Dayvigo

1适应症和用途

Dayvigo被指定用于治疗失眠的成年患者，其特征在于睡眠发作和/或睡眠维持困难[见临床研究（ 14.1 ）] 。

2剂量和给药

2.1剂量信息

Dayvigo的建议剂量是在刚睡前每晚不超过一次服用5毫克，在计划的觉醒时间之前至少还剩7个小时。根据临床反应和耐受性，剂量可以增加到最大推荐剂量10 mg。如果随餐或随餐服用，则可能会延迟入睡时间[见临床药理学（ 12.3 ）]。

2.2与CYP3A抑制剂或CYP3A诱导剂同时使用的剂量建议

与强或中度CYP3A抑制剂共同给药

避免将Dayvigo与强或中度CYP3A抑制剂同时使用[见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

与弱CYP3A抑制剂共同给药

与弱CYP3A抑制剂共同给药时，Dayvigo的最大推荐剂量为每晚不超过5 mg [见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

与强或中度CYP3A诱导剂共同给药

避免将Dayvigo与强或中度CYP3A诱导剂同时使用[见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

2.3肝功能不全患者的剂量建议

对于中度肝功能不全的患者，Dayvigo的最大推荐剂量为每晚不超过5毫克[请参见“在特定人群中使用（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ）”。

不建议在严重肝功能不全的患者中使用Dayvigo [请参阅在特定人群中使用（ 8.7 ）]。

3剂型和强度

Dayvigo（lemborexant）片剂可作为：

• 5 mg片剂：浅黄色，圆形，双凸，薄膜衣片，一侧凹陷有“ 5”，另一侧凹陷了“LЄM”。
  
• 10毫克片剂：橙色，圆形，双凸，薄膜包衣片剂，在一侧凹陷有“ 10”而在另一侧凹陷有“LЄM”。

4禁忌症

发作性睡病患者禁用Dayvigo。

5警告和注意事项

5.1中枢神经系统抑制作用和白天损伤

Dayvigo是一种中枢神经系统（CNS）抑制剂，即使按规定使用也可以损害白天的清醒。停用Dayvigo后，某些患者中枢神经系统抑制作用可能会持续数天。处方者应告知患者第二天出现嗜睡的可能性。

服用Dayvigo 10 mg的某些受试者的驾驶能力受损[见临床研究（ 14.2 ）]。如果服用Dayvigo的睡眠时间少于整夜，或者服用的剂量高于建议的剂量，则会增加白天损害的风险[请参阅剂量和用法（ 2.1 ）]。如果在这种情况下使用Dayvigo，应警告患者不要进行驾驶和其他需要完全精神警觉的活动。

与其他中枢神经系统抑制剂（例如苯二氮卓类，阿片类药物，三环类抗抑郁药，酒精）合用会增加中枢神经系统抑郁的风险，这可能会导致白天的损害。一起服用时，可能需要调整Dayvigo和伴随的CNS抑制剂的剂量，因为可能会产生累加作用。不建议将Dayvigo与其他药物一起使用以治疗失眠。应当建议患者不要将酒精与Dayvigo结合使用，因为它们会产生累加效应[见药物相互作用（ 7.1 ）]。

由于Dayvigo可能会导致睡意，因此患者（尤其是老年人）跌倒的风险更高。

5.2睡眠麻痹，催眠/催眠幻觉和类复合体症状

使用Dayvigo可能会导致睡眠麻痹，在睡眠-觉醒过渡过程中无法移动或说话长达数分钟，以及催眠/催眠幻觉，包括生动而令人不安的感觉。开处方时，开药者应向患者解释这些事件的性质。

Dayvigo可能出现类似于轻度瘫痪的症状。此类症状可能包括持续数秒至几分钟的腿部无力状态，可能在夜间或白天发生，并且可能与确定的触发事件（例如笑声或惊奇）无关。

5.3复杂的睡眠行为

据报道，使用催眠药（例如催眠药）会发生复杂的睡眠行为，包括行走，睡眠，开车以及在未完全清醒的情况下从事其他活动（例如，准备和吃东西，打电话，做爱）。 Dayvigo。这些事件可以发生在未受催眠的人以及有催眠经验的人中。患者通常不记得这些事件。在首次或随后使用Dayvigo之后，无论是否同时使用酒精和其他中枢神经系统抑制剂，都可能发生复杂的睡眠行为[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。如果患者经历复杂的睡眠行为，请立即停用Dayvigo。

5.4呼吸功能受损的患者

如果对呼吸功能受损的患者开具处方，则应考虑Dayvigo对呼吸功能的影响。 Dayvigo尚未在中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）或慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者中进行过研究[请参见在特殊人群中使用（ 8.8 ）]。

5.5抑郁/自杀观念的恶化

在Dayvigo失眠患者的临床研究中，按问卷调查评估，接受Dayvigo的患者自杀意念或任何自杀行为的发生率高于接受安慰剂的患者（Dayvigo 10 mg为0.3％，Dayvigo 5 mg为0.4％ ，而安慰剂则为0.2％）。

据报道，在使用催眠药治疗的抑郁症患者中，抑郁症和自杀念头和行为（包括完全自杀）的情况恶化。此类患者可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。有意用药过量在这组患者中更为常见。因此，应在任何一次规定最低数量的片剂。

任何新的关注行为迹象或症状的出现都需要仔细，立即的评估。

5.6需要评估合并症诊断

由于睡眠障碍可能是医学和/或精神疾病的表现，因此只有在仔细评估患者后才能开始治疗失眠。治疗7至10天后失眠未缓解可能表明存在应评估的原发性精神病和/或医学疾病。失眠加重或出现新的认知或行为异常可能是未认识到的潜在精神病或医学疾病的结果，并可能在使用促睡眠药物（如Dayvigo）的治疗过程中出现。

6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下具有临床意义的不良反应：

• 中枢神经系统抑制作用和白天损害[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 睡眠麻痹，催眠/催眠幻觉和类Cataplexy症状[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 复杂的睡眠行为[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 呼吸功能受损的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 抑郁/自杀观念的恶化[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

通过两项受控疗效试验（研究1和研究2），对1418名成人失眠症患者（18至88岁）评估了Dayvigo的安全性。研究1是一项为期6个月的安慰剂对照试验，每晚评估一次Dayvigo 5或10 mg，然后进行为期6个月的平行组延长期，其中最初以Dayvigo治疗的患者以相同剂量继续服用，接受安慰剂的患者再次随机分配，每晚接受Dayvigo 5或10 mg。在研究1中，有434例患者接受Dayvigo治疗一年。研究2是一项为期30天的安慰剂对照和主动对照试验，每晚评估一次Dayvigo 5或10 mg。

不良反应导致治疗中断

在研究1（前30天）和研究2中，由于不良反应而停药的频率分别为10 mg和5 mg Dayvigo治疗的患者分别为2.6％和1.4％，而安慰剂组为1.5％。导致Dayvigo停药的最常见不良反应是嗜睡（10％为1.0％，5 mg为0.7％，安慰剂为0.4％）和噩梦（10mg为0.3％，5 mg为0.3％，0mg为0％）安慰剂）。

在研究1的6个月安慰剂对照期内，因不良反应而停药的频率分别为10 mg和5 mg Dayvigo治疗的患者，分别为8.3％和4.1％，而安慰剂组的患者为3.8％。终止Dayvigo并发生在治疗组中多于一名患者的最常见原因是嗜睡（10 mg占2.9％，5 mg占1.0％，安慰剂占0.6％），噩梦（10 mg占1.3％，0.3％）对于5 mg为0％，对于安慰剂为0％）和心（10 mg为0.6％，5 mg为0％，安慰剂为0％）。

最常见的不良反应

在研究1（前30天）和研究2中，最常见的不良反应（据报道有5％或更多的使用Dayvigo治疗的患者和安慰剂发生率的至少两倍）是嗜睡（Dayvigo 10 mg为10％，7％） Dayvigo 5 mg，安慰剂1％）。

表1根据研究1（6个月对照功效试验）和研究2（1个月对照功效试验）前30天的汇总数据显示了不良反应，其中Dayvigo治疗患者的发生率≥2％并且比安慰剂治疗的患者更大。

*结合了嗜睡，嗜睡，疲倦，呆滞的首选术语

临床试验期间观察到的其他不良反应（研究1和2）

下面显示了发生率小于2％但大于安慰剂的其他不良反应。下表不包括以下不良反应：1）药物致因偏远，2）如此普遍以至于无法提供信息或3）认为没有临床意义的不良反应。

• 据报道，接受Dayvigo 10 mg和5 mg的患者分别有1.6％和1.3％的睡眠麻痹，而没有安慰剂的报道。接受Dayvigo 10 mg和5 mg的患者发生催眠幻觉的比例分别为0.7％和0.1％，与之相比，没有安慰剂报告[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。
  
• 据报道有两次复杂的睡眠行为事件，均在接受Dayvigo 10 mg的患者中发生[见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

7药物相互作用

7.1与Dayvigo具有重要临床相互作用的药物

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视在怀孕期间接触Dayvigo的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者致电1-888-274-2378在Dayvigo怀孕登记中注册患者。

风险摘要

目前尚无有关在孕妇中使用Dayvigo的数据，以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。

在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子口服莱姆硼星，仅在基于AUC的最大推荐人剂量（MRHD）时，对人暴露的倍数才会产生毒性。在大鼠和兔子中，未观察到的不良反应水平（NOAEL）分别约为基于AUC的MRHD的100倍和23倍。类似地，对孕鼠和哺乳期大鼠口服莱姆贝生片仅基于基于AUC的MRHD在人体暴露的高倍数时才引起毒性。基于AUC，NOAEL是MRHD的93倍[参见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在两项研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠口服左氧re呤，剂量分别为60、200和600 mg / kg /天或20、60和200 mg / kg /天，约为6至> 300倍基于AUC的MRHD。左氧氟沙星引起母体毒性，表现为体重减少和食物消耗减少，平均胎儿体重减少，胎儿死亡数量增加以及骨骼，外部和内脏畸形（食道上皮，c裂和膜性室间隔缺损）> 300倍。基于AUC的MRHD。基于AUC，200 mg / kg /天的NOAEL约为MRHD的143倍。

在器官发生期间，以孕期兔子口服lemborexant，剂量为10、30和100 mg / kg /天，这是基于AUC的MRHD的约7到139倍。左氧氟沙星引起的母体毒性包括体重减轻和食物消耗减少以及骨骼变异发生率更高（存在颈肋和肺上肺叶），其基于AUHD的MRHD约为139倍。 30 mg / kg /天的NOAEL约为基于AUC的MRHD的23倍。

在妊娠和哺乳期间，以妊娠期和哺乳期口服给予伦博瑞生，剂量为30、100和300 mg / kg /天，这是基于AUC的MRHD的15到206倍。氨蝶呤引起的母体毒性包括体重和食物消耗的减少，以及对后代的毒性，包括幼崽体重的减少，股骨长度的减少和基于AUC的MRHD的206倍的听觉惊吓反应。 100 mg / kg /天的NOAEL约为基于AUC的MRHD的93倍。

8.2哺乳

风险摘要

目前尚无关于母乳中来芬培生的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。哺乳期大鼠的乳汁中存在左雷沙坦及其代谢产物。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应监测通过母乳暴露于Dayvigo的婴儿是否有过度的镇静作用。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Dayvigo的临床需求以及Dayvigo或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

Dayvigo的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

8.5老年用途

在对照的3期研究中，使用Dayvigo治疗的患者总数（n = 1418）中，有491名患者年龄在65岁以上，有87名患者年龄在75岁以上。总体而言，<65岁的患者的疗效结果与≥65岁的患者相似。

在研究1（前30天）和研究2的汇总分析中，≥65岁的Dayvigo 10 mg患者的嗜睡发生率较高（9.8％），而低于65岁的患者为7.7％。 ≥65岁（4.9％）和<65岁（5.1％）的患者使用Dayvigo 5 mg的嗜睡率相似。不论年龄大小，接受安慰剂治疗的患者的嗜睡发生率为2％或更低[参见临床研究（ 14.2 ）]。由于Dayvigo可以增加嗜睡和困倦，患者，尤其是老年人，是在跌倒的风险较高[见警告S和注意事项（ 5.1 ）]。 ≥65岁的患者使用高于5 mg的剂量时要小心。

8.6肾功能不全

轻度，中度或重度肾功能不全的患者无需调整剂量。

严重肾功能不全患者的Dayvigo暴露（AUC）增加。严重肾功能不全的患者可能会有更高的嗜睡风险[见临床药理学（ 12.3 ）]。

8.7肝功能不全

尚未对严重肝功能不全患者进行Dayvigo研究。不建议在该人群中使用[参见剂量和用法（ 2.3 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者的Dayvigo暴露量（AUC和C max ）和终末半衰期增加。对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，建议调整剂量[见剂量和给药方法（ 2.3 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）患者的Dayvigo暴露量（AUC）增加，但终末半衰期未改变。轻度肝功能不全的患者可能会有更多的嗜睡风险[见临床药理学（ 12.3 ）]。

8.8呼吸功能受损的患者

在一项针对轻度OSA（呼吸暂停-呼吸不足指数<15每小时睡眠事件）的患者的研究中，Dayvigo并未增加呼吸暂停事件的发生频率或引起氧饱和度降低。

对于患有COPD或中度至重度OSA的患者，尚未研究Dayvigo。 Dayvigo在COPD或中度至重度OSA中具有临床意义的呼吸作用不能排除[参见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

9药物滥用与依赖

9.1受控物质

Dayvigo包含兰博拉生，一种IV类对照药物。

9.2滥用

滥用是指药物出于其理想的心理或生理效果而故意（非治疗）使用（甚至一次）。在一项对休闲镇静剂滥用者（n = 29）进行的潜在的人类滥用研究中，莱博ex生10 mg，20 mg（最大推荐剂量的两倍）和30 mg（最大推荐剂量的三倍）对阳性主观措施产生了反应，例如如“药物喜欢”，“总体药物喜欢”，“再次服药”和“良好药物作用”，其统计学上与镇静剂唑吡坦（30毫克）和舒福西坦（40毫克）所产生的相似，且在统计学上大于安慰剂对这些措施的反应。因为有滥用或上瘾酒精或其他毒品史的人可能会增加对Dayvigo的滥用和上瘾的风险，所以请谨慎跟随此类患者。

9.3依赖

身体依赖性是由于对重复使用药物作出反应而引起的生理适应而发展起来的一种状态，表现为突然停药或药物剂量明显减少后的戒断症状和体征。在动物实验和评估身体依赖性的临床试验中，长期停药的Lemborexant在停药后不会产生戒断症状或症状。这表明来波仑生不产生物理依赖性。

10过量

Dayvigo用药过量的临床经验有限。在临床药理学研究中，健康患者服用多倍达75毫克（最大建议剂量的7.5倍）的Dayvigo剂量后，其嗜睡频率呈剂量依赖性增加。

没有过量的Dayvigo的特定解毒剂。如果发生过量，应使用标准的医学规范来管理过量。在管理用药过量时，应提供支持护理，包括密切的医学监督和监测，并考虑多种药物参与的可能性。请咨询认证的毒物控制中心，以获取有关过量管理的最新信息（1-800-222-1222或www.poison.org）。

来泊昔生尚未确定透析在治疗药物过量中的价值。由于来博来生是高度结合蛋白的，因此血液透析预计不会促进去来博生的消除。

11说明

Dayvigo含有lemborexant，一种orexin受体拮抗剂。来博来生的化学名称为（1R，2S）-2-{[（（2,4-二甲基嘧啶-5-基）氧基]甲基} -2-（3-氟苯基） -N- （5-氟吡啶-2-基）环丙烷甲酰胺。分子式为C 22 H 20 F 2 N 4 O 2 。分子量为410.42。

结构式为：

左氧氟沙星为白色至类白色粉末，几乎不溶于水。

Dayvigo片剂旨在口服。每个薄膜包衣的片剂含有5 mg或10 mg来博来生。非活性成分是：羟丙基纤维素，乳糖一水合物，低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

此外，薄膜包衣还包含以下非活性成分：羟丙甲纤维素2910，聚乙二醇8000，滑石粉，二氧化钛和（a）5 mg片剂的氧化铁黄；或（b）10毫克片剂的氧化铁黄和氧化铁红。

12临床药理学

12.1行动机制

据推测，来泊来松在失眠症治疗中的作用机理是通过对食欲素受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号传导系统在觉醒中起作用。据信阻断促唤醒神经肽食欲肽A和食欲肽B与受体OX1R和OX2R的结合可抑制觉醒驱动。

12.2药效学

Lemborexant与orexin受体OX1R和OX2R结合并充当竞争性拮抗剂（IC 50值分别为6.1 nM和2.6 nM）。来博来生的一种主要代谢产物M10与母体药物以相当的亲和力与orexin受体OX1R和OX2R结合（IC 50值分别为4.2 nM和2.9 nM）。

心脏电生理学

在使用健康受试者中两项随机，双盲，安慰剂对照，多次递增剂量研究的数据进行的QTcF浓度分析中，来博瑞生不会以最大推荐剂量的5倍将QTcF间隔延长至任何临床相关程度。

药物相互作用

与仅在服药后约2小时单独饮酒相比，与酒精合用的左氧孟沙星对姿势稳定性和记忆力的负面影响在数值上更大[见药物相互作用7.1 ]。

12.3药代动力学

在单剂注射剂量为2.5至75 mg的来博来生之后，几何平均C max和AUC 0-24h的增加量与剂量的增加量相比略有减少。在该剂量范围内，来博瑞生在稳态时的蓄积程度为1.5到3倍。

吸收性

来芬沙星的浓度达到峰值（t max ）的时间约为1至3小时。

食物的作用

给予高脂和高热量餐后（含约150、250和500至600卡路里的热量）后，Lemborexant C max降低23％，AUC 0-inf增加18％，t max延迟2小时蛋白质，碳水化合物和脂肪）。

分配

来博来生的分布体积为1970L。来博来生的蛋白质结合率在体外约为94％。来博生的血药浓度比为0.65。

消除

代谢

Lemborexant主要由CYP3A4代谢，在较小程度上由CYP3A5代谢。主要循环代谢物是M10。

排泄

口服给药后，粪便中回收了57.4％的剂量，尿液中回收了29.1％（<1％，未改变）。兰博生5 mg和10 mg的有效半衰期分别为17小时和19小时。

特定人群

根据年龄，性别，种族/族裔或体重指数，观察到来博罗欣的药代动力学在临床上无显着差异。尚未进行任何研究以研究lemborexant在儿科患者中的药代动力学。图1总结了肝和肾功能不全患者中的来博瑞生暴露情况。

图1.肝肾功能不全对Lemborexant药代动力学的影响

药物相互作用研究

图2总结了其他药物对lemborexant暴露的影响。图3总结了lemborexant对其他药物暴露的影响。

基于生理学的药代动力学（PBPK）模型预测，同时使用弱CYP3A抑制剂会使lemborexant暴露增加少于2倍。根据这些结果，来博来生与强效CYP3A诱导剂，强效CYP3A抑制剂，中度CYP3A抑制剂和CYP2B6底物之间的药物相互作用具有临床意义。

图2.共同给药对Lemborexant 10 mg药代动力学的影响

图3.氨溴蝶呤10 mg对共同给药药物药代动力学的影响

体外研究

体外代谢研究表明，lemborexant和M10具有诱导CYP3A的潜能和抑制CYP3A和诱导CYP2B6的潜能。 Lemborexant和M10不会抑制其他CYP亚型（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6，CYP2A6，CYP2C19和CYP2E1）或转运蛋白（P-gp，BCRP，BSEP，OAT1，OAT1，OATP1， MATE1和MATE2-K）。左氧氟沙星是P-gp的潜在不良底物，但M10是P-gp的底物。 Lemborexant和M10不是BCRP，OATP1B1或OATP1B3的底物。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在口服剂量分别为30、100和300 mg / kg /天（雄性）和10、30和100 mg / kg /天（雌性）的2年口服治疗的大鼠中，Lemborexant不会增加肿瘤的发生率，是基于AUC的MRHD的80倍以上。在口服剂量分别为50、150和500 mg / kg /天，治疗26周的Tg ras H2小鼠中，Lemborexant不会增加肿瘤的发生率。

诱变

在体外细菌反向突变（Ames）试验或体外小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验中，Lemborexant不会诱变，在体内大鼠微核试验中不会产生致突变性。

生育能力受损

在母鼠交配之前和整个过程中以及继续妊娠第6天，以30、100或1000 mg / kg / day的剂量向雌性大鼠口服lemborexant，这些剂量约为基于AUC的MRHD的12至> 500倍。在基于AUC的MRHD的60倍处观察到不规则的动情周期和降低的妊娠率，而在基于AUC的MRHD的500倍以上时，观察到黄体，植入和活体胚胎的数量减少。以AUC计算，NOAEL下30 mg / kg /天的暴露量约为MRHD的12倍。在交配前和整个交配日以30、100或1000 mg / kg / day的剂量口服雄性大鼠时，Lemborexant不会影响生育能力。最高剂量约为基于AUC的MRHD的138倍。

13.2动物毒理学和/或药理学

当以巧克力形式出现时，以10或30 mg / kg的口服剂量向小鼠施用Lemborexant会导致瘫痪的行为特征。巧克力是一种刺激物，已被证明可增加麻醉性小鼠中白内障的发生。

14临床研究

14.1对照临床研究

在两项以睡眠障碍和/或睡眠维持困难为特征的失眠患者的临床试验中，对Dayvigo进行了评估（研究1，NCT02952820和研究2，NCT02783729）。

研究1是一项为期18个月或以上，符合DSM-5失眠症标准的成年患者的为期6个月的随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验。每晚一次将患者随机分为安慰剂（n = 325），Dayvigo 5 mg（n = 323）或Dayvigo 10 mg（n = 323）。主要功效终点是对数转换的患者报告的（主观）睡眠发作潜伏期（sSOL）从基线到治疗结束6个月的平均变化，定义为从患者尝试入睡到睡眠的估计分钟数发作。对于患者报告的睡眠效率（sSEF）和入睡后苏醒（sWASO），预先规定的维持睡眠的次级功效终点是从基线到治疗6个月结束。 sSEF定义为每次床上时间入睡的时间比例。 sWASO定义为从入睡开始到醒来的时间的分钟数。主要和预先指定的次要功效终点通过睡眠日记测量。

研究1中患者的人口统计学特征在各治疗组之间相似。患者的中位年龄为55岁（范围为18至88），其中女性为68％，白人为72％，黑人或非裔美国人为8％，日本人为17％，其他为3.5％。 28％为老年人（≥65岁）。

按年龄，种族和性别对亚组进行检查并没有表明对Dayvigo的反应存在差异。在研究1中，与安慰剂相比，Dayvigo 5 mg和10 mg在主要疗效指标sSOL上显示出统计学上的显着优势（表3）。 Dayvigo 5 mg和10 mg在sSEF和sWASO中也显示出统计学显着的优越性。

表3：失眠患者6个月睡眠发作和睡眠维持基线变化的主要和次要功效结果（研究1）

Study 2 was a 1-month, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, multi-center, parallel-group clinical trial in adult female patients age 55 and older and male patients 65 years and older who met DSM-5 criteria for insomnia disorder. Patients were randomized to placebo (n=208), Dayvigo 5 mg (n=266) or 10 mg (n=269), or active comparator (n=263) once nightly.

The primary efficacy endpoint was the mean change in log-transformed latency to persistent sleep (LPS) from baseline to end of treatment (Days 29/30), as measured by overnight polysomnography (PSG) monitoring. LPS was defined as the number of minutes from lights off to the first 10 consecutive minutes of non-wakefulness. The pre-specified secondary efficacy endpoints in Study 2 were the mean change from baseline to end of treatment (Days 29/30) in sleep efficiency (SEF) and wake after sleep onset (WASO) measured by PSG.

The demographic and baseline characteristics of patients in Study 2 were similar across the treatment arms. Patients had a median age of 63 years (range 55 to 88) and were 86% female, 72% White, 25% Black or African American, and 2% other; 45% were elderly (≥65 years).

In Study 2, Dayvigo 5 mg and 10 mg demonstrated statistically significant superiority on the primary efficacy measure, LPS, compared to placebo (Table 4). Dayvigo 5 mg and 10 mg demonstrated statistically significant improvement in SEF and WASO compared to placebo.

Table 4: Primary and Secondary Efficacy Results for Change from Baseline in Sleep Onset and Sleep Maintenance at 1 Month in Patients with Insomnia (Study 2)

The effects of Dayvigo at the beginning of treatment were generally consistent with later timepoints.

14.2 Special Safety Studies

Middle of the Night Safety

The effect of Dayvigo on middle of the night safety was evaluated in a randomized, placebo- and active-controlled trial in healthy female subjects ≥55 years or male subjects ≥65 years. Postural stability, the ability to awaken in response to a sound stimulus, and attention and memory were assessed following a scheduled awakening 4 hours after the start of the 8-hour time in bed. Postural stability was measured by assessing body sway using an ataxia meter. Nighttime dosing of Dayvigo 5 mg and 10 mg resulted in impairment of balance (measured by body sway area) at 4 hours as compared to placebo.

The ability to awaken to sound in the middle of the night was assessed using an audiometer that delivered 1000 Hz tones up to 105 dB. There were no meaningful differences between Dayvigo (5 mg or 10 mg) and placebo on ability to awaken to sound.

A computerized performance assessment battery was administered to assess attention and memory after middle of the night awakening (4 hours postdose) in subjects receiving Dayvigo 5 mg or 10 mg. Dayvigo was associated with dose-dependent worsening on measures of attention and memory as compared to placebo.

Patients should be cautioned about the potential for middle of the night postural instability, as well as attention and memory impairment.

Effects on Next-day Postural Stability and Memory

The effects of Dayvigo on next day postural stability and memory were evaluated in two randomized, placebo- and active-controlled trials in healthy subjects and insomnia patients age 55 and older.

There were no meaningful differences between Dayvigo (5 mg or 10 mg) and placebo on next-day postural stability or memory compared to placebo.

Effects on Driving

A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, four-period crossover study evaluated the effects of nighttime administration of Dayvigo on next-morning driving performance approximately 9 hours after dosing in 24 healthy elderly subjects (≥65 years, median age 67 years; 14 men, 10 women) and 24 adult subjects (median age 49 years; 12 men, 12 women). The primary driving performance outcome measure was change in Standard Deviation of Lateral Position (SDLP). Testing was conducted after one night (a single dose) and after eight consecutive nights of treatment with Dayvigo. Although Dayvigo at doses of 5 mg and 10 mg did not cause statistically significant impairment in next-morning driving performance in adult or elderly subjects (compared with placebo), driving ability was impaired in some subjects taking 10 mg Dayvigo.

Patients using the 10 mg dose should be cautioned about the potential for next-morning driving impairment because there is individual variation in sensitivity to Dayvigo.

Rebound Insomnia

Rebound insomnia was assessed by comparing sleep diary-recorded sSOL and sWASO from the screening period to the two weeks following treatment discontinuation in both Studies 1 and 2. Analyses of group means and the proportion of patients with rebound insomnia suggest that Dayvigo was not associated with rebound insomnia following treatment discontinuation.

Withdrawal Effects

In 12-month and 1-month controlled safety and efficacy trials (Studies 1 and 2, respectively), withdrawal effects were assessed by the Tyrer Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire following discontinuation from study drug in patients who received Dayvigo 5 mg or 10 mg. There was no evidence of withdrawal effects following Dayvigo discontinuation at either dose.

16供应/存储和处理方式

16.1 How Supplied

Dayvigo tab