期内，白细胞计数的减少部分逆转。在未观察到的不良反应水平（NOAEL）为7.5 mg / kg /天的雄性和雌性大鼠中，暴露量分别为小儿患者的3倍和8倍，稳态暴露与各个年龄段的最高维持剂量相关（基于AUC）。

老人用

与总人群相比，在老年（≥65岁）或非常老年（≥75岁）患者中未观察到药代动力学差异。但是，Corlanor仅在数量有限且≥75岁的患者中进行过研究。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者禁用Corlanor，因为尚未在该人群中进行研究，并且预计全身暴露会增加[见禁忌症（ 4 ）和临床药理学（ 12.3 ） ] 。

肾功能不全

肌酐清除率15至60 mL / min的患者无需调整剂量。肌酐清除率低于15 mL / min的患者无可用数据[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

10.过量

服药过量可能导致严重的和持续的心动过缓。如果心动过缓的血液动力学耐受性较差，则可能需要临时进行心脏起搏。可以考虑支持治疗，包括静脉注射（IV）液，阿托品和静脉注射β刺激剂（如异丙肾上腺素）。

11.说明

Corlanor（伊伐布雷定）是一种超极化激活的环状核苷酸门控通道阻滞剂，可通过选择性抑制I f电流来降低心脏窦房结的自发起搏器活动，从而导致心率降低，对心室复极和心肌均无影响收缩力。

伊伐布雷定的化学名称是3-（3-{[（（（7S）-3,4-Dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl）methyl]甲基氨基}丙基）- 1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并ze庚因-2-一盐酸盐。分子式为C 27 H 36 N 2 O 5 HCl，分子量（游离碱+ HCl）为505.1（468.6 + 36.5）。伊伐布雷定的化学结构如图1所示。

图1 。伊伐布雷定的化学结构

平板电脑

将Corlanor片剂配制成鲑鱼色薄膜衣片，口服剂量为5 mg和7.5 mg ivabradine，分别相当于5.39 mg和8.09 mg盐酸ivabradine。片剂含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，甘油，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，玉米淀粉，麦芽糊精，聚乙二醇6000，红色氧化铁，二氧化钛和黄色氧化铁。

口服液

Corlanor口服溶液被配制成无菌，无防腐剂，无色的口服溶液，并以5 mg / 5 mL（1 mg / mL）的含有伊伐布雷定的低密度聚乙烯（LDPE）安瓿形式提供。每个安瓿中均含有5毫克伊伐布雷定作为活性成分，相当于5.39毫克盐酸伊伐布雷定。该溶液包含以下非活性成分：麦芽糖醇和水。

12.临床药理学

作用机理

Corlanor阻断负责心脏起搏器I f电流的超极化激活环核苷酸门控（HCN）通道，该通道调节心率。在临床电生理研究中，心脏效应在窦房结（SA）中最为明显，但是AH间隔的延长与PR间隔的延长一样已经发生。对心室复极没有影响，对心肌收缩力也没有影响[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

Corlanor还可以抑制视网膜电流I h 。 I H参与削减到明亮的光线刺激视网膜的反应。在触发条件下（例如，亮度快速变化），Corlanor对I h的部分抑制可能是患者经历的发光现象的基础。发光现象（磷光体）被描述为在视场的有限区域中的瞬态增强亮度[请参见 一个dverse řeactions（ 6.1 ）]。

药效学

Corlanor引起心率的剂量依赖性降低。效果的大小取决于基线心率（即，基线心率较高的受试者发生的心率降低幅度更大）。在推荐剂量下，休息和运动期间心率降低约为10 bpm。对心率降低与剂量的关系进行分析表明，每天两次> 20 mg的剂量具有平台效应。在一项对先前存在传导系统疾病（一级或二级房室传导阻滞或左或右束支传导阻滞）的受试者进行的电生理研究中，静脉注射伊伐布雷定（0.20 mg / kg）使总体心律减慢了约15 bpm，增加了PR间隔（29毫秒），并增加了AH间隔（27毫秒）。

Corlanor没有负面的正性肌力作用。伊伐布雷定会随心率减慢而增加未校正的QT间隔，但不会引起经校正的QT延长。

药代动力学

对于相同剂量的口服溶液和片剂，伊伐布雷定和S 18982的峰值浓度（C max ）和血浆浓度时间曲线下的面积（AUC）相似。

吸收和B ioavailability

口服后，禁食条件下约1小时内血浆伊伐布雷定浓度达到峰值。由于肠道和肝脏的首过清除，伊伐布雷定的绝对口服生物利用度约为40％。

食物会延迟吸收约1小时，并使血浆暴露增加20％至40％。应将Corlanor与食物一起服用[参见剂量和用法（ 2 ）] 。

伊伐布雷定与血浆蛋白结合约70％，稳态时的分布量约为100 L.

代谢与排泄

伊伐布雷定的药代动力学在0.5 mg至24 mg的口服剂量范围内是线性的。 Ivabradine通过CYP3A4介导的氧化在肝脏和肠道中广泛代谢。主要代谢物是N-去甲基化衍生物（S 18982），与伊伐布雷定等效，并以伊伐布雷定浓度的约40％循环。 N-去甲基化衍生物也被CYP3A4代谢。伊伐布雷定血浆水平下降，分布半衰期为2小时，有效半衰期约为6小时。

伊伐布雷定的总清除率为24 L / h，肾脏清除率约为4.2 L / h，约4％的口服剂量在尿液中排泄不变。代谢产物的排泄通过粪便和尿液发生的程度相似。

药物相互作用

在一些单剂量和多剂量研究中研究了共同给药药物（CYP3A4抑制剂，底物，诱导剂和其他同时给药的药物）对Corlanor药代动力学的影响。指示这些相互作用程度的药代动力学指标见图2。

图2 。辅酶对Corlanor药代动力学的影响

与伊伐布雷定并用时，地高辛的暴露量没有改变。当伊伐布雷定与地高辛同时给药时，无需调整剂量。

伊伐布雷定对二甲双胍药代动力学的影响

伊伐布雷定每天两次以10 mg的剂量给药至稳态，不会影响二甲双胍（一种有机阳离子转运蛋白[OCT2]敏感底物）的药代动力学。在有和没有伊伐布雷定的情况下，二甲双胍的C max和AUC inf的几何平均值（90％置信区间[CI]）比分别为0.98 [0.83-1.15]和1.02 [0.86-1.22]。与Corlanor一起给药时，二甲双胍无需调整剂量。

特定人群

年龄

在老年患者（≥65岁）或非常老年患者（≥75岁）与总体患者人群之间未观察到药代动力学差异（AUC或C max ） [请参见在特定人群中使用（ 8.5 ） ] 。

肝功能不全

对于轻度（Child-Pugh A）和中度（Child-Pugh B）肝功能不全的患者，Corlanor的药代动力学与肝功能正常的患者相似。尚无严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者的数据[见禁忌症（ 4 ） ] 。

肾功能不全

肾功能不全（肌酐清除率从15到60 mL / min）对Corlanor的药代动力学影响最小。肌酐清除率低于15 mL / min的患者无可用数据。

儿科

每天对伊伐布雷定和主要代谢产物S 18982的药代动力学进行评估，研究对象为70例患有扩张型心肌病且有症状的慢性心力衰竭的患儿，年龄从6个月至18岁以下，每天两次给予伊伐布雷定[见临床研究（ 14.2 ）] 。伊伐布雷定和S 18982代谢产物的暴露量是在基于体重的剂量和剂量滴定之后进行的，剂量的滴定旨在达到可将心率降低20％而不会引起心动过缓和/或与心动过缓相关的体征或症状的剂量。分析表明，在小儿年龄段和成年人中，暴露与心率降低之间的关系相似。小儿患者维持剂量后的伊伐布雷定和S 18982的稳态暴露与给予5 mg BID的成年心力衰竭患者的暴露相似。

13.非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

当小鼠和大鼠通过饮食给药接受伊伐布雷定长达104周时，没有致癌性的证据。在这些研究中，高剂量的平均伊伐布雷定暴露量比MRHD的人类暴露量（AUC 0-24hr ）高至少37倍。

伊伐布雷定在以下测定中测试为阴性：细菌反向突变（Ames）测定，小鼠和大鼠体内的体内骨髓微核测定，大鼠中的体内染色体畸变测定以及大鼠中的体内计划外DNA合成测定。在MRHD浓度约为人C max的1,500倍的情况下，体外染色体畸变测定的结果是模棱两可的。伊伐布雷定在小鼠肝细胞中的小鼠淋巴瘤检测和体外非计划DNA合成检测中检测出阳性，其浓度大于MRHD中人C max的1,500倍。

对动物的生殖毒性研究表明，伊伐布雷定在MRHD暴露量为人类暴露量（AUC 0-24hr ）的46至133倍时，不影响雄性或雌性大鼠的生育力。

动物毒理学和/或药理学

在狗中观察到的视网膜功能可逆的变化给予的口服伊伐布雷定在总剂量2,7，或24毫克/千克/天52周（约0.6至50倍，在基于AUC 0-24小时为MRHD人类曝光）的。通过视网膜电图检查评估的视网膜功能显示出锥体系统反应的降低，在给药后一周内发生了逆转，并且与光学显微镜评估的眼结构损害无关。这些数据与伊伐布雷定与其与视网膜中超极化激活的I h电流相互作用有关的药理作用一致，后者与心脏起搏器I f电流具有同源性。

14.临床研究

成年患者的心力衰竭

转移

与I F抑制剂伊伐布雷定试验（SHIFT）的收缩性心力衰竭的治疗是一项随机，双盲试验在6558例成人稳定NYHA分级Ⅱ〜Ⅳ心脏衰竭比较Corlanor和安慰剂，左室射血分数≤35％，静息心率≥70 bpm。患者必须在优化且稳定的临床方案下临床稳定至少4周，其中包括最大耐受剂量的β受体阻滞剂，以及大多数情况下的ACE抑制剂或ARB，螺内酯和利尿剂，并伴有液体retention留和症状拥塞最小化。患者必须在进入研究之前的12个月内因心力衰竭住院。

CHF的根本原因是68％的患者患有冠状动脉疾病。在基线时，大约49％的随机受试者为NYHA II类，50％为NYHA III类，2％为NYHA IV类。左心室平均射血分数为29％。所有受试者每天两次接受Corlanor 5 mg（或匹配的安慰剂）治疗，剂量增加至每天两次7.5 mg或降低至每天两次2.5 mg，以维持静息心率在50至60 bpm之间。主要终点指标是因心力衰竭加重或心血管死亡而首次住院治疗的综合结果。

大多数患者（89％）正在服用β受体阻滞剂，其中26％的剂量是指南定义的目标每日剂量。在基线时未接受目标β受体阻滞剂剂量的主要原因是低血压（45％未达到目标的患者），疲劳（32％），呼吸困难（14％），头晕（12％），心脏代偿失调（9） ％）和心动过缓（6％）。对于基线时未接受任何β受体阻滞剂的11％的患者，主要原因是慢性阻塞性肺疾病，低血压和哮喘。大多数患者还服用ACE抑制剂和/或血管紧张素II拮抗剂（91％），利尿剂（83％）和抗醛固酮药物（60％）。很少有患者使用植入式心脏复律除颤器（ICD）（3.2％）或心脏再同步治疗（CRT）装置（1.1％）。中位随访时间为22.9个月。 At 1 month, 63%, 26%, and 8% of Corlanor-treated patients were taking 7.5, 5, and 2.5 mg BID, whereas 3% had withdrawn from the drug, primarily for bradycardia.

SHIFT demonstrated that Corlanor reduced the risk of the combined endpoint of hospitalization for worsening heart failure or cardiovascular death based on a time-to-event analysis (hazard ratio: 0.82, 95% confidence interval [CI]: 0.75, 0.90, p < 0.0001) (Table 3). The treatment effect reflected only a reduction in the risk of hospitalization for worsening heart failure; there was no favorable effect on the mortality component of the primary endpoint. In the overall treatment population, Corlanor had no statistically significant benefit on cardiovascular death.

The Kaplan-Meier curve (Figure 3) shows time to first occurrence of the primary composite endpoint of hospitalization for worsening heart failure or cardiovascular death in the overall study.

Figure 3. SHIFT: Time to First Event of Primary Composite Endpoint

A wide range of demographic characteristics, baseline disease characteristics, and baseline concomitant medications were examined for their influence on outcomes. Many of these results are shown in Figure 4. Such analyses must be interpreted cautiously, as differences can reflect the play of chance among a large number of analyses.

Most of the results show effects consistent with the overall study result. Corlanor's benefit on the primary endpoint in SHIFT appeared to decrease as the dose of beta-blockers increased, with little if any benefit demonstrated in patients taking guideline-defined target doses of beta-blockers.

Figu re 4 . Effect of T reatment on Primary Composite E ndpoint in S ubgroups

Note: The figure above presents effects in various subgroups, all of which are baseline characteristics. The 95% confidence limits that are shown do not take into account the number of comparisons made and may not reflect the effect of a particular factor after adjustment for all other factors. Apparent homogeneity or heterogeneity among groups should not be over-interpreted.

BEAUTIFUL and SIGNIFY: No benefit in stable coronary artery disease with or without stable heart failure

BEAUTIFUL was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 10,917 adult patients with coronary artery disease, impaired left ventricular systolic function (ejection fraction < 40%) and resting heart rate ≥ 60 bpm. Patients had stable symptoms of heart failure and/or angina for at least 3 months and were receiving conventional cardiovascular medications at stable doses for at least 1 month. Beta-blocker therapy was not required, nor was there a protocol mandate to achieve any specific dosing targets for patients who were taking beta-blockers. Patients were randomized 1:1 to Corlanor or placebo at an initial dose of 5 mg twice daily with the dose increased to 7.5 mg twice daily depending on resting heart rate and tolerability. The primary endpoint was the composite of time to first cardiovascular death, hospitalization for acute myocardial infarction, or hospitalization for new-onset or worsening heart failure. Most patients were NYHA class II (61.4%) or class III (23.2%) - none were class IV. Through a median follow-up of 19 months, Corlanor did not significantly affect the primary composite endpoint (HR 1.00, 95% CI = 0.91, 1.10).

SIGNIFY was a randomized, double-blind trial administering Corlanor or placebo to 19,102 adult patients with stable coronary artery disease but without clinically evident heart failure (NYHA class I). Beta-blocker therapy was not required. Corlanor was initiated at a dose of 7.5 mg twice daily and the dose could be increased to as high as 10 mg twice daily or down-titrated to 5.0 mg twice daily to achieve a target heart rate of 55 to 60 bpm. The primary endpoint was a composite of the first occurrence of either cardiovascular death or myocardial infarction. Through a median follow-up of 24.1 months, Corlanor did not significantly affect the primary composite endpoint (HR 1.08, 95% CI = 0.96, 1.20).

Heart Failure in Pediatric Patients

Because Corlanor was effective in improving outcomes in patients with dilated cardiomyopathy (DCM) in SHIFT, the effect on heart rate was considered a reasonable basis to infer clinical benefits in pediatric patients with DCM. Thus, Corlanor was evaluated for its effect on heart rate in a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in children with symptomatic DCM. The study collected data from 116 patients aged 6 months to less than 18 years with DCM in sinus rhythm, NYHA/Ross class II to IV heart failure, and left ventricular ejection fraction ≤ 45%. Patients had to be clinically stable for at least 4 weeks and on optimized medical therapy with a resting heart rate (HR) complying with the following criteria:

• HR ≥ 105 bpm in the age-subset 6–12 months.
  
• HR ≥ 95 bpm in the age-subset 1–3 years.
  
• HR ≥ 75 bpm in the age-subset 3–5 years.
  
• HR ≥ 70 bpm in the age-subset 5–18 years.

Patients were randomized in a 2:1 ratio to receive Corlanor or placebo. Doses of study medication were titrated over a 2- to 8-week period to achieve a 20% heart rate reduction without inducing bradycardia. The target heart rate reduction was obtained at the end of the titration period in a significantly higher proportion of patients with Corlanor vs. placebo (72% vs. 16% respectively; Odds Ratio = 15; 95% CI = [5; 47]). A statistically significant reduction in HR was observed with Corlanor compared to placebo at the end of the titration period (-23 ± 11 bpm vs. -2 ± 12 bpm respectively).

16. HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Tablets :

Corlanor 5 mg tablets are formulated as salmon-colored, oval-shaped, film-coated tablets scored on both edges, marked with “5” on one face and bisected on the other face. They are supplied as follows:

• Bottles of 60 tablets (NDC 55513-800-60)
  
• Bottles of 180 tablets (NDC 55513-800-80)

Corlanor 7.5 mg tablets are formulated as salmon-colored, triangular-shaped, film-coated tablets debossed with “7.5” on one face and plain on the other face. They are supplied as follows:

• Bottles of 60 tablets (NDC 55513-810-60)
  
• Bottles of 180 tablets (NDC 55513-810-80)

Oral Solution:

Corlanor oral solution is a colorless liquid supplied in an opaque, plastic ampule. Each 5 mL ampule is individually packaged in a foil pouch and supplied in cartons containing 28 foil pouches. Corlanor oral solution is supplied as 5 mg/5 mL (1 mg/mL) (NDC 55513-813-01).

存储

Store Corlanor tablets and oral solution at 25ºC (77ºF); excursions permitted to 15ºC - 30ºC (59ºF - 86ºF) [see USP Controlled Room Temperature]. Protect Corlanor ampule from light by storing in the foil pouch until use.

17. PATIENT COUNSELING INFORMATION

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling [ see Medication Guide and Instructions for Use ] .

• 胎儿毒性
  Advise pregnant women of the potential risks to a fetus.
  Advise females of reproductive potential to use effective contraception and to notify their healthcare provider with a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 ) , ( 8.3 )] .
  
• Low Heart Rate
  Advise patients to report significant decreases in heart rate or symptoms such as dizziness, fatigue, or hypotension [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .
  
• Atrial F ibrillation
  Advise patients to report symptoms of atrial fibrillation, such as heart palpitations or racing, chest pressure, or worsened shortness of breath [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .
  
• Phosphenes
  Advise patients about the possible occurrence of luminous phenomena (phosphenes). Advise patients to use caution if they are driving or using machines in situations where sudden changes in light intensity may occur, especially when driving at night. Advise patients that phosphenes may subside spontaneously during continued treatment with Corlanor [ see Adverse Reactions ( 6.1 )] .
  
• 药物相互作用
  Advise patients to avoid ingestion of grapefruit juice and St. John's wort [ see Drug I nteractions ( 7.1 )] .
  
• Intake with Food
  Advise patients to take Corlanor twice daily with food [ see Dosage and Administration