戊二烯

描述

Dipentum Capsules（olsalazine sodium）中的活性成分是水杨酸盐3,3'-偶氮双（6-羟基苯甲酸酯）二钠的钠盐，该化合物可有效地生物转化为5-氨基水杨酸（5-ASA），具有抗-溃疡性结肠炎的炎症活动。它的经验公式为C 14 H 8 N 2 Na 2 O 6 ，分子量为346.21。

结构式为：

奥沙拉嗪钠是一种黄色结晶性粉末，在240°C分解熔化。它是一种弱酸的钠盐，易溶于水和DMSO，几乎不溶于乙醇，氯仿和乙醚。奥沙拉嗪钠在酸性或碱性条件下具有可接受的稳定性。

Dipentum以硬明胶胶囊形式提供，用于口服。每250毫克奥沙拉嗪钠胶囊中的惰性成分是硬脂酸镁。胶囊壳包含以下非活性成分：黑色氧化铁，焦糖，明胶和二氧化钛。

临床药理学

口服后，奥沙拉嗪的全身生物利用度有限。根据口服和静脉内剂量研究，1.0 g口服剂量中约有2.4％被吸收。尿液中回收的奥沙拉嗪少于1％。其余98％到99％的口服剂量将到达结肠，结肠中的每个分子都会迅速被结肠分子转化为两个5-氨基水杨酸（5-ASA）分子，并且在这种环境下存在较低的普遍氧化还原电位。释放的5-ASA被缓慢吸收，从而导致结肠中非常高的局部浓度。

结肠中的奥沙柳嗪向美沙拉敏（5-ASA）的转化与柳氮磺胺吡啶的转化相似，后者被转换为磺胺吡啶和美沙拉敏。据认为，美沙拉胺成分在溃疡性结肠炎中具有治疗活性（AK Azad-Kahn等， LANCET ，2：892-895，1977）。维持溃疡性结肠炎患者缓解的常用柳氮磺吡啶的剂量为每天2克，这将为结肠提供约0.8克美沙拉敏。通常从1克奥沙拉嗪可以在结肠中获得0.9克以上的美沙拉敏。

美沙拉敏（和柳氮磺吡啶）的作用机理尚不清楚，但似乎是局部的而非全身的。慢性炎症性肠病患者通过环加氧酶途径（即前列腺素）和脂氧合酶途径（即白三烯[LTs]和羟二十碳四烯酸[HETEs]）的花生四烯酸（AA）代谢产物的粘膜产生增加，并且美沙拉敏可能通过阻断环氧合酶并抑制结肠中前列腺素（PG）的产生来减轻炎症。

药代动力学

在健康志愿者和溃疡性结肠炎患者中，奥沙嗪的药代动力学相似。大约1小时后会出现奥沙拉嗪的最大血清浓度，即使单剂量1.0 g也是如此（例如1.6至6.2 µmol / L）。奥沙拉嗪的血清半衰期非常短，约为0.9小时。奥沙拉嗪与血浆蛋白的结合超过99％。它不干扰华法林的蛋白质结合。 olsalazine的尿液回收率低于1％。动物和人类口服14 C标记的奥沙拉嗪的总回收率在90％至97％之间。口服剂量的奥沙拉嗪中约有0.1％在肝脏中代谢为奥沙拉嗪-O-硫酸盐（olsalazine-S）。与Olsalazine相反，Olsalazine-S的半衰期为7天。 Olsalazine-S在2到3周内积累到稳定状态。

日剂量为1.0 g olsalazine的患者持续2至4年显示出稳定的olsalazine-S血浆浓度（3.3至12.4 µmol / L）。奥沙拉嗪-S与血浆蛋白的结合超过99％。其长的半衰期主要是由于与蛋白质结合位点的缓慢解离。血浆中未分离的奥沙拉嗪和奥沙拉嗪-S均少于1％。

5-氨基水杨酸（5-ASA）： 4至8小时后检测到5-ASA的血清浓度。口服1.0克olsalazine后5-ASA的峰值水平较低（即0至4.3 µmol / L）。在尿液中发现的总的5-ASA中，超过90％以N-乙酰基5-ASA（Ac-5-ASA）的形式存在。仅检测到少量的5-ASA。

N-乙酰-5-ASA（Ac-5-ASA）是血浆和尿液中5-ASA的主要代谢产物，在结肠上皮和肝脏的至少两个部位被乙酰化（失活）。血清中发现Ac-5-ASA，单次1.0 g剂量后峰值为1.7至8.7 µmol / L。 5-ASA总量中约有20％从尿液中回收，几乎全部以Ac-5-ASA的形式存在。剩余的5-ASA被部分乙酰化，并排泄到粪便中。通过粪便透析，奥沙拉嗪后结肠中5-ASA的浓度经计算为18至49 mmol / L。没有检测到血浆中5-ASA或Ac-5-ASA的积累。 5-ASA和Ac-5-ASA与血浆蛋白的结合率分别为74％和81％。

动物毒理学

对大鼠的临床前亚急性和慢性毒性研究表明，肾脏是奥沙拉嗪毒性的主要靶器官。在为期4周的研究中，口服日剂量为400 mg / kg或更高时，奥沙拉嗪治疗会产生肾炎和肾小管坏死。间质性肾炎和肾小管钙化病为期6个月的研究，肾纤维化，矿化和移行细胞增生为期1年的研究。

临床研究

两项对照研究证明了奥沙拉嗪在溃疡性结肠炎患者中作为维持治疗的功效。首先，将缓解期溃疡性结肠炎患者随机分配至奥沙他嗪500 mg BID或安慰剂中，比较六个月期间的复发率。随机分配给奥沙拉嗪的52例患者发生了12例复发，而49例安慰剂患者则发生了22例复发。复发率差异显着（p <0.02）。

在第二项研究中，将164例缓解期溃疡性结肠炎患者随机分配至奥沙他嗪500 mg BID或柳氮磺胺吡啶1克BID，比较六个月后的复发率。 olsalazine的复发率为19.5％，sulfasalazine的复发率为12.2％，差异无统计学意义。

适应症和用途

奥沙拉嗪适用于维持不耐受柳氮磺胺吡啶的患者溃疡性结肠炎的缓解。

禁忌症

对奥沙拉嗪，其他水杨酸酯或任何赋形剂过敏。

预防措施

一般

总体而言，临床研究中约有17％的接受olsalazine的受试者在治疗期间的某个时间报告了腹泻。这种腹泻导致6％的患者退出治疗。尽管可能难以与疾病的潜在症状区分开，但这种腹泻似乎与剂量有关。

已经注意到认为是由美沙拉敏或柳氮磺吡啶引起的结肠炎症状加重。

给患者的信息

应指导患者与食物一起服用奥沙拉嗪。该药物应以均分的剂量服用。应告知患者，在临床研究期间接受奥沙拉嗪治疗的受试者中约有17％报告在治疗期间的某些时间出现腹泻。如果发生腹泻，患者应联系医生。

药物相互作用

水杨酸酯和低分子量肝素或类肝素的共同给药可能导致神经麻醉后出血（即血肿）的风险增加。在开始低分子量肝素或类肝素治疗之前，应停用水杨酸酯。如果无法做到这一点，建议密切监测患者的出血情况。

据报道，服用华法令的患者凝血酶原时间增加。

olsalazine和6-巯基嘌呤或硫代鸟嘌呤的共同给药可能导致骨髓抑制的风险增加。如果与6-巯基嘌呤合用，建议使用每种药物的最低剂量并监测患者，尤其是白细胞减少症。如果与硫鸟嘌呤合用，建议仔细监测血球计数。

建议在水痘疫苗接种后六周内不要给予水杨酸盐，以免发生瑞氏综合症的风险增加。

药物/实验室测试的相互作用

没有人知道。

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期两年的口服大鼠致癌性研究中，奥沙他嗪在雄性和雌性Wistar大鼠中的每日剂量分别为200、400和800 mg / kg /天（基于维持体重的人的维持剂量的10至40倍）进行了测试50公斤，人体剂量1克）。在三只雄性大鼠（6％，p = 0.022，精确趋势测试）中发现了膀胱移行细胞癌，接受了人类剂量的40倍，未治疗的雄性对照组中未发现。在同一研究中，在两只未经治疗的雌性大鼠中（2％）发生了膀胱移行细胞癌和乳头状瘤。在以高达人类剂量40倍的剂量治疗的任何雌性大鼠中均未发现此类肿瘤。

在一项为期18个月的口服小鼠致癌性研究中，olsalazine在雄性和雌性CD-1小鼠中的每日剂量分别为500、1000和2000 mg / kg /天（约为人体维持剂量的25至100倍）。在两只以人剂量的100倍剂量服用奥沙拉嗪的雄性小鼠（4％）中发现了肝血管肉瘤，而在其他治疗的雄性小鼠组或任何治疗的雌性小鼠中均未发现这种肿瘤。在历史对照中，观察到的该肿瘤的发病率在4％的发病率之内。

Olsalazine在体外Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞突变试验，人淋巴细胞染色体畸变试验或体内大鼠骨髓细胞染色体畸变试验中没有致突变性。

奥沙拉嗪的剂量范围为100至400 mg / kg /天（约为人体维持剂量的5至20倍），不会影响雄性或雌性大鼠的生育能力。与柳氮磺胺吡啶有关的男性少精症和不育症尚无报道。

怀孕

当在器官形成过程中以怀孕大鼠的5到20倍人类剂量（100到400 mg / kg）给予胎儿体重减轻，骨化迟缓和胎儿内脏器官不成熟时，显示奥沙他嗪会产生胎儿发育毒性。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅当潜在益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在妊娠期间使用奥沙拉嗪。

护理母亲

少量的奥沙拉嗪（5-ASA）活性代谢物可能会进入母乳。据报道，在母乳喂养期间使用5-ASA会对婴儿造成有害影响（腹泻）。除非治疗的益处大于风险，否则母乳喂养的妇女不应服用奥沙拉嗪，或者如果患者使用奥沙拉嗪，则应建议患者停止母乳喂养。

给哺乳期大鼠口服奥沙拉嗪的剂量是人剂量的5至20倍，从而导致幼崽生长迟缓。

儿科用

尚未确定儿科人群的安全性和有效性。

老人用

Dipentum的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，由于肝，肾或心脏功能下降的频率更高，其他疾病并存以及伴随药物治疗，老年患者应谨慎治疗。

严重过敏和/或哮喘

严重过敏或哮喘患者应监测症状是否恶化。

肾的

肾功能受损的患者应接受监测。

尽管在奥沙他嗪的临床试验中未报告肾脏异常，但从上市后的经验中很少有报道（见不良反应，上市后）。因此，必须牢记“动物毒理学”部分所述的因吸收的美沙拉敏或其正乙酰化代谢产物而引起肾小管损害的可能性，特别是对于已存在肾脏疾病的患者。对于这些患者，建议进行尿液分析，BUN和肌酐测定的监测。

肝的

肝功能受损的患者应接受监测（参见不良反应，上市后）。

要报告可疑的不良反应，请致电1-888-380-3276与Meda Pharmaceuticals Inc.或致电1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch与FDA联系。

不良反应

已对缓解的溃疡性结肠炎患者以及患有急性疾病的溃疡性结肠炎患者进行了Olsalazine的评估。耐柳氮磺吡啶的患者和不耐受的患者均已在对照临床试验中进行了研究。总体而言，有10.4％的患者因不良反应而停用奥沙拉嗪，而安慰剂患者为6.7％。导致停药的最常见的不良反应是腹泻或大便稀疏（奥沙拉嗪5.9％；安慰剂4.8％），腹痛和皮疹或瘙痒（接受奥沙拉嗪的患者略多于1％）。导致奥沙他嗪的其他不良反应导致戒断的发生率不到1％（表1）。

对于那些对照研究，表2提供了在1％或更多的接受奥沙拉嗪或安慰剂治疗的患者中报告的不良反应的相对发生率。

在各种对照和非对照临床研究中，已经有超过2,500名患者接受奥沙拉嗪的治疗。在这些以及售后经验中，奥沙柳嗪主要用于不耐柳氮磺吡啶的患者。很少有报道称接受奥沙拉嗪的患者存在以下不良反应。这些通常很难与潜在疾病的可能症状或先前和/或伴随疗法的影响区分开。对于这些反应中的某些反应，尚未证明与药物有因果关系。

血液和淋巴系统疾病：贫血，嗜酸性粒细胞增多症，溶血性贫血，间质性肺疾病，白细胞减少症，淋巴细胞减少症，中性粒细胞减少症，网织红细胞增多症，血小板减少症

心脏疾病：胸痛，二级心脏病，心肌炎，心Pal，心包炎，周围水肿，呼吸急促，心动过速

在开始使用Dipentum后9天患上甲状腺疾病的患者接受了普萘洛尔和放射性碘的治疗，随后出现呼吸急促和恶心。该患者在5天后死亡，并伴有急性弥漫性心肌炎的体征和症状。

耳朵和迷宫疾病：耳鸣

眼睛疾病：眼睛干涩，视力模糊，水汪汪的眼睛

胃肠道疾病：腹部疼痛（上腹部），腹泻伴脱水，口干，上腹部不适，症状发作，肠胃气胀，便血增加，胰腺炎，直肠出血，直肠不适

在一项双盲，安慰剂对照研究中，据报道，随机接受奥沙嗪500 mg BID并伴有盆腔放疗的患者出现腹泻的频率和严重性增加。

据报道，接受奥沙拉嗪治疗的患者肉芽肿性肝炎和非特异性反应性肝炎罕见。此外，一名患者在用柳氮磺胺吡啶治疗期间出现了轻度胆汁淤积性肝炎，并且在将治疗改为奥沙柳嗪后两周后出现了相同的症状。在这些情况下，撤回奥沙拉嗪可导致完全康复。

一般疾病和管理场所状况：发冷，潮热，易怒，僵硬

免疫系统疾病：支气管痉挛，结节性红斑

实验室： ALT（SGPT）或AST（SGOT）升高超过正常范围。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉抽筋

神经系统疾病：失眠，感觉异常，震颤

精神病：情绪波动

肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难，血尿，间质性肾炎，肾病综合征，蛋白尿，尿频

生殖系统和乳房疾病：阳Imp，月经过多

皮肤和皮下组织疾病：脱发，红斑，光敏反应

血管疾病：高血压，体位性低血压

上市后

在临床实践中，在批准后使用含有美沙拉敏（或代谢成美沙拉敏）的产品的过程中，确认了以下事件。由于是从未知大小的人群自愿报告的，因此无法估算频率。由于严重性，报告频率或与美沙拉敏的潜在因果关系，这些事件已被选择包括在内：

血液和淋巴系统疾病：再生障碍性贫血，全血细胞减少

一般疾病和管理场所状况：发热

肝胆疾病：肝酶增加，肝炎，胆红素增加

肝毒性的报告，包括肝功能检查升高（SGOT / AST，SGPT / ALT，GGT，LDH，碱性磷酸酶，胆红素），黄疸，胆汁淤积性黄疸，肝硬化，以及可能的肝细胞损害，包括肝坏死和肝衰竭。其中一些案例是致命的。还报道了1例包括肝功能改变的川崎样综合征。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难，间质性肺疾病

皮肤和皮下组织疾病：血管神经性水肿

神经系统疾病：感觉异常，周围神经病变

肾和泌尿系统疾病：间质性肾炎

药物滥用与依赖性

滥用

没有报道。

依存关系

长期服用奥沙拉嗪尚无药物依赖性的报道。

过量

没有人类过量的报道。过量的知识是有限的。可能的药物过量症状包括恶心，呕吐和腹泻。建议检查血液学，酸碱，电解质，肝和肾状况，并提供支持治疗。没有针对Dipentum的特定解毒剂。

在小鼠和大鼠中最大单次口服剂量为5 g / kg，在狗中最大单次口服剂量为2 g / kg并不致命。在所有测试的物种中，急性毒性的症状是运动能力下降和腹泻。另外，据报道狗有呕吐。

剂量和给药

维持缓解的成人通常剂量为1.0 g /天，分两次服用。

供应方式

米色胶囊，含有250mg钠奥沙拉嗪与“Dipentum®250毫克”在胶囊壳印迹，可作为：

100瓶NDC 0037-6860-10

储存在20-25°C（77°F）。允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内进行漂移[请参阅USP控制的室温]。

发行人：
美达
药品®
新泽西州萨默塞特郡08873-4120

©2019 Mylan Specialty LP

Dipentum是Mylan公司Alaven Pharmaceutical LLC的注册商标。

10/2019版
IN-686010-X1

主要显示板– 250毫克

NDC 0037-6860-10 100粒

Dipentum®
（奥沙拉嗪钠）
胶囊，明胶包衣

250毫克

仅Rx

常规剂量：请参阅
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药剂师：
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储存在25°C
（77°F）；
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15°-30°摄氏度
（59°-86°F）。

发行人：
美达
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新泽西州萨默塞特郡08873-4120
©2014 Meda Pharmaceuticals Inc.

戊二醛和MEDA
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Meda的注册商标
AB或相关实体。

LB-686010-01 / CIA60052

1/2014版