Xeljanz的适应症和用法

类风湿关节炎

Xeljanz / Xeljanz XR适用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）的成年患者。

• 使用限制：不建议将Xeljanz / Xeljanz XR与改变生物疾病的抗风湿药（DMARD）或有效的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）一起使用。

银屑病关节炎

Xeljanz / Xeljanz XR适用于治疗患有活动性银屑病关节炎（PsA）的成年患者，这些患者对甲氨蝶呤或其他改变疾病的抗风湿药（DMARD）的反应或耐受性不足。

• 使用限制：不建议将Xeljanz / Xeljanz XR与生物DMARD或有效的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）组合使用。

溃疡性结肠炎

Xeljanz / Xeljanz XR用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC），反应不足或对TNF阻滞剂不耐受的成年患者。

• 使用限制：不建议将Xeljanz / Xeljanz XR与UC的生物疗法或有效的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）结合使用。

多关节课程青少年特发性关节炎

Xeljanz / Xeljanz口服溶液适用于治疗2岁及以上患者的活动性多关节病幼年特发性关节炎（pcJIA）。

• 使用限制：不建议将Xeljanz / Xeljanz口服溶液与生物DMARD或有效的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）组合使用。

Xeljanz用法用量

重要管理说明

• Xeljanz XR（托法替尼缓释片）不可与Xeljanz口服溶液互换或替代。
• Xeljanz和Xeljanz XR之间的更改应由医疗服务提供者提供[请参阅剂量和管理方法（2.2） ] 。
• 对于绝对淋巴细胞计数小于500细胞/ mm 3 ，绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）小于1000细胞/ mm 3或血红蛋白水平小于9 g /的患者，请勿启动Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液。 dL。
• 建议使用剂量中断治疗淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和贫血[见警告和注意事项（5.7） ，不良反应（6.1） ] 。
• 如果患者发展为严重感染，则在控制感染之前中断使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 服用含或不含食物的Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液[请参阅临床药理学（12.3） ] 。
• 完整吞咽Xeljanz XR片剂。不要压碎，分裂或咀嚼。

类风湿关节炎和银屑病关节炎的推荐剂量

表1列出了Xeljanz和Xeljanz XR的成人每日推荐剂量以及接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制剂的患者，中度或重度肾功能不全（包括但不限于进行血液透析的重度供血不足的患者）或中度肝功能不全，伴淋巴细胞减少，中性粒细胞减少或贫血。

从Xeljanz平板电脑切换到Xeljanz XR扩展发行平板电脑

每天两次使用Xeljanz片剂5 mg治疗的患者，在最后一次服用Xeljanz 5 mg后的第二天，可以每天更换一次Xeljanz XR缓释片剂11 mg。

溃疡性结肠炎的推荐剂量

表2显示了接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制剂，中度或重度肾功能不全（包括但不限于接受血液透析的重度供血不足的患者）或中度肝病患者的Xeljanz / Xeljanz XR推荐成人每日剂量和剂量调整障碍，伴淋巴细胞减少，中性粒细胞减少或贫血。

从Xeljanz平板电脑切换到Xeljanz XR扩展发行平板电脑

每天两次使用Xeljanz片剂5 mg的患者，可在最后一次服用Xeljanz片剂5 mg后的第二天每天换一次Xeljanz XR缓释片剂11 mg。每天两次使用Xeljanz 10 mg片剂治疗的患者，可以在最后一次使用Xeljanz 10 mg后的第二天每天换一次Xeljanz XR缓释片剂22 mg。

多关节课程青少年特发性关节炎的推荐剂量

表3列出了中度或重度肾功能不全患者（包括但不包括CYP2C19和/或CYP3A4抑制剂）的推荐剂量（基于体重的Xeljanz片剂/ Xeljanz口服溶液剂量）和剂量调整（见药物相互作用（7））。仅限于接受血液透析[见特定人群的使用（8.7） ] ，中度肝功能不全[见特定人群的使用（8.8） ] ，有淋巴细胞减少，中性粒细胞减少或贫血的患者。

使用随附的压入式瓶适配器和口服定量注射器管理Xeljanz口服溶液[请参见使用说明] 。

剂型和优势

Xeljanz平板电脑：

• 5 mg托法替尼：白色，圆形，速释薄膜衣片，一侧压有“ Pfizer”，另一侧压有“ JKI 5”。
• 10 mg托法替尼：蓝色，圆形，速释薄膜衣片，一侧压有“ Pfizer”，另一侧压有“ JKI 10”。

Xeljanz XR平板电脑：

• 11 mg托法替尼：粉红色，椭圆形，缓释膜衣片剂，在片剂带的一端带有一个孔，并在片剂的一侧印有“ JKI 11”。
• 22 mg托法替尼：米黄色，椭圆形，缓释膜衣片剂，在片剂带的一端带有一个钻孔，并在片剂的一侧印有“ JKI 22”。

Xeljanz口服液：

1 mg / mL托法替尼：透明无色口服溶液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

严重感染

在接受Xeljanz治疗的患者中，已报告由于细菌，分枝杆菌，侵入性真菌，病毒或其他机会病原体引起的严重感染，有时甚至是致命感染。 Xeljanz报告的最常见的严重感染包括肺炎，蜂窝织炎，带状疱疹，泌尿道感染，憩室炎和阑尾炎。 Xeljanz报道了机会性感染，结核病和其他分枝杆菌感染，隐球菌病，组织胞浆菌病，食道念珠菌病，肺囊虫病，多皮带状疱疹，巨细胞病毒感染，BK病毒感染和李斯特菌病。一些患者表现为弥漫性疾病而不是局部疾病，并且经常服用免疫调节剂，例如甲氨蝶呤或皮质类固醇。

在UC人群中，与每天两次两次5 mg相比，每天两次10 mg的Xeljanz治疗与严重感染的风险更高。此外，在每天两次用Xeljanz 10 mg治疗的患者中，观察到机会性带状疱疹感染（包括脑膜脑炎，眼科疾病和皮肤浸润性皮肤病）。

临床研究中未报告的其他严重感染也可能发生（例如，球孢子菌病）。

对于患有活动性，严重感染（包括局部感染）的患者，避免使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液。在开始对患者使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液之前，应考虑治疗的风险和益处：

• 患有慢性或复发性感染
• 曾患结核病的人
• 有严重或机会感染的病史
• 在地方性结核病或地方性真菌病地区居住或旅行的人；要么
• 具有可能使他们容易感染的潜在条件。

在使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗期间和之后，应密切监测患者的感染迹象和症状的发展。如果患者出现严重感染，机会性感染或败血症，应中断Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液的治疗。在使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗期间发生新感染的患者，应进行迅速而完整的诊断测试，以应对免疫功能低下的患者；应开始适当的抗菌治疗，并应密切监测患者。

有慢性肺病史的患者或患有间质性肺病的患者也建议谨慎，因为他们可能更容易感染。

随着淋巴细胞减少程度的增加，感染的风险可能更高，在评估个体患者的感染风险时应考虑淋巴细胞计数。中止和淋巴细胞减少监控标准建议[见剂量和给药（2.2 ， 2.3 ， 2.4） ]。

结核

在服用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液之前，应按照适用指南对患者进行潜伏性或活动性感染评估和测试。

对于既往有潜伏性或活动性肺结核病史且无法确定适当治疗方案的患者，以及对Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗的患者，在给予Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗之前，也应考虑抗结核治疗潜伏性结核但有结核感染危险因素的人。建议咨询具有结核治疗专业知识的医生，以帮助决定是否开始抗结核治疗适合个别患者。

应密切监测患者的结核病体征和症状的发展，包括在开始治疗前对潜伏性结核感染测试呈阴性的患者。

潜伏性结核病患者应在施用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液之前接受标准抗分枝杆菌治疗。

病毒激活

在Xeljanz / Xeljanz口服溶液的临床研究中观察到病毒再激活，包括疱疹病毒再激活（例如带状疱疹）病例。 Xeljanz治疗的患者中有上市后乙肝再活化的案例。 Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液对慢性病毒性肝炎再激活的影响尚不清楚。乙型或丙型肝炎筛查阳性的患者被排除在临床试验之外。在开始使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗之前，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查。 Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗的患者带状疱疹的风险增加，在日本和韩国，Xeljanz治疗的患者似乎带状疱疹的风险更高。

死亡

与Xeljanz 5 mg治疗的患者相比，50岁及以上的类风湿关节炎患者至少每天两次用Xeljanz 10 mg治疗两次，其全因死亡率（包括CV猝死）的发生率更高在一项大型的，持续进行的上市后安全性研究中，每天服用两次或使用TNF阻断剂。

不建议将Xeljanz / Xeljanz口服溶液的剂量每日两次，每次10 mg或每天两次，基于体重的当量剂量，或Xeljanz XR 22 mg，每天一次，不建议用于RA，PsA或pcJIA的治疗[请参阅剂量和用法（2.2） ] 。

对于UC的治疗，以达到/维持治疗反应所需的最低有效剂量和最短持续时间使用Xeljanz [参见剂量和用法（2.3） ] 。

恶性肿瘤和淋巴增生性疾病

在已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）以外的已知恶性肿瘤患者中开始治疗之前，或考虑继续使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液之前，请考虑Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗的风险和益处在发生恶性肿瘤的患者中。在Xeljanz的临床研究中观察到恶性肿瘤[见不良反应（6.1） ]。

在7项类风湿性关节炎的临床对照研究中，在3328例接受Xeljanz合并或不合并DMARD的患者中，诊断出11例实体癌和1例淋巴瘤，而在前12个月中，有或没有DMARD的安慰剂组中的809例患者中0例实体癌和0淋巴瘤。几个月的曝光。在长期扩展研究中，在用Xeljanz治疗的类风湿关节炎患者中还观察到淋巴瘤和实体癌。

在2项PsA对照临床研究中，接受Xeljanz联合非生物学DMARD治疗的474例患者中有3例恶性肿瘤（不包括NMSC）（暴露6至12个月），相比之下，安慰剂联合非生物学DMARD治疗组的236例患者有3例恶性肿瘤（暴露3个月），阿达木单抗联合非生物DMARD组106例患者中有0例恶性肿瘤（暴露12个月）。没有淋巴瘤的报道。在长期扩展研究中，在用Xeljanz治疗的银屑病关节炎患者中也观察到了恶性肿瘤。

在包括1220名患者的UC对照临床研究（8周诱导和52周维持研究）期间，在Xeljanz治疗的患者中观察到0例实体癌或淋巴瘤。在长期延伸研究中，每天两次用Xeljanz 10 mg治疗的患者中更经常观察到恶性肿瘤（包括实体癌和淋巴瘤）。

在2B期中，对新生的肾移植患者进行了剂量范围受控的试验，所有患者均接受了巴利昔单抗，大剂量皮质类固醇和霉酚酸产品的诱导治疗，在5例中观察到爱泼斯坦巴尔病毒相关的移植后淋巴增生性疾病接受Xeljanz治疗的218名患者中（2.3％），而使用环孢霉素治疗的111名患者中有0名。

在临床研究和上市后的环境中还观察到了其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌，乳腺癌，黑素瘤，前列腺癌和胰腺癌。

非黑色素瘤皮肤癌

Xeljanz治疗的患者中已报告了非黑素瘤皮肤癌（NMSC）。对于患有皮肤癌的风险较高的患者，建议定期进行皮肤检查。在UC人群中，每天两次用Xeljanz 10 mg治疗会增加NMSC的风险。

血栓形成

Xeljanz和其他用于治疗炎症性疾病的Janus激酶（ JAK）抑制剂治疗的患者发生了血栓形成，包括肺栓塞，深静脉血栓形成和动脉血栓形成。在一项大型的正在进行的上市后研究中，使用Xeljanz 10 mg每天两次与至少Xeljanz 5 mg每天两次或TNF阻断剂治疗的50岁及以上的类风湿关节炎患者，至少每天两次使用Cel风险因子，观察到这些事件的发生率增加。这些事件中有许多是严重的，有些甚至导致死亡[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

不建议将Xeljanz / Xeljanz口服溶液的剂量每天两次10毫克或基于体重的等效剂量每天两次，或Xeljanz XR 22毫克每天一次一次用于RA，PsA或pcJIA的治疗[参见剂量和用法（2.2） ] 。

在一项针对UC患者的长期扩展研究中，据报道，每天两次服用Xeljanz 10 mg的患者中有4例发生肺栓塞，包括一名晚期癌症患者死亡。

立即评估有血栓形成症状的患者，并在有血栓形成症状的患者中停用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液。

对于可能增加血栓形成风险的患者，避免使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液。对于UC的治疗，以达到/维持治疗反应所需的最低有效剂量和最短持续时间使用Xeljanz [参见剂量和用法（2.3） ] 。

胃肠道穿孔

Xeljanz的临床研究已经报道了胃肠道穿孔的事件，尽管尚不清楚JAK抑制在这些事件中的作用。在这些研究中，许多类风湿关节炎患者正在接受非甾体类抗炎药（NSAIDs）的背景治疗。

在UC患者的临床试验中，安慰剂和Xeljanz臂之间的胃肠道穿孔频率无明显差异，其中许多接受了背景皮质类固醇激素治疗。

Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液应谨慎用于可能增加胃肠道穿孔风险的患者（例如，有憩室炎病史或服用NSAID的患者）。出现新的腹部症状的患者应立即进行评估，以及早发现胃肠道穿孔[见不良反应（6.1） ]。

过敏症

在接受Xeljanz / Xeljanz XR的患者中已观察到可能反映药物超敏反应的反应，例如血管性水肿和荨麻疹。一些事件是严重的。如果发生严重的超敏反应，在评估潜在的反应原因时，应立即停用托法替尼[见不良反应（6.2） ] 。

实验室异常

淋巴细胞异常

Xeljanz的治疗与暴露一个月后的初始淋巴细胞增多有关，随后在治疗12个月内，平均绝对淋巴细胞计数逐渐降低至基线以下，约10％。少于500个细胞/ mm 3的淋巴细胞计数与治疗和严重感染的发生率增加相关。

对于淋巴细胞计数低（即少于500个细胞/ mm 3 ）的患者，避免开始Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗。对于确定的绝对淋巴细胞计数少于500细胞/ mm 3的患者，不建议使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗。

在基线以及此后每3个月监测一次淋巴细胞计数。对于基于淋巴细胞计数建议的修改[见剂量和给药（2.2 ， 2.3 ， 2.4） ]。

中性粒细胞减少症

与安慰剂相比，用Xeljanz治疗与中性粒细胞减少症的发生率增加（小于2000个细胞/ mm 3 ）有关。

对于中性粒细胞计数低（即ANC小于1000细胞/ mm 3 ）的患者，避免开始Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗。对于持续性ANC为500至1000个细胞/ mm 3的患者，中断Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服液的剂量，直到ANC大于或等于1000个细胞/ mm 3为止。对于ANC低于500细胞/ mm 3的患者，不建议使用Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗。

在基线以及治疗4-8周后以及之后每3个月监测中性粒细胞计数。对于基于ANC结果的建议修改，请参见[剂量和用法（ 2.2，2.3） ] 。

贫血

对于血红蛋白水平低（即小于9 g / dL）的患者，避免开始Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗。对于在治疗中出现血红蛋白水平低于8 g / dL或血红蛋白水平下降大于2 g / dL的患者，应中断Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液的治疗。

在基线以及治疗4-8周后以及此后每3个月监测血红蛋白。对于基于血红蛋白结果的推荐修饰[请参见剂量和给药方法（2） ] 。

肝酶升高

与安慰剂相比，用Xeljanz治疗与肝酶升高的发生率增加有关。这些异常大多数发生在背景DMARD（主要是甲氨蝶呤）治疗的研究中。

建议常规监测肝试验并迅速调查肝酶升高的原因，以发现药物性肝损伤的潜在病例。如果怀疑是药物引起的肝损伤，则应中断Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液的给药，直至排除该诊断。

脂质升高

Xeljanz的治疗与脂质参数的剂量依赖性增加有关，包括总胆固醇，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。通常在6周内观察到最大的效果。 LDL / HDL胆固醇比率无临床相关变化。这些脂质参数升高对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。

在开始Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗后约4–8周应进行脂质参数评估。

根据临床指南（例如，国家胆固醇教育计划（NCEP））管理患者，以治疗高脂血症。

预防接种

避免与Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液同时使用活疫苗。活疫苗接种与开始托法替尼治疗之间的间隔应符合当前有关免疫抑制剂的疫苗接种指南。

一名患者在接种减毒活疫苗（Zostavax）后16天以及在治疗后2天开始接种水痘带状疱疹病毒疫苗株，每天2次开始使用5 mg的托法替尼开始治疗。该患者是单纯的水痘病毒，以前没有水痘感染史，基线时也没有抗水痘抗体。使用标准剂量的抗病毒药物治疗后，停用Tofacitinib，并使患者康复。

在开始Xeljanz / Xeljanz XR / Xeljanz口服溶液治疗之前，应与当前的免疫指南更新免疫接种。

使用不可变形的延长释放制剂（例如Xeljanz XR）引起胃肠道梗阻的风险

与任何其他不可变形的材料一样，对已存在严重胃肠道狭窄（病理性或医源性）的患者使用Xeljanz XR时应谨慎。鲜有已知狭窄患者与使用不可变形的缓释制剂摄入其他药物有关的阻塞性症状的报道极少。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 严重感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 死亡率[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 恶性肿瘤和淋巴增生性疾病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 血栓形成[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 实验室异常[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法预测在临床实践中在更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。

类风湿关节炎

以下各节中描述的临床研究是使用Xeljanz进行的。尽管已经研究了其他剂量的Xeljanz，但建议的Xeljanz剂量为每天两次两次5 mg。 Xeljanz XR的建议剂量为每天一次11毫克。不建议将Xeljanz 10 mg每天两次或Xeljanz XR 22 mg每天一次的剂量用于治疗类风湿关节炎[参见剂量和给药方法（2.2） ]。

以下数据包括两项2期和5期3期双盲，对照，多中心试验。在这些试验中，患者被随机分配至每日两次两次Xeljanz剂量（292例患者）和每天两次10mg剂量（306例患者）单药治疗，每天两次两次Xeljanz 5 mg剂量（1044例患者）和每天两次10mg剂量（1043例患者） DMARDs（包括甲氨蝶呤）和安慰剂（809例）。所有这七个方案都包括对服用安慰剂的患者在第3个月或第6个月接受Xeljanz治疗的规定，无论是根据患者的反应（基于不受控制的疾病活动）还是通过设计，这样，不良事件不能总是明确地归因于给定的治疗。因此，随后进行的一些分析包括在给定间隔的安慰剂和Xeljanz组中因设计或根据安慰剂对Xeljanz的患者反应而改变治疗的患者。安慰剂和Xeljanz之间的比较基于暴露的前3个月，Xeljanz 5 mg每天两次和Xeljanz 10 mg每天两次的比较是基于暴露的前12个月。

长期安全性人群包括所有参加双盲，对照试验（包括早期开发阶段研究），然后又参与两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的设计允许根据临床判断调整Xeljanz剂量。这限制了关于剂量的长期安全性数据的解释。

最常见的严重不良反应是严重感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

在双盲，安慰剂对照试验中，在0到3个月的暴露期间由于任何不良反应而中止治疗的患者比例为Xeljanz患者为4％，安慰剂治疗患者为3％。

整体感染

在这七个对照试验中，在暴露的0到3个月期间，每天两次5 mg和每天两次10 mg的总感染频率分别为20％和22％，而安慰剂组为18％。

Xeljanz最常报告的感染是上呼吸道感染，鼻咽炎和泌尿道感染（分别占患者的4％，3％和2％）。

严重感染

In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, serious infections were reported in 1 patient (0.5 events per 100 patient-years) who received placebo and 11 patients (1.7 events per 100 patient-years) who received Xeljanz 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 1.1 (-0.4, 2.5) events per 100 patient-years for the combined 5 mg twice daily and 10 mg twice daily Xeljanz group minus placebo.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, serious infections were reported in 34 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of Xeljanz and 33 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of Xeljanz. The rate difference between Xeljanz doses (and the corresponding 95% confidence interval) was -0.1 (-1.3, 1.2) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily Xeljanz minus 5 mg twice daily Xeljanz.

The most common serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, and urinary tract infection [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

结核

In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, tuberculosis was not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of Xeljanz, or 10 mg twice daily of Xeljanz.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, tuberculosis was reported in 0 patients who received 5 mg twice daily of Xeljanz and 6 patients (0.5 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of Xeljanz. The rate difference between Xeljanz doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.5 (0.1, 0.9) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily Xeljanz minus 5 mg twice daily Xeljanz.

Cases of disseminated tuberculosis were also reported. The median Xeljanz exposure prior to diagnosis of tuberculosis was 10 months (range from 152 to 960 days) [see Warnings and Precautions (5.1) ].

Opportunistic Infections (excluding tuberculosis)

In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, opportunistic infections were not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of Xeljanz, or 10 mg twice daily of Xeljanz.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, opportunistic infections were reported in 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of Xeljanz and 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of Xeljanz. The rate difference between Xeljanz doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0 (-0.5, 0.5) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily Xeljanz minus 5 mg twice daily Xeljanz.

The median Xeljanz exposure prior to diagnosis of an opportunistic infection was 8 months (range from 41 to 698 days) [see Warnings and Precautions (5.1) ].

Malignancy

In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 0 patients who received placebo and 2 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received either Xeljanz 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.3 (-0.1, 0.7) events per 100 patient-years for the combined 5 mg and 10 mg twice daily Xeljanz group minus placebo.

In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 5 patients (0.4 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of Xeljanz and 7 patients (0.6 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of Xeljanz. The rate difference between Xeljanz doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.2 (-0.4, 0.7) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily Xeljanz minus 5 mg twice daily Xeljanz. One of these malignancies was a case of lymphoma that occurred during the 0 to 12 month period in a patient treated with Xeljanz 10 mg twice daily.

The most common types of malignancy, including malignancies observed during the long-term extension, were lung and breast cancer, followed by gastric, colorectal, renal cell, prostate cancer, lymphoma, and malignant melanoma [see Warnings and Precautions (5.3) ].

实验室异常

Lymphopenia

In the controlled clinical trials, confirmed decreases in absolute lymphocyte counts below 500 cells/mm 3 occurred in 0.04% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily Xeljanz groups combined during the first 3 months of exposure.

Confirmed lymphocyte counts less than 500 cells/mm 3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections [see Warnings and Precautions (5.7) ].

Neutropenia

In the controlled clinical trials, confirmed decreases in ANC below 1000 cells/mm 3 occurred in 0.07% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily Xeljanz groups combined during the first 3 months of exposure.

There were no confirmed decreases in ANC below 500 cells/mm 3 observed in any treatment group.

There was no clear relationship between neutropenia and the occurrence of serious infections.

In the long-term safety population, the pattern and incidence of confirmed decreases in ANC remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials [see Warnings and Precautions (5.7) ].

Liver Enzyme Elevations

Confirmed increases in liver enzymes greater than 3 times the upper limit of normal (3× ULN) were observed in patients treated with Xeljanz. In patients experiencing liver enzyme elevation, modification of treatment regimen, such as reduction in the dose of concomitant DMARD, interruption of Xeljanz, or reduction in Xeljanz dose, resulted in decrease or normalization of liver enzymes.

In the controlled monotherapy trials (0–3 months), no differences in the incidence of ALT or AST elevations were observed between the placebo, and Xeljanz 5 mg, and 10 mg twice daily groups.

In the controlled background DMARD trials (0–3 months), ALT elevations greater than 3× ULN were observed in 1.0%, 1.3% and 1.2% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively. In these trials, AST elevations greater than 3× ULN were observed in 0.6%, 0.5% and 0.4% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively.

One case of drug-induced liver injury was reported in a patient treated with Xeljanz 10 mg twice daily for approximately 2.5 months. The patient developed symptomatic elevations of AST and ALT greater than 3× ULN and bilirubin elevations greater than 2× ULN, which required hospitalizations and a liver biopsy.

Lipid Elevations

In the controlled clinical trials, dose-related elevations in lipid parameters (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides) were observed at one month of exposure and remained stable thereafter. Changes in lipid parameters during the first 3 months of exposure in the controlled clinical trials are summarized below:

• Mean LDL cholesterol increased by 15% in the Xeljanz 5 mg twice daily arm and 19% in the Xeljanz 10 mg twice daily arm.
• Mean HDL cholesterol increased by 10% in the Xeljanz 5 mg twice daily arm and 12% in the Xeljanz 10 mg twice daily arm.
• Mean LDL/HDL ratios were essentially unchanged in Xeljanz-treated patients.

In a controlled clinical trial, elevations in LDL cholesterol and ApoB decreased to pretreatment levels in response to statin therapy.

In the long-term safety population, elevations in lipid parameters remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials.

Serum Creatinine Elevations

In the controlled clinical trials, dose-related elevations in serum creatinine were observed with Xeljanz treatment. The mean increase in serum creatinine was <0.1 mg/dL in the 12-month pooled safety analysis; however with increasing duration of exposure in the long-term extensions, up to 2% of patients were discontinued from Xeljanz treatment due to the protocol-specified discontinuation criterion of an increase in creatinine by more than 50% of baseline. The clinical significance of the observed serum creatinine elevations is unknown.

其他不良反应

Adverse reactions occurring in 2% or more of patients on 5 mg twice daily or 10 mg twice daily Xeljanz and at least 1% greater than that observed in patients on placebo with or without DMARD are summarized in Table 4.

Other adverse reactions occurring in controlled and open-label extension studies included:

Blood and lymphatic system disorders: Anemia

Infections and infestations: Diverticulitis

Metabolism and nutrition disorders: Dehydration

Psychiatric disorders: Insomnia

Nervous system disorders: Paresthesia

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: