狄乐迪

DILAUDID®INJECTION（氢吗啡酮盐酸盐），CII

Dilaudid-HP®注射液（盐酸氢吗啡酮），CII

用于静脉内，肌肉内和皮下使用

1适应症和用途

DILAUDID注射剂适用于需要使用阿片类镇痛药的患者。

Dilaudid-HP注射剂适用于需要更高剂量阿片类药物的阿片耐受患者的中度至重度疼痛。

2剂量和给药

一般剂量注意事项

处方和给药Dilaudid和Dilaudid-HP注射剂时要小心，避免因不同浓度之间以及mg和mL之间的混淆而导致剂量错误，这可能导致意外的过量和死亡。注意确保传达和分配正确的剂量。撰写处方时，请同时包括以毫克为单位的总剂量和总剂量。

患者的选择以及Dilaudid和Dilaudid-HP注射剂的给药应遵循与使用类似的阿片类镇痛药治疗急性或慢性疼痛患者相同的原则，并取决于对患者的全面评估。在每种情况下，使用非阿片类镇痛药，根据需要使用阿片类药物和/或联合产品以及在逐步的疼痛管理计划中采用慢性阿片类药物进行个性化治疗，如世界卫生组织，医疗保健研究机构概述的那样和质量，以及美国疼痛学会。

疼痛的性质（严重程度，频率，病因和病理生理学）以及患者的医疗状况将影响起始剂量的选择。阿片类镇痛药（包括DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液）在某些患者人群中具有较窄的治疗指数，尤其是与CNS抑制剂合用时，应保留用于阿片类镇痛的益处超过已知风险的情况。

个性化剂量

考虑到患者先前的止痛治疗，分别为每个患者启动给药方案。请注意以下几点：

• 患者的年龄，一般状况和医疗状况；
• 患者对阿片类药物的耐受程度；
• 患者先前服用的阿片类药物的每日剂量，药效和具体特征；
• 并发药物
• 患者疼痛的类型和严重程度
• 虐待或成瘾的危险因素；包括患者之前或现在有滥用药物的问题，滥用药物的家族病史或精神病或抑郁症史；
• 控制疼痛和不良反应之间的平衡。

初次给药DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液后需要定期重新评估。如果疼痛的治疗效果不理想，并且阿片类药物引起的不良事件是可以忍受的，则氢吗啡酮的剂量可能会逐渐增加。如果在给药间隔的早期观察到过量的阿片类药物副作用，请减少盐酸氢吗啡酮的剂量。如果这导致在给药间隔结束时出现突破性疼痛，则可能需要缩短给药间隔。剂量滴定应更多地取决于对镇痛的需要和不良事件的严重性，而不是所使用的阿片类药物的绝对剂量。

阿片类药物初治患者的治疗开始

始终对未使用过阿片类药物的患者使用Dilaudid注射液开始给药。切勿对未使用过阿片类药物的患者使用Dilaudid-HP注射剂。

必要时，Dilaudid注射液的通常起始剂量为每2至3小时1 mg至2 mg。根据临床情况，初次使用阿片类药物的患者可降低初始起始剂量。根据疼痛的严重程度，不良事件的严重程度以及患者的潜在疾病和年龄来调整剂量。

初始起始剂量为每2到3个小时0.2到1毫克。静脉给药应缓慢进行，至少2至3分钟，具体取决于剂量。滴定剂量以达到可接受的镇痛作用和可耐受的不良事件。老年人或身体虚弱的人应减少初始剂量，并可能降至0.2 mg。

根据损伤的程度，以通常的DILAUDID注射起始剂量的四分之一至二分之一开始肝功能不全的患者[见临床药理学，药代动力学（12.2） ] 。

根据损伤的程度，以通常的DILAUDID注射起始剂量的四分之一到二分之一开始有肾功能不全的患者[见临床药理学，药代动力学（12.2） ] 。

从先前的阿片类药物转化

使用下面的等镇痛剂量表（表1）作为指南，确定适当的DILAUDID注射剂量。将当前每天接受的阿片类药物的总日剂量转换为等效的DILAUDID注射日总剂量，并由于交叉耐受性不完全的可能性而减少一半。将新总量除以基于给药间隔的允许剂量数（例如，每三小时给药8剂）。根据患者的反应滴定剂量。对于不在表1中的阿片类药物，首先估算与当前接受的其他阿片类药物的当前每日总量相等的吗啡的每日量，然后使用表1来找到DILAUDID INJECTION的近似等效每日总剂量。

Dilaudid-HP注射液（仅用于阿片耐受性患者）

对于耐受呼吸抑制药或阿片类药物的镇静作用的患者，请勿使用Dilaudid-HP。认为阿片类药物耐受的患者是每天至少服用60毫克吗啡口服，每小时25毫克透皮芬太尼，每天30毫克羟考酮口服，每天8毫克氢吗啡酮，25毫克口服羟吗啡口服或等镇痛剂量的患者另一个阿片类药物持续一周或更长时间。

仅对于需要更高浓度和更低Dilaudid-HP总体积的患者使用Dilaudid-HP。

由于其浓度高，如果需要低剂量的氢吗啡酮，可能难以递送精确剂量的Dilaudid-HP INJECTION。因此，仅在该配方能准确递送所需氢吗啡酮量的情况下，才应使用Dilaudid-HP注射剂。

Dilaudid-HP注射的起始剂量以DILAUDID注射的先前剂量或替代阿片类药物的先前剂量为基础，如上文第2.4节从先前阿片类药物的转化和表1所述。

行政与重组

只要溶液和容器允许，在给药前肉眼检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液可能会出现淡黄色。没有显示出效力损失。 DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液在25°C的条件下具有物理相容性和化学稳定性至少24小时，在大多数常见的大剂量肠胃外溶液中均避光。

500 mg / 50 mL样品瓶
要使用这种单剂量给药方式，请勿用注射器刺入塞子。取而代之的是，在合适的工作区域（例如，层流罩下）（或等效的清洁空气混合区域）下，卸下铝制翻转密封垫和橡胶塞。然后可以取出内容物以制备单一的大剂量肠胃外溶液。以适当的方式丢弃任何未使用的部分。

无菌冻干Dilaudid-HP注射液的重建250 mg
在使用前立即用25 mL注射用无菌无菌水重新配制，以提供包含10 mg / mL盐酸氢吗啡酮的无菌溶液。

3剂型和强度

假人注射：
每个1 mL无色安瓿瓶在无菌水溶液中包含1 mg / mL，2 mg / mL或4 mg / mL盐酸氢吗啡酮。

Dilaudid-HP注射液（仅适用于阿片耐受性患者）：
每个琥珀色安瓿瓶和琥珀色单剂量小瓶在无菌水溶液中均含10 mg / mL盐酸氢吗啡酮，并可用1 mL或5 mL安瓿瓶或50 mL单剂量小瓶†制成。

Dilaudid-HP注射用无菌冻干粉：
每个琥珀色的单剂量小瓶†包含250 mg无菌，冻干的氢吗啡酮盐酸盐，将用25 mL注射用无菌无菌水USP复溶以提供10 mg / mL的溶液。

†这些产品的塞子包含天然橡胶胶乳。

4禁忌症

禁忌DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射：

• 对于已知对氢吗啡酮，氢吗啡酮盐，该产品的任何其他成分或含亚硫酸盐的药物过敏的患者[见警告和注意事项，亚硫酸盐（5.8） ]。
• 在任何禁止使用阿片类药物的情况下，例如，在没有复苏设备或没有监测的情况下患有呼吸抑制的患者中；或患有严重或严重支气管哮喘的患者。
• 在患有胃肠道梗阻或有发展为胃肠道梗阻的患者中，尤其是麻痹性肠梗阻，因为氢吗啡酮会减少胃肠道中的推进性蠕动波并可能延长梗阻。

不耐受阿片类药物的患者禁用Dilaudid-HP注射[见警告和注意事项（5.1） ] 。

5警告和注意事项

用药错误的风险

Dilaudid-HP INJECTION是氢吗啡酮的10 mg / mL浓缩溶液，仅适用于阿片耐受性患者。认为阿片类药物耐受的患者是每天至少服用60毫克吗啡口服，每小时25毫克透皮芬太尼，每天30毫克羟考酮口服，每天8毫克氢吗啡酮，25毫克口服羟吗啡口服或等镇痛剂量的患者另一个阿片类药物持续一周或更长时间。

请勿将Dilaudid-HP注射液与标准肠胃外注射DILAUDID注射液（1 mg / mL，2 mg / mL，4 mg / mL）或其他阿片类药物混为一谈，否则可能导致过量和死亡。

吗啡不会以毫克/毫克为单位转化为氢吗啡酮。将患者从吗啡转化为氢吗啡酮时，请使用表1，以避免可能导致用药过量或死亡的错误。

呼吸抑制

呼吸抑制是DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射的主要危害。呼吸抑制最常见于老年人，虚弱的人以及患有缺氧或高碳酸血症或上呼吸道阻塞的疾病的患者，在这些患者中，即使适度的治疗剂量也可能危险地减少肺通气。对于非阿片类药物耐受的患者，在初始剂量较大后或当阿片类药物与其他抑制呼吸的药物联合使用时，呼吸抑制也是一个特别的问题。

对于患有慢性阻塞性肺疾病或肺心病，呼吸储备显着减少，缺氧，高碳酸血症或已存在呼吸抑制的患者，应格外谨慎地使用DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射。在此类患者中，即使是常规治疗剂量的阿片类镇痛药也可能会降低呼吸驱动力，同时增加呼吸道对呼吸暂停点的抵抗力。考虑使用非阿片类镇痛药，并且仅在此类患者中以最低有效剂量在仔细的医学监督下施用DILAUDID。

阿片类药物的滥用，滥用和转移

DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液包含氢吗啡酮（一种具有与吗啡相似的滥用责任的阿片类激动剂）和附表II受控物质。氢吗啡酮有可能被滥用，是吸毒者和成瘾症患者所寻求的，并且会被转移到刑事用​​途。附表二产品的转移是一种犯罪行为。

滥用DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射会造成用药过量和死亡的危险。同时滥用酒精或其他物质会增加这种风险。附表II阿片样物质激动剂具有最高的滥用可能性和致命性呼吸抑制的风险。

可以以与其他合法或非法的阿片类激动剂类似的方式滥用DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射。在医生或药剂师担心滥用，滥用或转移的风险增加的情况下，开处方或分发DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液时应考虑这一点。

对虐待，成瘾和转移注意力的担忧不应妨碍对疼痛的适当控制。医疗保健专业人员应联系其国家专业许可委员会或国家控制物质管理局，以获取有关如何预防和检测该产品滥用或转移的信息。

与酒精和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

将DILAUDID注射剂或Dilaudid-HP注射剂与其他中枢神经系统（CNS）抑制剂同时使用，包括但不限于其他阿片类药物，非法药物，镇静剂，催眠药，全身麻醉剂，吩噻嗪，肌肉松弛剂，其他镇静剂和酒精会增加呼吸抑制，低血压和严重镇静的风险，可能导致昏迷或死亡。服用中枢神经系统抑制剂的患者慎用并减少剂量。

新生儿戒断综合征

母亲身体上依赖DILAUDID注射或Dilaudid-HP注射的婴儿也将身体依赖，并且可能会出现戒断的迹象。戒断症状包括易怒和过度哭泣，震颤，反射亢进，呼吸频率增加，大便增加，打喷嚏，打哈欠，呕吐和发烧。综合征的强度并不总是与孕妇使用阿片或药物的持续时间相关。新生儿阿片类药物戒断综合征可能危及生命，应根据新生儿科专家制定的治疗方案进行治疗[见药物滥用和依赖性（9.3） ] 。

用于颅内压增高或头部受伤

DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液的呼吸抑制作用可促进二氧化碳的滞留，从而导致脑脊液压力升高。在头部受伤，颅内病变或其他使患者易患颅内压升高的情况下，颅内压的这种升高可能会被明显夸大。

DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射可能会对瞳孔反应和意识产生影响，这可能会掩盖颅脑损伤患者压力进一步升高的临床过程和神经系统症状。

降压作用

DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射可能会因血容量不足或同时服用吩噻嗪，全身麻醉药或其他损害血管舒缩功能的药物而影响维持血压能力的患者引起严重低血压[参见DRUG互动（7.1） ] 。

DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射可能在非卧床患者中产生体位性低血压。

循环休克患者应谨慎服用DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液，因为该药物产生的血管舒张作用可能会进一步降低心输出量和血压。

亚硫酸盐

DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液包含偏亚硫酸氢钠，这是一种亚硫酸盐，可能在某些易感人群中引起过敏性反应，包括过敏性症状和危及生命或不严重的哮喘发作。一般人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚，可能很低。与非哮喘患者相比，哮喘患者对亚硫酸盐的敏感性更高。

用于胰腺/胆道疾病和其他胃肠道疾病

腹腔注射DILAUDID或Dilaudid-HP注射可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床病程[见禁忌症（4.0） ] 。

对于有肠梗阻风险的患者，请谨慎使用DILAUDID INJECTION和Dilaudid-HP。

对于胆道疾病（包括急性胰腺炎）的患者，请谨慎使用DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液，因为氢吗啡酮可能会引起Oddi括约肌痉挛并减少胆汁和胰脏分泌物。

特殊风险患者

谨慎使用DILAUDID注射剂和Dilaudid-HP注射剂，对于老年人或虚弱的人，肝，肺或肾功能严重受损的人，应减少初始剂量；粘液水肿或甲状腺功能低下;肾上腺皮质功能不全（例如，艾迪生氏病）；中枢神经系统抑郁或昏迷;有毒的精神病前列腺肥大或尿道狭窄;急性酒精中毒； ir妄或与呼吸抑制有关的脊柱后凸畸形。

服用DILAUDID注射剂和Dilaudid-HP注射剂等阿片类镇痛药可能会加重惊厥性疾病患者先前的惊厥。

与其他阿片类药物一样，DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射可能会加重抽搐障碍患者的抽搐，并在某些临床环境中诱发或加重癫痫发作。

曾有严重不良反应的患者服用高剂量的肠胃外氢吗啡酮报道有轻度至重度癫痫发作和肌阵挛的报道。

在药物和酒精依赖患者中使用

对于酒精中毒和其他药物依赖性患者，请谨慎使用DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液，因为这些患者人群中阿片类药物耐受性，依赖性的发生频率增加，并且成瘾的风险增加。滥用DILAUDID注射剂或Dilaudid-HP注射剂与其他中枢神经系统抑制药合用会给患者带来严重风险。

DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液含有氢吗啡酮，这是一种阿片类药物，未经批准可用于治疗成瘾症。它在有药物或酒精依赖的患者（无论活动的还是缓解的）中的正确用法是用于治疗需要阿片类镇痛的疼痛。

在门诊病人中使用

DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射可能会损害执行潜在危险任务（例如，驾驶，操作机械）所需的智力和/或身体能力。应相应地警告患者。 DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射可能在非卧床患者中产生体位性低血压。

肠胃外管理

DILAUDID注射可以静脉注射，但注射应非常缓慢。快速静脉注射阿片类镇痛药增加了发生副作用的可能性，例如低血压和呼吸抑制[见剂量和用法（2.3） ] 。

6不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

与DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射相关的严重不良反应包括呼吸抑制和呼吸暂停，以及循环压抑，呼吸停止，休克和心脏骤停（在较小程度上）。

标签其他地方描述的下列严重不良反应包括：

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呼吸抑制和对颅内压的继发作用[请参阅警告和注意事项（ 5.2，5.6） ]

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低血压[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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胃肠道影响和对Oddi括约肌的影响[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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药物滥用，成瘾和依赖性[请参阅药物滥用和依赖性（ 9.2，9.3） ]

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对驱动和操作机械的能力的影响[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

最常见的不良反应是头昏，头晕，镇静，恶心，呕吐，出汗，潮红，烦躁不安，欣快感，口干和瘙痒。在非卧床患者和未遭受严重疼痛的患者中，这些作用似乎更为明显。

较少见的不良反应

心脏疾病：心动过速，心动过缓，心

眼疾：视力模糊，复视，瞳孔缩小，视力障碍

胃肠道疾病：便秘，肠梗阻，腹泻，腹痛

一般疾病和给药部位状况：虚弱，感觉异常，发冷，注射部位荨麻疹

肝胆疾病：胆绞痛

代谢和营养失调：食欲下降

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉僵硬

神经系统疾病：头痛，震颤，感觉异常，眼球震颤，颅内压增高，晕厥，味觉改变，不自主的肌肉收缩，晕厥前

精神疾病：躁动，情绪改变，神经质，焦虑，抑郁，幻觉，迷失方向，失眠，梦境异常

肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留，尿，抗利尿作用

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛，喉痉挛

皮肤和皮下组织疾病：注射部位疼痛，荨麻疹，皮疹，多汗症

血管疾病：潮红，低血压，高血压

上市后经验

在氢吗啡酮的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：过敏反应，精神错乱，抽搐，嗜睡，运动障碍，呼吸困难，勃起功能障碍，疲劳，肝酶增加，痛觉过敏，超敏反应，注射部位反应，嗜睡，肌阵挛，口咽部肿胀，外周水肿和嗜睡。

7药物相互作用

药物与其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

当对同时接受其他中枢神经系统抑制剂包括镇静剂或催眠药，全身麻醉剂，吩噻嗪，中枢性止吐药，镇静剂和酒精的患者同时给药时，应谨慎使用DILAUDID注射剂和Dilaudid-HP注射剂并减少剂量，低血压和严重的镇静或昏迷。

当考虑这种联合疗法时，应减少一种或两种药物的剂量。阿片类镇痛药，包括DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液，可能会增强神经肌肉阻滞剂的作用并增加呼吸抑制的程度。

与激动剂/拮抗剂类阿片镇痛药的相互作用

对于已接受或正在接受纯阿片类激动剂镇痛药（例如DILAUDID INJECTION和Dilaudid-HP注射。在这种情况下，混合的激动剂/拮抗剂镇痛药可能会降低DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液的镇痛作用，并且/或者可能使这些患者出现戒断症状。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

MAOI可能会增强DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射的作用。停止使用MAOI治疗后至少等待14天，然后再开始使用DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射治疗。

抗胆碱药

与DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液同时使用的抗胆碱药或其他具有抗胆碱能活性的药物可能会导致尿retention留和严重便秘的风险增加，这可能导致麻痹性肠梗阻。

8在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用

妊娠C类：孕妇尚无充分且对照良好的研究。氢吗啡酮穿过胎盘。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用DILAUDID注射或Dilaudid-HP注射。

口服剂量最高至7 mg / kg / day的怀孕大鼠，未观察到对致畸性或胚胎毒性的影响，这是人体表面积上24 mg DILAUDID注射的人剂量（每4小时4 mg）的三倍。基础。在主要器官发育过程中，对怀孕的叙利亚仓鼠和CF-1小鼠服用氢吗啡酮显示有致畸作用，这可能是与镇静和缺氧有关的母体毒性的结果。在器官形成过程中（妊娠第8-10天）给予皮下单剂剂量从14至258 mg / kg的叙利亚仓鼠中，≥19 mg / kg氢吗啡酮的剂量会引起颅骨畸形（轻度和颅裂症）。在CF-1小鼠中，器官发生期间（妊娠7-10天）通过植入的渗透泵连续输注氢吗啡酮（≥15 mg / kg，历时24小时）产生软组织畸形（隐睾、,裂，心室和视网膜畸形），以及骨骼变化（枕上裂，棋盘格和胸骨裂，爪骨骨化延迟和异位骨化部位）。观察到在仓鼠和小鼠中观察到的畸形和变异，分别比人体剂量的24 mg DILAUDID INJECTION（每4小时4 mg）高约6倍和3倍。

人工与分娩

分娩时应谨慎使用DILAUDID。阿片类药物会穿过胎盘，并可能对新生儿产生呼吸抑制和生理影响。使用阿片类镇痛药可能会出现正弦胎儿心率模式。

有时，阿片类镇痛药（包括DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液）可能会通过暂时降低子宫收缩的强度，持续时间和频率的动作而延长产程。但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度的增加而抵消，这往往会缩短产程。

阿片类镇痛药，包括DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液，可能导致新生儿呼吸抑制。密切观察新生儿，他们的母亲在分娩时接受了阿片类镇痛药以缓解呼吸抑制的迹象。有一种特定的阿片类拮抗剂，例如纳洛酮或纳美芬，可用于逆转新生儿中的阿片类药物引起的呼吸抑制。

母亲长期服用阿片类药物的新生儿在出生时或在托儿所中也可能出现戒断症状，​​因为他们已经发展为身体依赖性。但是，这不是成瘾的同义词[请参阅药物滥用和依赖性（9.3） ] 。与成人类鸦片戒断综合症不同，新生儿类鸦片戒断综合症可能会危及生命，应根据新生儿科专家制定的治疗方案进行治疗[见警告和注意事项（5.3） ] 。
DILAUDID（如果有的话）对儿童后来的生长，发育和功能成熟的影响尚不清楚。

护理母亲

在母乳中检测到低水平的阿片类镇痛药。通常，在患者接受DILAUDID注射剂或Dilaudid-HP注射剂时，不应进行护理，因为它和其他此类药物可能会从牛奶中排出。

儿科用

尚未确定DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射在小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。呼吸抑制是老年人或衰弱患者的主要风险，通常是非阿片类药物耐受患者大量初始剂量的结果。这些患者的滴定应谨慎进行[参见剂量和管理（2.4）和警告和注意事项（5.10） ] 。

肾功能不全

口服氢吗啡酮单次4毫克剂量（2毫克氢吗啡酮速释片）后，氢吗啡酮的药代动力学会受到肾脏损害的影响。中度（CLcr = 40-60 mL / min）肾功能不全患者的平均氢吗啡酮暴露量（C max和AUC0 -∞ ）增加2倍，重度患者（CLcr <30 mL）的平均暴露量增加4倍/ min）与正常受试者（CLcr> 80 mL / min）相比肾功能不全。此外，与肾功能正常的患者（15小时）相比，在严重肾功能不全的患者中，氢吗啡酮的清除速度较慢，终末消除半衰期较长（40小时）。根据损伤的程度，以通常的起始剂量的四分之一到二分之一开始肾功能不全的患者。剂量滴定期间应密切监测肾功能不全的患者[见临床药理学（12.2） ] 。

肝功能不全

口服氢吗啡酮单次4毫克剂量（2毫克氢吗啡酮速释片）后，氢吗啡酮的药代动力学会受到肝功能损害的影响。平均暴露于氢吗啡酮（C max和AUC∞）增加患者的4倍中度（Child-Pugh分级B组）肝损伤与正常肝功能的受试者相比较。由于氢吗啡酮的暴露增加，中度肝功能不全的患者应根据肝功能障碍的程度以推荐起始剂量的四分之一到二分之一开始服用，并在剂量滴定过程中进行密切监测。尚未研究氢吗啡酮在严重肝功能不全患者中的药代动力学。预计该组中氢吗啡酮的C max和AUC会进一步增加，在选择起始剂量时应考虑在内[见临床药理学（12.2） ] 。

9药物滥用与依赖

受控物质

DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液含有氢吗啡酮，氢吗啡酮是一种附表II管制物质，具有与吗啡相似的滥用责任。 DILAUDID可能会被滥用，并可能被刑事转移。

滥用

DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液仅在获得适当许可的医疗保健专业人员的直接监督下，用于肠胃外使用。

滥用DILAUDID注射液和Dilaudid-HP注射液会造成用药过量和死亡的危险。同时滥用酒精或其他物质会增加这种风险。肠胃外药物滥用通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒。

可以以与其他合法或非法的阿片类激动剂类似的方式滥用DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射。在医生，药剂师担心滥用，滥用或转移的风险增加的情况下，处方，分发，订购或管理DILAUDID注射剂或Dilaudid-HP注射剂时，应考虑这一点。处方者应监视所有接受阿片类药物的患者是否有滥用，误用和成瘾的迹象。此外，在接受阿片类药物治疗之前，应先评估其潜在的阿片类药物滥用可能性。阿片类药物滥用风险增加的人包括有个人或家族药物滥用史（包括药物滥用或酒精滥用）或精神疾病（例如抑郁症）的患者。阿片类药物可能仍然适合这些患者使用，但是，他们将需要进行密切监测以发现滥用迹象。

阿片类药物是由患有药物滥用症（滥用或成瘾，后者也称为“物质依赖”）的人和通过将药物从合法分销渠道中转移提供毒品的罪犯寻找的。 DILAUDID注射和Dilaudid-HP注射是转移的目标。

“药物滥用”行为在药物滥用症患者中非常普遍。寻求毒品的策略包括但不限于在办公时间临近结束时进行紧急电话或拜访，拒绝接受适当的检查，测试或转诊，重复“丢失”处方，更改或伪造处方以及不愿提供事先咨询。其他治疗医师的病历或联系信息。未经药物使用障碍的人和转移管制药物的罪犯通常会通过“医生购物”获得更多处方。

处方或分发DILAUDID注射剂或Dilaudid-HP注射剂时，应考虑滥用和滥用的风险。但是，有关虐待和成瘾的担忧不应阻止对疼痛的适当控制。疼痛的治疗应个体化，平衡每个患者的潜在收益和风险。

成瘾被定义为一种具有遗传，社会心理和环境方面的慢性，神经生物学疾病，其特征为以下一种或多种：对药物使用的控制受损，强迫使用，尽管受到伤害仍继续使用以及渴望。吸毒成瘾是一种可以治疗的疾病，需要采取多学科的方法，但是复发是很常见的。

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是截然不同的。 Physicians should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of addiction and is characterized by misuse for non-medical purposes, often in combination with other psychoactive substances. Careful record keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests is strongly advised.

Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic re-evaluation of therapy, proper dispensing and correct storage and handling are appropriate measures that help to limit misuse and abuse of opioid drugs. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests is strongly advised.

Healthcare professionals should contact their State Professional Licensing Board or State Controlled Substances Authority for information on how to prevent and detect abuse or diversion of this product.

Dependence

Tolerance to opioids is demonstrated by the need for increasing doses to maintain a defined effect such as analgesia (in the absence of disease progression or other external factors). Tolerance to different effects of opioids may develop to varying degrees and at varying rates in a given individual. There is also inter-patient variability in the rate and extent of tolerance that develops to various opioid effects, whether the effect is desirable (eg, analgesia) or undesirable (eg, nausea). In general, patients taking opioid analgesics that are appropriately titrated for pain control develop tolerance to the respiratory depressant effects fairly reliably. Conversely, tolerance to the constipating effects of opioids rarely develops, even when they are administered over long periods of time.

Physical dependence is manifested by withdrawal symptoms after abrupt discontinuation of a drug or upon administration of an antagonist.在慢性阿片类药物治疗期间，身体依赖性和耐受性并不罕见。

The opioid abstinence or withdrawal syndrome is characterized by some or all of the following: restlessness, lacrimation, rhinorrhea, yawning, perspiration, chills, myalgia, and mydriasis. Other signs and symptoms also may develop, including: irritability, anxiety, backache, joint pain, weakness, abdominal cramps, insomnia, nausea, anorexia, vomiting, diarrhea, or increased blood pressure, respiratory rate, or heart rate.

In general, opioids used regularly should not be abruptly discontinued.

10过量

Signs and Symptoms

Signs and symptoms of acute overdosage with DILAUDID INJECTION or Dilaudid-HP INJECTION include: respiratory depression, somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, bradycardia, hypotension, partial or complete airway obstruction, atypical snoring, apnea, circulatory collapse, cardiac arrest, and death.

Hydromorphone may cause miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origin may produce similar findings). Marked mydriasis, rather than miosis, may be seen with hypoxia in overdose situations.

治疗

In the treatment of overdosage, primary attention should be given to the reestablishment of a patent airway and institution of assisted or controlled ventilation. Supportive measures (including oxygen, vasopressors) should be employed in the management of circulatory shock and pulmonary edema accompanying overdose as indicated. Cardiac arrest or arrhythmias may require cardiac massage or defibrillation.

The opioid antagonist, naloxone, is a specific antidote against respiratory depression which may result from overdosage, or unusual sensitivity to DILAUDID INJECTION or Dilaudid-HP INJECTION. Therefore, an appropriate dose of this antagonist should be administered, preferably by the intravenous route, simultaneously with efforts at respiratory resuscitation. Naloxone should not be administered in the absence of clinically significant respiratory or circulatory depression. Naloxone should be administered cautiously to persons who are known, or suspected, to be physically dependent on DILAUDID INJECTION or Dilaudid-HP INJECTION. In such cases, an abrupt or complete reversal of opioid effects may precipitate an acute withdrawal syndrome.

Since the duration of action of DILAUDID INJECTION and Dilaudid-HP INJECTION may exceed that of the antagonist, the patient should be kept under continued surveillance; repeated doses of the antagonist may be required to maintain adequate respiration. Apply other supportive measures when indicated.

11说明

DILAUDID (hydromorphone hydrochloride), a hydrogenated ketone of morphine, is an opioid analgesic. The chemical name of DILAUDID is 4,5α-epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-one hydrochloride.结构式为：

C 17 H 19 NO 3 •HCl 321.80

DILAUDID INJECTION is available as a sterile, aqueous solution in COLORLESS ampules for parenteral administration. Each 1 mL ampule contains 1 mg, 2 mg, or 4 mg of hydromorphone hydrochloride with 0.2% sodium citrate and 0.2% citric acid added as a buffer to maintain a pH between 3.5 and 5.5.

Dilaudid-HP INJECTION is available as a sterile, aqueous solution in AMBER ampules and in AMBER , single-dose vials for intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration. Each ampule and single-dose vial contains 10 mg/mL of hydromorphone hydrochloride with 0.2% sodium citrate and 0.2% citric acid added as a buffer to maintain a pH of between 3.5 and 5.5. The single dose vials are capped with stoppers containing natural rubber latex.

Dilaudid-HP INJECTION is also available as sterile, lyophilized powder in an AMBER , single-dose vial for reconstitution for intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration. Each single dose vial contains 250 mg sterile, lyophilized hydromorphone HCl with either hydrochloric acid or sodium hydroxide added to adjust the pH. Each vial is to be reconstituted with 25 mL of Sterile Water for Injection USP to provide a solution containing 10 mg/mL with a pH between 4.5 and 6.5. The single dose vials are capped with stoppers containing natural rubber latex.

12临床药理学

作用机理

The precise mode of analgesic action of opioid analgesics is unknown. However, specific CNS opiate receptors have been identified. Opioids are believed to express their pharmacological effects by combining with these receptors.

Hydromorphone hydrochloride is a mu-opioid receptor agonist whose principal therapeutic action is analgesia. Other members of the class known as opioid agonists include substances such as morphine, oxycodone, fentanyl, codeine, hydrocodone, and oxymorphone.

Central Nervous System

Pharmacological effects of opioid agonists include anxiolysis, euphoria, feelings of relaxation, and cough suppression, as well as analgesia.

Hydromorphone produces respiratory depression by direct effect on brain stem respiratory centers. The mechanism of respiratory depression also involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to increases in carbon dioxide tension.

Hydromorphone causes miosis. Pinpoint pupils are a common sign of opioid overdose but are not pathognomonic (pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origin may produce similar findings).

Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle

Gastric, biliary and pancreatic secretions are decreased by opioids such as hydromorphone. Hydromorphone causes a reduction in motility associated with an increase in tone in the gastric antrum and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, and tone may be increased to the point of spasm. The end result is constipation. Hydromorphone can cause a marked increase in biliary tract pressure as a result of spasm of the sphincter of Oddi.

Cardiovascular System

Hydromorphone may produce hypotension as a result of either peripheral vasodilation, release of histamine, or both. Other manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, and red eyes.

Effects on the myocardium after intravenous administration of opioids are not significant in normal persons, vary with different opioid analgesic agents and vary with the hemodynamic state of the patient, state of hydration and sympathetic drive.

Endocrine System

Opioids may influence the hypothalamic-pituitary-adrenal or -gonadal axes. Some changes that can be seen include an increase in serum prolactin, and decreases in plasma cortisol and testosterone. Clinical signs and symptoms may be manifest from these hormonal changes.

Immune System

In vitro and animal studies indicate that opioids have a variety of effects on immune functions. The clinical significance of these findings is unknown.

药代动力学

分配

At therapeutic plasma levels, hydromorphone is approximately 8-19% bound to plasma proteins. After an intravenous bolus dose, the steady state of volume of distribution [mean (%CV)] is 302.9 (32%) liters.

代谢

Hydromorphone is extensively metabolized via glucuronidation in the liver, with greater than 95% of the dose metabolized to hydromorphone-3-glucuronide along with minor amounts of 6-hydroxy reduction metabolites.

消除

Only a small amount of the hydromorphone dose is excreted unchanged in the urine. Most of the dose is excreted as hydromorphone-3-glucuronide along with minor amounts of 6-hydroxy reduction metabolites. The systemic clearance is approximately 1.96 (20%) liters/minute. The terminal elimination half-life of hydromorphone after an intravenous dose is about 2.3 hours.

Special Populations

Hepatic Impairment

After oral administration of hydromorphone at a single 4 mg dose (2 mg hydromorphone immediate-release tablets), mean exposure to hydromorphone (C max and AUC ∞ ) is increased 4-fold in patients with moderate (Child-Pugh Group B) hepatic impairment compared with subjects with normal hepatic function. Patients with moderate hepatic impairment should be started at one-fourth to one-half the recommended starting dose and closely monitored during dose titration. The pharmacokinetics of hydromorphone in patients with severe hepatic impairment has not been studied. A further increase in C max and AUC of hydromorphone in this group is expected and should be taken into consideration when selecting a starting dose [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.7) ] .

Renal Impairment

The pharmacokinetics of hydromorphone following an oral administration of hydromorphone at a single 4 mg dose (2 mg hydromorphone immediate-release tablets) are affected by renal impairment. Mean exposure to hydromorphone (C max and AUC 0-∞ ) is increased by 2-fold in patients with moderate (CLcr = 40 - 60 mL/min) renal impairment and increased by 4-fold in patients with severe (CLcr < 30 mL/min) renal impairment compared with normal subjects (CLcr > 80 mL/min). In addition, in patients with severe renal impairment, hydromorphone appeared to be more slowly eliminated with a longer terminal elimination half-life (40 hr) compared to patients with normal renal function (15 hr). Start patients with renal impairment on one-fourth to one-half the usual starting dose depending on the degree of impairment. Patients with renal impairment should be closely monitored during dose titration [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.6) ] .

Pediatrics

Pharmacokinetics of hydromorphone have not been evaluated in children.

老年医学

In the geriatric population, age has no effect on the pharmacokinetics of hydromorphone.

Gender

Gender has little effect on the pharmacokinetics of hydromorphone. Females appear to have a higher C max (25%) than males with comparable AUC 0-24 values. The difference observed in C max may not be clinically relevant.

种族

The effect of race on hydromorphone pharmacokinetics has not been studied.

Pregnancy and Nursing Mothers

Hydromorphone crosses the placenta. Hydromorphone is also found in low levels in breast milk, and may cause respiratory compromise in newborns when administered during labor or delivery.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Long term studies in animals to evaluate the carcinogenic potential of hydromorphone have not been conducted.

诱变

Hydromorphone was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assay (Ames assay). Hydromorphone was not clastogenic in either the in vitro human lymphocyte chromosome aberration assay or the in vivo mouse micronucleus assay.

生育能力受损

No effects on fertility, reproductive performance, or reproductive organ morphology were observed in male or female rats given oral doses up to 7 mg/kg/day which is 3-fold higher than the human dose of 24 mg DILAUDID INJECTION (4 mg every 4 hours), on a body surface area basis.

14 CLINICAL STUDIES

Analgesic effects of single doses of DILAUDID ORAL LIQUID administered to patients with post-surgical pain have been studied in double-blind controlled trials. In one study, both 5 mg and 10 mg of DILAUDID ORAL LIQUID provided significantly more analgesia than placebo.

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Safety and Handling Instructions

DILAUDID INJECTION and Dilaudid-HP INJECTION pose little risk of direct exposure to health care personnel and should be handled and disposed of prudently in accordance with hospital or institutional policy. When DILAUDID INJECTION or Dilaudid-HP INJECTION is no longer needed, any unused liquid should be destroyed by flushing it down the toilet.

Access to drugs with a potential for abuse such as DILAUDID INJECTION and Dilaudid-HP INJECTION presents an occupational hazard for addiction in the health care industry. Routine procedures for handling controlled substances developed to protect the public may not be adequate to protect health care workers. Implementation of more effective accounting procedures and measures to restrict access to drugs of this class (appropriate to the practice setting) may minimize the risk of self-administration by health care providers.

供应方式

DILAUDID INJECTION

DILAUDID INJECTION (hydromorphone hydrochloride) is supplied in COLORLESS ampules. Each 1 mL of sterile, aqueous solution contains 1 mg, 2 mg, or 4 mg hydromorphone hydrochloride with 0.2% sodium citrate and 0.2% citric acid solution. DILAUDID INJECTION contains no added preservative and is supplied as follows:

NDC 59011-441-10: Box of ten 1 mL (1 mg/mL) ampules
NDC 59011-442-10: Box of ten 1 mL (2 mg/mL) ampules
NDC 59011-442-25: Box of twenty-five 1 mL (2 mg/mL) ampules
NDC 59011-444-10: Box of ten 1 mL (4 mg/mL) ampules

Dilaudid-HP INJECTION

Dilaudid-HP INJECTION (hydromorphone hydrochloride) is supplied in AMBER ampules, and AMBER single-dose vials. Each ampule and single-dose vial of sterile aqueous solution contains 10 mg of hydromorphone hydrochloride with 0.2% sodium citrate and 0.2% citric acid solution.

Dilaudid-HP INJECTION Sterile Lyophilized Powder is supplied in an AMBER single-dose vial. Each vial contains 250 mg of sterile, lyophilized hydromorphone hydrochloride.

Dilaudid-HP INJECTION contains no added preservative and is supplied as follows:

NDC 59011-445-01: Box of ten 1 mL (10 mg/mL) ampules
NDC 59011-445-05: Box of ten 5 mL (10 mg/mL) ampules

† NDC 59011-445-50: One 50 mL (10 mg/mL) single-dose vial with black rubber stopper and white flip-top/tear-off seal.
† ND