地西他滨和西那屈利

介绍

地西他滨和西屈嘧啶的固定组合是抗肿瘤药。

地西他滨和西那屈利的用途

地西他滨和西屈祖啶具有以下用途：

Decitabine和cedazuridine是地西他滨（一种核苷代谢抑制剂）和cedazuridine（一种胞苷脱氨酶抑制剂）的固定剂量组合，适用于治疗成年骨髓增生异常综合征（MDS）的患者，包括先前治疗和未治疗的，从头治疗和继发MDS合并以下法国-美国-英国亚型（难治性贫血，带环铁粒母细胞的难治性贫血，过度成胚的难治性贫血和慢性粒细胞性白血病[CMML]）以及中级，中级2和高风险的国际预后评分系统组。 ^1个

地西他滨和西氮平定的剂量和给药

一般

Decitabine和cedazuridine有以下剂型和强度：

片剂：35 mg地西他滨和100 mg cedazuridine。 ^1个

剂量

至关重要的是，制造商的标签被征询对这种药物的剂量和给药更详细的信息。剂量总结：

大人

剂量和给药

• 在每28天周期的第1至5天，每日一次口服1片地西他滨和西屈祖啶的推荐剂量（35毫克地西他滨和100毫克西屈祖啶）。 ^1个

• 空腹服用地西他滨和西屈嘧啶。 ^1个

Decitabine和Cedazuridine的注意事项

禁忌症

没有。 ^1个

警告/注意事项

骨髓抑制

地西他滨和西屈祖啶可导致致命和严重的骨髓抑制。根据实验室值，新发或恶化的血小板减少症发生在82％的患者中，其中3或4级发生在76％的患者中。中性粒细胞减少症发生在73％的患者中，其中3％或4级发生在71％的患者中。贫血发生在71％的患者中，3级或4级发生在55％的患者中。 33％的患者出现发热性中性粒细胞减少症，而32％的患者发生3或4级。骨髓抑制（血小板减少，中性粒细胞减少，贫血和发热性中性粒细胞减少）是地西他滨和西屈祖啶剂量减少或中断的最常见原因，发生在36％的患者中。 1％的患者因骨髓抑制（发热性中性粒细胞减少）而永久停药。骨髓抑制和嗜中性白血球减少症可能在第一个或第二个治疗周期中更频繁地发生，并且不一定指示潜在的MDS进展。 ^1个

地西他滨和西屈祖啶可导致致命和严重的感染并发症。肺炎发生在21％的患者中，其中3％或4级发生在15％的患者中。败血症发生在14％的患者中，3级或4级发生在11％的患者中。致命的肺炎发生在1％的患者中，致命败血症发生在1％的患者中，致命败血症性休克发生在1％的患者中。 ^1个

在每个周期之前，在开始地西他滨和西屈嘧啶之前并在临床上监测监测反应和毒性，获得完整的血细胞计数。适当管理生长因子和抗感染疗法以进行治疗或预防。延迟下一个周期，以建议的相同或减少剂量继续服用。 ^1个

胚胎胎儿毒性

根据人类数据，动物研究及其作用机理的结果，地西他滨和西屈祖啶对孕妇给药会对胎儿造成伤害。在小鼠和大鼠中使用地西他滨的非临床研究中，地西他滨具有致畸性，胎儿毒性和胚胎毒性，其剂量低于建议的人类剂量。 ^1个

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用地西他滨和西屈祖啶治疗期间以及最后一次给药后6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用地西他滨和西屈祖啶治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕方法。 ^1个

特定人群

怀孕

风险摘要：基于人类数据，动物研究及其作用机理的结果，地西他滨和西屈祖啶对孕妇给药可引起胎儿伤害。妊娠期头三个月使用静脉注射地西他滨的一例已发表病例报告描述了不良的发育结果，包括主要的出生缺陷（结构异常）。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，以人体表面积（mg / m ² ）推荐剂量的约7％的剂量向怀孕的小鼠和大鼠静脉内注射地西他滨会导致不良的发育结果，包括增加的胚胎胎儿死亡率，生长和结构异常。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。 ^1个

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。 ^1个

人的数据：目前尚无关于孕妇使用地西他滨和西屈嘧啶的数据。 ^1个

一位39岁的患有血液系统恶性肿瘤的妇女中静脉注射地西他滨妊娠暴露的单个已发表病例报告描述了在妊娠第18周进行6个疗程的治疗后出现多种结构异常。这些异常包括全前脑，无鼻骨，面部中部畸形，唇and裂，多指畸形和足底摇摆。怀孕终止了。 ^1个

动物数据：尚未对地西他滨，西屈祖啶或西屈祖啶进行过生殖或发育毒性研究。 ^1个

在子宫内暴露于地西他滨会在大鼠和/或小鼠中引起与时间有关的缺陷，包括生长抑制，脑电图缺陷，颅骨缺损，肋骨/胸骨缺损，腓肠肌，指骨缺损，微棘皮症，胃痉挛和小黑点病。地西他滨抑制胎儿中枢神经系统（CNS）的神经祖细胞的增殖并增加其凋亡，并诱导发育中的胎儿fe裂。在小鼠中的研究还表明，在成骨细胞生成过程中（妊娠第10天）给予地西他滨可导致后代骨丢失。 ^1个

在妊娠第8、9、10或11天中接受腹膜内地西他滨单次注射（分别为0、0.9和3.0 mg / m ² ，分别为建议的每日临床剂量的2％和7％）的小鼠中，未观察到母体毒性，但以3 mg / m ^2的剂量治疗后观察到胎儿存活率降低，两种剂量水平的胎儿体重均降低。 3 mg / m ²剂量引起每个治疗日的特征性胎儿缺陷，包括多余的肋骨（两个剂量水平），融合的椎骨和肋骨，c裂，椎骨缺陷，后肢缺陷以及前肢和后肢的指状缺陷。 ^1个

在妊娠第9至12天单次腹膜内注射2.4、3.6或6 mg / m ²地西他滨（分别为每日推荐临床剂量的5％，8％或13％）的大鼠中，未观察到母体毒性。在妊娠第9天注射地西他滨时，未观察到任何剂量的活胎儿。当剂量大于3.6 mg / m ²时，在妊娠第10天时观察到胎儿存活率的显着降低和胎儿体重的减少。在所有剂量水平下均观察到椎体和肋骨异常，并且以6 mg / m ²观察到了眼球突，脑动和and裂的诱发。剂量大于3.6 mg / m ^2的胎儿中前指缺陷的发生率增加。前肢和后肢长骨的尺寸减小和骨化降低为6 mg / m ² 。 ^1个

在妊娠第10天，单次3 mg / m ²腹膜内注射（约建议每日临床剂量的7％）的小鼠评估了地西他滨对出生后发育和生殖能力的影响。相对于对照组，在出生后所有时间点，子宫内暴露于地西他滨的男性和女性的体重均显着降低。当暴露于子宫内的雌性小鼠与未经治疗的雄性交配时，对生育力没有一致的影响。未经治疗的雌性与在子宫内暴露的雄性交配时，在3个月和5个月大时生育能力下降（分别为36％和0％怀孕率）。后续研究表明，在妊娠第10天用地西他滨治疗妊娠小鼠会降低妊娠率，这是由于F1代精子产生受到影响。 ^1个

哺乳期

目前尚无关于母乳中西屈祖啶，地西他滨或其代谢产物的存在或它们对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用地西他滨和西屈祖啶治疗期间以及最后一次给药后至少2周内不要母乳喂养。 ^1个

生殖潜力的男性和女性

给予孕妇时，地西他滨和西屈嘧啶可能引起胎儿伤害。 ^1个

在开始使用地西他滨和西屈嘧啶之前，请验证具有生殖潜力的女性的妊娠状况。 ^1个

劝告有生殖潜力的女性在用地西他滨和西屈祖啶治疗期间以及最后一次用药后的6个月内使用有效的避孕方法。 ^1个

根据遗传毒性结果，建议具有生殖潜能的雌性伴侣的男性在用地西他滨和西屈嘧啶治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用有效的避孕方法。 ^1个

根据动物中地西他滨和西屈祖啶的发现，地西他滨和西屈祖啶可能会损害男性的生育能力。影响生育力的可逆性尚不清楚。 ^1个

儿科用

小儿患者中地西他滨和西屈嘧啶的安全性和有效性尚未确定。 ^1个

老人用

在临床研究的208名接受地西他滨和西屈嘧啶的患者中，75％年龄在65岁及以上，而36％年龄在75岁及以上。在65岁以上的患者，75岁以上的患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。 ^1个

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全（根据Cockcroft-Gault标准，肌酐清除率[Cl _cr ]为30至89 mL / min）的患者，不建议对地西他滨和西屈祖啶进行剂量调整。由于可能增加不良反应，因此应经常监测中度肾功能不全（Cl _cr 30至59 mL / min）患者的不良反应。尚未对患有严重肾功能不全（Cl _cr 15至29 mL / min）或终末期肾脏疾病（ESRD：Cl _cr <15 mL / min）的患者进行地西他滨和西氮平定的研究。 ^1个

常见不良反应

最常见的不良反应（发生率≥20％）是疲劳，便秘，出血，肌痛，粘膜炎，关节痛，恶心，呼吸困难，腹泻，皮疹，头晕，发热性中性粒细胞减少，水肿，头痛，咳嗽，食欲下降，上呼吸道感染，肺炎和转氨酶升高。最常见的3级或4级实验室异常（≥50％）是白细胞减少，血小板计数减少，中性粒细胞计数减少和血红蛋白减少。 ^1个

药物相互作用

特殊药物

至关重要的是，制造商的标签进行咨询与这种药物上的互动更详细的信息，包括可能的剂量调整。互动亮点：

胞苷脱氨酶代谢的药物：避免与地西他滨和西屈嘧啶并用。 ^1个

动作

作用机理

地西他滨是一种核苷代谢抑制剂，据信在磷酸化后直接发挥作用，直接掺入DNA并抑制DNA甲基转移酶，引起DNA甲基化不足和细胞分化和/或凋亡。地西他滨在体外抑制DNA甲基化，这在不引起DNA合成严重抑制的浓度下即可实现。地西他滨在癌细胞中诱导的甲基化不足可能会恢复对控制细胞分化和增殖至关重要的基因的正常功能。在快速分裂的细胞中，地西他滨的细胞毒性也可能归因于DNA甲基转移酶和掺入DNA的地西他滨之间共价加合物的形成。非增殖细胞对地西他滨相对不敏感。 ^1个

胞嘧啶脱氨酶（CDA）是一种催化胞苷降解的酶，包括胞苷类似物地西他滨。胃肠道和肝脏中高水平的CDA会降解地西他滨并限制其口服生物利用度。 Cedazuridine是CDA抑制剂。西地苏定与地西他滨一起给药会增加地西他滨的全身暴露。 ^1个

给病人的建议

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。 ^1个

骨髓抑制

告知患者骨髓抑制的风险，并尽快向其医疗人员报告任何发烧，感染，贫血或出血的症状。告知患者实验室监测的必要性。 ^1个

胚胎胎儿毒性

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗人员。 ^1个

劝告有生殖潜力的女性在用地西他滨和西屈祖啶治疗期间以及最后一次用药后的6个月内使用有效的避孕方法。 ^1个

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用地西他滨和西屈祖啶治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用有效的避孕方法。 ^1个

哺乳期

劝告妇女在使用地西他滨和西屈祖啶治疗期间以及末次给药后2周内不要母乳喂养。 ^1个

行政

建议患者每天大约在空腹时同时服用地西他滨和西屈嘧啶。指导患者在服用地西他滨和西屈嘧啶之前和之后至少2小时避免进食。向患者建议如果错过或呕吐该怎么办。 ^1个

附加信息

AHFS第一个^{Release™。}有关更多信息，直到更详细的专着出版和发行之前，应咨询制造商的标签。至关重要的是，制造商的标签进行咨询按照通常的用途，用量及用法，注意事项，注意事项，禁忌，潜在的药物相互作用，实验室测试的干扰，以及急性毒性更详细的信息。

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

适用于cedururidine /地西他滨：口服片剂

血液学

非常常见（10％或更高）：血小板减少症（82％）发生3级或4级的比例为76％，白细胞减少（87％），血小板计数降低（82％），中性粒细胞减少症（73％）发生3级或4级71％。贫血（71％），其中5％发生3或4级，出血（例如挫伤，鼻出血，瘀斑，血尿，结膜出血，口腔出血，紫癜，大疱性心绞痛出血，牙龈出血，血肿，咯血，眼挫伤，出血身体素质，瘀伤，阴道出血，腹壁血肿，血疱，骨挫伤，导管部位瘀伤，瘀斑，生殖器出血，腹部血肿，口腔粘膜血肿，眶周出血，手术出血，肺泡出血，视网膜出血，巩膜硬化出血，血栓性血小板减少性紫癜，舌头出血，血管穿刺部位出血）（43％），发热性中性粒细胞减少症（33％） ^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：败血症（例如败血症，菌血症，败血性休克，心内膜炎，假性菌血症，葡萄球菌菌血症）（14％），蜂窝组织炎（例如蜂窝组织炎，导管部位蜂窝组织炎，被咬伤）（12％） ^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：肌痛（例如，肌痛，四肢疼痛，肌肉痉挛，疼痛，肌肉骨骼疼痛，非心脏性胸痛，肌肉无力，

肌肉骨骼胸痛，胁腹痛，肌肉骨骼僵硬，肌肉劳损，肌肉骨骼不适（42％），关节痛（例如，关节痛，背部疼痛，颈部疼痛，关节僵硬，下颌疼痛，关​​节肿胀，滑囊炎，关节活动范围减少，关节损伤（40％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：葡萄糖增加（54％），钠减少（30％），钙减少（30％），厌食（24％），体重减轻（10％）

罕见（0.1％至1％）：肿瘤溶解综合征^[Ref]

精神科

很常见（10％或更多）：失眠（12％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：转氨酶增加（例如，丙氨酸氨基转移酶增加，天冬氨酸氨基转移酶增加，血液碱性磷酸酶增加，γ-谷氨酰转移酶增加，肝功能检查增加，转氨酶增加）（21％），腹痛（例如，上腹痛，下腹痛，上腹部不适，腹部不适）（19％），呕吐（15％） ^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（例如呼吸困难，呼吸困难，劳累，缺氧，喘息，慢性阻塞性肺疾病，呼吸急促（38％），咳嗽（例如，咳嗽，生产性咳嗽）（28％），上呼吸道感染（例如上呼吸道感染，鼻咽炎，鼻窦炎，病毒性上呼吸道感染）（23％），肺炎（例如肺炎，肺炎，非典型肺炎，肺部感染）（21％）

上市后报告：间质性肺疾病（地西他滨） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：疲劳/乏力/嗜睡（55％），水肿（例如周围水肿，外周肿胀，面部肿胀，体液超负荷，局部水肿，面部浮肿，水肿，眼部肿胀，眼睑水肿，液体留，眶周肿胀，阴囊水肿，阴囊肿胀）（30％），发热（19％），跌落（12％） ^[参考]

一般

骨髓抑制（例如血小板减少，中性粒细胞减少，贫血，发热性中性粒细胞减少）是减少或中断剂量的最常见原因，发生在36％的患者中。 1％的患者因骨髓抑制（发热性中性粒细胞减少）而永久停药。骨髓抑制和嗜中性白血球减少症可能在第一个或第二个治疗周期中更频繁地发生，并且不一定指示潜在的MDS进展。 ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头晕（例如头晕，眩晕，姿势性头晕，位置性眩晕）（33％），头痛（例如头痛，窦痛，窦性头痛）（30％），神经病（例如感觉不足） ，感觉异常，周围神经病变，步态障碍，周围感觉神经病变，共济失调，平衡障碍，臂丛神经病变，腕管综合症，神经根痛）（13％） ^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肾功能不全（例如，血肌酐增加，急性肾损伤，血尿素增加，血肌酸增加，肾衰竭）（18％） ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：低血压（例如低血压，血压降低，心源性休克）（11％），心律不齐（例如窦性心动过速，房颤，心动过缓，心动过速，房扑，窦性心动过缓，传导障碍） （11％） ^[参考]

皮肤科的

非常常见（10％或更多）：皮疹（例如，斑丘疹，皮疹，红斑，皮肤病变，毛囊炎，皮炎，痤疮性痤疮，湿疹，多形红斑，皮疹红斑，脂溢性角化病，皮肤溃疡，皮炎，皮炎，过敏性皮炎湿疹numerical，生殖器红斑，皮疹

丘疹，皮疹瘙痒，皮疹脓疱，脂溢性皮炎，皮肤脱落，皮肤刺激，淤积性皮炎，溃疡性角膜炎（33％）

常见（1％至10％）：急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet综合征）

上市后报告：分化综合症（地西他滨） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：便秘（44％），粘膜炎（例如口咽痛，口腔炎，口腔溃疡，proctalgia，口腔疼痛，牙龈炎，口腔疾病，牙龈痛，结肠炎，舌痛，口腔肿胀，咽炎，直肠炎） ，十二指肠炎，肠炎，牙龈不适，牙龈肿胀，嘴唇疾病，嘴唇

溃疡，粘膜溃疡，鼻溃疡，非感染性牙龈炎，口腔粘膜起泡，口腔粘膜红斑，咽红斑，咽溃疡，舌溃疡，外阴炎）（41％），恶心（40％），腹泻^{（37％）[参考文献]}

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

骨髓增生异常综合症的成人剂量

在每个28天周期的第1至第5天每天口服1片（含100 mg西屈里定和35 mg地西他滨），至少4个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。完全或部分响应可能需要超过4个周期

评论：
-考虑在每次给药前服用止吐药，以最大程度地减少恶心和呕吐。

用途：用于骨髓增生异常综合征（MDS），包括先前治疗和未治疗的，从头和继发MDS，其具有以下法国-美国-英国亚型（难治性贫血，难治性贫血伴环状铁粒母细胞，难治性贫血伴过度成核细胞和慢性粒细胞性白血病[ CMML]）以及中级1，中级2和高风险国际预后评分系统组

肾脏剂量调整

轻度（CrCl 60到小于90 mL / min）或中度（CrCl 30到小于60 mL / min）：不建议调整。
严重（15至小于30 mL / min）或终末期（CrCl小于15 mL / min）肾功能不全：无可用数据

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

在开始治疗之前和每个周期之前获取完整的血细胞计数；如果没有活动性疾病，如果绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1000 /微升，血小板小于50,000 /微升，则延迟下一个周期。监测全血细胞计数，直到ANC为1000 /微升或更高，血小板达到50,000 /微升或更高。

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-不要在一个周期内用这种药物组合替代IV地西他滨产品。
-每天在同一时间服用此药。
-整粒吞咽片；请勿切割，压碎或咀嚼药片。
-饭前2小时或饭后2小时空腹服用该药物。
-如果在通常服用时间的12小时内错过了某个剂量，请尽快服用所错过的剂量，然后恢复正常的每日给药计划。
-对于每个错过的剂量，将给药期延长一天，以每个周期完成5次每日剂量。
-如果发生呕吐，不要再服用其他剂量，而要继续下一个计划剂量。

监控：
-绝对中性粒细胞计数（ANC）
-完整的血细胞计数
-血小板