阿拉瓦的适应症和用法

阿拉瓦适用于治疗活动性类风湿关节炎（RA）的成年人。

阿拉瓦剂量和给药

推荐用量

推荐的Arava剂量为每天20毫克。可以在有负荷或无负荷剂量的情况下开始治疗，具体取决于患者发生Arara相关肝毒性和Arava相关骨髓抑制的风险。加载剂量可以更快地提供稳态浓度。

• 对于Arara相关的肝毒性和Arava相关的骨髓抑制风险较低的患者，建议的Arava负荷剂量为100 mg，每天一次，持续3天。随后每天服用20毫克。
• 对于具有Arara相关肝毒性高风险的患者（例如，服用甲氨蝶呤的患者）或Arava相关骨髓抑制的患者（例如，服用免疫抑制剂的患者），推荐的Arava剂量为每天20 mg，无负荷剂量[参见警告和注意事项] （ 5.2，5.4） ]。

建议的最大每日剂量为每天一次20毫克。对于不能每天耐受20 mg的患者（即，对于经历表1所列任何不良事件的患者），考虑将剂量降低至每天一次10 mg。

降低剂量后以及停止用Arava治疗后，应仔细监测患者，因为来氟米特的活性代谢物特氟米特从血浆中逐渐消除[见临床药理学（12.3） ] 。停止Arava治疗后，建议加快药物清除过程，以降低活性代谢产物特立氟胺的血浆浓度[参见警告和注意事项（5.3） ] 。如果不使用加速的药物消除程序，则在停止Arava后可能需要长达2年的时间才能达到无法检测到的血浆特立氟胺浓度[参见临床药理学（12.3） ] 。

启动Arava之前进行评估和测试

在开始Arava治疗之前，建议进行以下评估和测试：

• 对活动性结核病患者进行评估，并对潜在的结核病患者进行筛查[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 实验室检查包括血清丙氨酸转氨酶（ALT）；和白细胞，血红蛋白或血细胞比容以及血小板计数[请参阅警告和注意事项（ 5.2，5.4） ]
• 对于有生殖能力的女性，进行妊娠试验[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 检查血压[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

剂型和优势

Arava平板电脑具有以下三种优势：

• 片剂：10毫克，以白色，圆形薄膜包衣片剂形式提供，一侧压印有“ ZBN”
• 片剂：20毫克，呈浅黄色，三角形薄膜衣片，一侧压有“ ZBO”
• 片剂：100毫克，以白色，圆形薄膜包衣片剂形式提供，一侧压印有“ ZBP”

禁忌症

阿拉瓦禁忌症：

• 孕妇阿拉瓦可能会造成胎儿伤害。如果妇女在服药期间怀孕，请停止Arava，告知患者胎儿潜在危害，并开始进行药物清除程序[请参阅警告和注意事项（5.1和5.3）和在特定人群中的使用（8.1） ]。
• 严重肝功能不全的患者[见警告和注意事项（5.2） ]。
• 对来氟米特或Arava其他成分过敏的患者已知的反应包括过敏反应[见不良反应（6.1） ]。
• 接受特氟米特治疗的患者[参见药物相互作用（7） ]。

警告和注意事项

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用时，阿拉瓦可能会造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，来氟米特的剂量低于人的暴露水平，会导致致畸性和胚胎致死性[见特定人群的使用（8.1） ]。

禁止在孕妇中使用Arava [见禁忌症（4） ] 。对于有生殖潜力的女性，在开始使用Arava治疗之前应排除妊娠[参见剂量和给药方法（2.2） ] 。建议有生育潜力的女性在Arava治疗期间和Arava治疗后加速药物清除过程中使用有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（8.3） ] 。如果妇女在服用Arava期间怀孕，请停止用Arava治疗，告知患者胎儿潜在的风险，并执行加速药物清除程序，以达到不可检测的血浆浓度来氟米特（来氟米特的活性代谢物） [参见警告]。和注意事项（5.3） ]。

停用Arava后，建议所有具有生殖潜能的女性均接受加速的药物清除程序。希望怀孕的接受Arava治疗的妇女必须中止Arava并接受加速的药物清除程序，其中包括验证来氟米特活性代谢产物特氟米特的血浆浓度低于0.02 mg / L（0.02 mcg / mL）。根据动物数据，预计人血浆中的teriflunomide浓度低于0.02 mg / L（0.02 mcg / mL），具有最小的胎儿胎儿风险[请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.3）以及用于特定用途人口（8.1） ] 。

肝毒性

据报道，某些接受Arava治疗的患者患有严重的肝损伤，包括致命的肝衰竭。已有急性或慢性肝病的患者，或开始治疗前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）大于正常上限（> 2×ULN）两倍的患者，不应接受Arava治疗。将Arava与其他可能的肝毒性药物一起使用时要格外小心。建议在开始Arava后六个月至少每月监测一次ALT水平，此后每6-8周监测一次。如果ALT升高> ULN的3倍，则中断Arava治疗并调查原因。如果可能是Arava诱导的，则执行加速的药物清除程序并每周监测肝脏检查，直到恢复正常[参见警告和注意事项（5.3） ]。如果由于发现了其他原因而不太可能导致Arava引起的肝损伤，则可以考虑恢复Arava治疗。

如果同时使用Arava和甲氨蝶呤，请遵循美国风湿病学会（ACR）指南，通过ALT，AST和血清白蛋白检测来监测甲氨蝶呤的肝毒性。

加速消除Arava及其活性代谢物的程序

来氟米特的活性代谢物特氟米特从血浆中缓慢清除[见临床药理学（12.3） ] 。

使用加速药物清除程序将迅速降低来氟米特及其活性代谢物特氟米特的血浆浓度。因此，在Arava停用后的任何时候都应考虑采用加速消除程序，尤其是当患者经历了严重的不良反应（例如，肝毒性，严重感染，骨髓抑制，史蒂文斯-约翰逊综合症，毒性表皮坏死症）时，周围神经病变，间质性肺疾病），疑似过敏症或已怀孕。建议所有有生育能力的妇女在停止Arava治疗后接受加速消除程序。

如果不使用加速药物消除程序，则可能需要长达2年的时间才能使血浆特立氟胺的浓度低于0.02 mg / L，而血浆浓度与动物的胚胎胎儿毒性无关。

可以通过以下过程来加速消除：

1）

每天口服3次胆甾醇胺8克，连续11天。

2）

或者，每12小时口服50克活性炭粉（制成悬浮液），持续11天。

通过两次至少间隔14天的单独测试，验证血浆特立氟胺的浓度是否低于0.02 mg / L（0.02 µg / mL）。如果血浆teriflunomide浓度高于0.02 mg / L，请重复消胆胺和/或活性炭处理。

加速药物消除治疗的持续时间可以根据消除过程的临床状况和耐受性进行调整。根据teriflunomide的浓度和临床状况，可以根据需要重复该过程。

如果患者对Arava治疗有反应，则使用加速药物消除程序可能会导致疾病活动恢复。

免疫抑制，骨髓抑制和严重感染的风险

不建议将Arava用于严重免疫缺陷，骨髓发育不良或严重，不受控制的感染的患者。如果发生严重感染，请考虑中断Arava治疗并启动加速药物清除程序[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。像Arava这样具有免疫抑制作用的药物可能会使患者更容易受到感染，包括机会性感染，尤其是大肠杆状肺炎性肺炎，结核病（包括肺外结核）和曲霉病。在接受Arava的患者中已报道了包括败血症在内的严重感染，这可能是致命的，特别是大肠杆状肺囊虫性肺炎和曲霉病。大多数报告都与伴随的免疫抑制剂治疗和/或合并症相混淆，除类风湿性关节炎外，这些疾病还可能使患者容易感染。

在临床研究中，使用Arava的代谢产物特立氟胺（teriflunomide）观察到了结核病例。在开始使用Arava之前，应根据常用的诊断检查对所有患者进行活动性和非活动性（“潜伏”）结核感染筛查。尚未对结核阳性筛查的患者进行Arava的研究，并且Arava在潜伏性结核感染患者中的安全性尚不清楚。结核病筛查呈阳性的患者应在接受Arava治疗之前通过标准的医学实践进行治疗，并在Arava治疗期间进行仔细监测，以防感染可能再次发生。

单独接受Arava的患者有全血细胞减少，粒细胞缺乏症和血小板减少的报道。这些事件在接受甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂同时治疗的患者中，或最近停止使用这些治疗方法的患者中报道最多。在某些情况下，患者曾有重大血液学异常的病史。

服用Arava的患者应在基线水平开始治疗，开始治疗后六个月，其后每6至8周监测血小板，白细胞计数和血红蛋白或血细胞比容。如果与甲氨蝶呤和/或其他潜在的免疫抑制剂同时使用，应每月进行长期监测。如果服用Arava的患者出现骨髓抑制的迹象，请停止使用Arava进行治疗，并执行加速药物清除程序以降低Arava活性代谢产物特立氟胺的血浆浓度[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

在决定从Arava换用另一种具有已知血液抑制潜能的抗风湿剂的情况下，应谨慎监测血液学毒性，因为两种化合物的全身性暴露都会重叠。

史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应

据报道，接受Arava治疗的患者中罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解，以及具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应。如果服用Arava的患者出现以下任何一种状况，请停止Arava治疗并加快药物清除过程[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

恶性肿瘤和淋巴增生性疾病

使用某些免疫抑制药物会增加恶性肿瘤（特别是淋巴增生性疾病）的风险。使用Arava可能会导致免疫抑制。在Arava的临床试验中，没有报告恶性肿瘤和淋巴增生性疾病的发生率明显增加，但是需要更大剂量和更长期的研究来确定Arava是否会增加恶性肿瘤或淋巴增生性疾病的风险。

周围神经病变

在接受Arava的患者以及使用来氟米特（来氟米特的活性代谢产物）的临床研究中，已经报道了周围神经病变的病例。多数患者在停药后康复，但有些患者有持续的症状。年龄超过60岁，同时使用神经毒性药物和糖尿病可能会增加周围神经病的风险。如果服用Arava的患者出现周围神经病，请考虑停止Arava治疗并进行加速的药物清除程序[参见剂量和用法（5.3） ]。

间质性肺疾病

间质性肺病和先前存在的间质性肺病的恶化在Arava治疗期间已有报道，并与致命结果相关[见不良反应（6.2） ]。有间质性肺病病史的患者，与Arava相关的间质性肺病的风险增加。间质性肺疾病是一种潜在的致命疾病，可能在治疗过程中的任何时候急性发作，临床表现各异。新的发作或恶化的肺部症状，例如咳嗽和呼吸困难，伴有或不伴有发烧，可能是终止Arava治疗的原因，并需要进行进一步研究。如果需要终止Arava，请考虑执行加速的药物清除程序[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

预防接种

没有有关Arava治疗期间疫苗接种的有效性和安全性的临床数据。但是，不建议使用活疫苗进行疫苗接种。考虑在停止使用Arava后再接种活疫苗时，应考虑Arava的活性代谢物的半衰期较长。

血压监测

在使用Arava，特氟米特的活性代谢物进行的安慰剂对照研究中，在某些受试者中观察到血压升高。开始用Arava治疗之前应检查血压，此后应定期进行监测[见不良反应（6.1） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 肝毒性[见警告和注意事项（5.2） ]
• 免疫抑制[见警告和注意事项（5.4） ]
• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 间质性肺疾病[见警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床研究（试验1、2和3）中，有1,865例患者接受了Arava单一疗法或与甲氨蝶呤或柳氮磺胺吡啶合用。患者年龄从19岁到85岁不等，总体中位年龄为58岁。 RA的平均持续时间为6年，范围为0至45年。

肝酶升高

在许多患者中，使用Arava治疗与肝酶升高有关，主要是ALT和AST。这些影响通常是可逆的。大多数转氨酶升高是轻度的（≤ULN的2倍），通常在继续治疗时会消失。很少出现明显的升高（> 3倍ULN），并随着剂量减少或治疗中断而逆转。表1显示了在临床试验1和试验2中每月监测发现的肝酶升高情况。值得注意的是，在试验3中不使用叶酸与甲氨蝶呤引起肝酶升高的可能性更大。

在一项为期6个月的研究中，对263例接受甲氨蝶呤疗法治疗的持续性活动性类风湿关节炎患者和LFT正常的患者，以每天10 mg的剂量开始对130名患者进行Arava给药，并根据需要增加至20 mg。 3.8％的患者观察到ALT升高大于或等于ULN的三倍，而接受甲氨蝶呤和安慰剂治疗的133例患者则升高了0.8％。

最常见的不良反应

在接受Arava治疗的RA患者中，最常见的不良反应包括腹泻，肝酶升高（ALT和AST），脱发和皮疹。表2显示了一年中RA患者（在任何Arava治疗组中≥5％）的对照研究中最常见的不良反应。

在临床试验中，使用Arava治疗第二年期间的不良事件与治疗第一年期间观察到的事件一致，且发生率相似或更低。

较少见的不良反应

此外，在对照临床试验中，Arava治疗组发生以下不良事件的发生率高于安慰剂组。这些不良事件被认为可能与研究药物有关。

血液和淋巴系统：白细胞增多症，血小板减少症；

心血管疾病：胸痛，心慌，腿部血栓性静脉炎，静脉曲张；

眼睛：视力模糊，眼睛疾病，乳头水肿，视网膜疾病，视网膜出血；

胃肠道：碱性磷酸酶升高，厌食，胆红素血症，肠胃气胀，γ-GT升高，唾液腺肿大，咽痛，呕吐，口干；

一般疾病：不适；

免疫系统：过敏反应；

感染：脓肿，流感综合症，阴道念珠菌病；

神经系统：头晕，头痛，嗜睡；

呼吸系统：呼吸困难；

营销经验

在批准使用Arava的过程中，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，全血细胞减少症；

感染：机会感染，包括败血症在内的严重感染；

胃肠道：急性肝坏死，结肠炎（包括微观结肠炎），肝炎，黄疸/胆汁淤积，胰腺炎；严重肝损伤，例如肝衰竭

免疫系统：血管性水肿；

神经系统：周围神经病变；

呼吸道：间质性肺疾病，包括间质性肺炎和肺纤维化，可能致命，肺动脉高压；

皮肤和附属物：多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，包括皮肤坏死性血管炎在内的血管炎，皮肤性红斑狼疮，脓疱性牛皮癣或牛皮癣恶化。

药物相互作用

口服后，来氟米特被代谢为活性代谢物特氟米特，基本上负责来氟米特的所有体内活性。已经使用Arava（来氟米特）及其活性代谢物teriflunomide进行了药物相互作用研究，其中代谢物直接施用于受试对象。

有效的CYP和转运体诱导剂的作用

来氟米特是通过CYP450代谢酶代谢的。与Arava和利福平（一种有效的CYP诱导剂和转运蛋白）同时使用可使特立氟胺的血浆浓度增加40％。但是，当与代谢产物特立氟胺合用时，利福平并没有影响其药代动力学。与利福平合用时，建议不要对Arava进行剂量调整。由于多次给药可能使Arava浓度继续增加，因此，如果患者要同时接受Arava和rifampin的治疗，则应谨慎[见临床药理学（12.3） ] 。

对CYP2C8底物的影响

teriflunomide是CYP2C8的体内抑制剂。在服用Arava的患者中，可能会增加通过CYP2C8代谢的药物（例如紫杉醇，吡格列酮，瑞格列奈，罗格列酮）的暴露。监测这些患者，并根据需要调整经CYP2C8代谢的伴随药物的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

对华法林的影响

Arava与华法林的共同给药需要密切监测国际标准化比率（INR），因为Arava的活性代谢产物特立氟胺可将INR峰值降低约25％。

对口服避孕药的影响

特立氟胺可能会增加乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的全身暴露。应考虑与Arava结合使用的避孕药具的类型或剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

对CYP1A2底物的影响

特氟氟胺是Arava的活性代谢产物，在体内可能是CYP1A2的弱诱导剂。在服用Arava的患者中，可以减少通过CYP1A2代谢的药物（例如，阿洛司琼，度洛西汀，茶碱，替扎尼定）的暴露。监测这些患者，并根据需要调整经CYP1A2代谢的伴随药物的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

对有机阴离子转运蛋白3（OAT3）底物的影响

teriflunomide在体内可抑制OAT3的活性。在服用Arava的患者中，可能增加OAT3底物的药物（例如头孢克洛，西咪替丁，环丙沙星，青霉素G，酮洛芬，呋塞米，甲氨蝶呤，齐多夫定）的暴露。监测这些患者，并根据需要调整作为OAT3底物的伴随药物的剂量[参见临床药理学（12.3） ] 。

对BCRP和有机阴离子转运多肽B1和B3（OATP1B1 / 1B3）底物的影响

teriflunomide可抑制体内BCRP和OATP1B1 / 1B3的活性。对于服用Arava的患者，瑞舒伐他汀的剂量每天不应超过10 mg。对于BCRP的其他底物（例如米托蒽醌）和OATP家族的药物（例如甲氨蝶呤，利福平），尤其是HMG-Co还原酶抑制剂（例如阿托伐他汀，那格列奈，普伐他汀，瑞格列奈和辛伐他汀），应考虑降低剂量这些药物并在患者服用Arava的同时密切监测患者的药物暴露迹象和症状[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触Arava的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者和患者致电1-877-311-8972报告怀孕或访问http://www.pregnancystudies.org/participate-in-a-study/。

风险摘要

禁止在孕妇中使用Arava，因为它可能会危害胎儿。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，来氟米特的口服剂量分别为大鼠和兔子的1/10，相当于基于AUC的最大推荐人剂量（MRHD），引起致畸性（大鼠和兔子）和胚胎致畸。致死率（大鼠） [参见数据] 。目前无法获得怀孕暴露注册表数据，以告知在怀孕期间使用Arava是否存在药物相关风险。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2–4％，流产为15–20％。如果该药物在怀孕期间使用，或者患者在服用该药物期间怀孕，请停止使用Arava治疗，告知患者对胎儿有潜在危害，并执行加速药物清除程序，以使teriflunomide浓度低于0.02 mg / L（0.02 mcg / mL） [请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

一旦检测到怀孕，立即采取加速药物清除程序降低活性代谢物特氟米特的血浆浓度，可能会降低Arava对胎儿的风险。加速药物清除程序包括验证血浆teriflunomide浓度是否低于0.02 mg / L [请参阅警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ] 。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿发育研究中，妊娠大鼠在妊娠第7天至第19天的器官发生过程中给予来氟米特的剂量约为MRHD的1/10（以AUC为基础，母体口服剂量为15 mg / kg），致畸作用最为明显。观察到失语症或小眼症和内部脑积水。在这些暴露条件下，来氟米特还导致存活的胎儿的孕产妇体重下降和胚胎致死率增加，胎儿体重下降。在一项胚胎胎儿发育研究中，怀孕的兔子在妊娠第6至18天的器官发生过程中给予来氟米特，其剂量约等于MRHD（在母体口服剂量为10 mg / kg时，以AUC为基础），这是融合，发育异常的致畸原因。观察到胸骨。来氟米特在MRHD的1/150和1/10的剂量下（在大鼠和兔子的母体口服剂量均为1 mg / kg的AUC基础上）在大鼠和兔子中没有致畸性。

在一项产前和产后发育研究中，当雌性大鼠在交配前14天开始接受来氟米特治疗，其剂量约为MRHD的1/100（基于AUC，母体剂量为1.25 mg / kg）并持续到哺乳期结束，后代的出生后存活率明显下降（大于90％）。

哺乳期

风险摘要

尚未进行临床哺乳研究来评估母乳中Arava的存在，Arava对母乳喂养的孩子的影响或Arava对产奶的影响。由于来自Arava的母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳妇女在Arava治疗期间停止母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

在怀孕期间服用Arava可能会对胎儿造成伤害。建议女性注意胎儿的潜在危险。建议女性如果在治疗过程中发生怀孕或怀疑怀孕，请立即通知其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

希望怀孕的接受Arava治疗的妇女应中断Arava并接受加速的药物清除程序，以使血浆特立氟胺的浓度低于0.02 mg / L（0.02 mcg / mL） [参见警告和注意事项（5.3） ] 。

验孕

在开始使用Arava治疗之前，应排除具有生殖潜能的女性的怀孕。

避孕

女性

建议有生殖潜力的女性在接受Arava治疗期间以及在进行药物清除过程时使用有效的避孕方法，直到确认血浆特立氟胺的浓度低于0.02 mg / L [参见警告和注意事项（5.3） ] 。

儿科用

尚未确定Arava在儿科患者中的安全性和有效性。

在一项多中心，双盲，主动对照试验中，对94例多关节型青少年特发性关节炎患者进行了一项多中心，双盲，主动对照试验，评估了Arava治疗多关节型青少年特发性关节炎（JIA）的安全性和有效性。 JIA），由美国风湿病学会（ACR）定义。在该人群中，发现Arava治疗无效。

在74例3-17岁的多关节病程JIA患者中研究了Arava的安全性（主动对照研究中47例患者，开放性安全性和药物代谢动力学研究中27例患者）。最常见的不良事件包括腹痛，腹泻，恶心，呕吐，口腔溃疡，上呼吸道感染，脱发，皮疹，头痛和头晕。较少见的不良事件包括贫血，高血压和体重减轻。 14名儿科患者经历了ALT和/或AST升高，其中9名是正常上限的1.2至3倍，五名是正常上限的3至8倍。

老人用

在Arava的对照临床试验（试验1、2和3）中的受试者总数中，有234位受试者的年龄在65岁及以上[参见临床研究（14） ] 。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。 65岁以上的患者无需调整剂量。

肝功能不全

尚未进行肝功能损害对来氟米特药代动力学的专门研究。鉴于需要将来氟米特代谢为活性物质，肝脏在药物消除/循环中的作用以及可能增加肝毒性的风险，因此不建议在肝功能不全患者中使用Arava。

肾功能不全

尚未进行有关肾功能不全对来氟米特药代动力学的影响的专门研究。 Given that the kidney plays an important role in drug elimination, caution should be used when Arava is administered to these patients.

过量

There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily dose up to five times the recommended daily dose and reports of acute overdose in adults and children. Adverse events were consistent with the safety profile for Arava [See Adverse Reactions (6) ]. The most frequent adverse events observed were diarrhea, abdominal pain, leukopenia, anemia and elevated liver function tests.

In the event of a significant overdose or toxicity, perform an accelerated drug elimination procedure to accelerate elimination [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that teriflunomide, the primary metabolite of leflunomide, is not dialyzable [See Clinical Pharmacology (12.3) ].

Arava Description

Arava (leflunomide) is a pyrimidine synthesis inhibitor. The chemical name for leflunomide is N-(4´-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide. It has an empirical formula C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 , a molecular weight of 270.2 and the following structural formula:

Arava is available for oral administration as tablets containing 10, 20, or 100 mg of active drug. Combined with leflunomide are the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, crospovidone, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, polyethylene glycol, povidone, starch, talc, titanium dioxide, and yellow ferric oxide (20 mg tablet only).

Arava - Clinical Pharmacology

作用机理

Leflunomide is an isoxazole immunomodulatory agent that inhibits dihydroorotate dehydrogenase (a mitochondrial enzyme involved in de novo pyrimidine synthesis) and has antiproliferative activity. Several in vivo and in vitro experimental models have demonstrated an anti-inflammatory effect.

药代动力学

Following oral administration, leflunomide is metabolized to an active metabolite, teriflunomide, which is responsible for essentially all of leflunomide's in vivo activity. Plasma concentrations of the parent drug, leflunomide, have been occasionally seen at very low concentrations. Studies of the pharmacokinetics of leflunomide have primarily examined the plasma concentrations of the active metabolite, teriflunomide.

吸收性

Following oral administration, peak teriflunomide concentrations occurred between 6 –12 hours after dosing. Due to the very long half-life of teriflunomide (18–19 days), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state teriflunomide concentrations. Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require about two months of dosing. The resulting plasma concentrations following both loading doses and continued clinical dosing indicate that plasma teriflunomide concentrations are dose proportional.

食物的作用

Co-administration of leflunomide tablets with a high fat meal did not have a significant impact on teriflunomide plasma concentrations.

分配

Teriflunomide is extensively bound to plasma protein (>99%) and is mainly distributed in plasma. The volume of distribution is 11 L after a single intravenous (IV) administration.

消除

Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, has a median half-life of 18–19 days in healthy volunteers. The elimination of teriflunomide can be accelerated by administration of cholestyramine or activated charcoal . Without use of an accelerated drug elimination procedure, it may take up to 2 years to reach plasma teriflunomide concentrations of less than 0.02 mg/L, due to individual variation in drug clearance [see Warnings and Precautions (5.3) ] . After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide), the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h.

代谢

In vitro inhibition studies in human liver microsomes suggest that cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 and 3A4 are involved in leflunomide metabolism. In vivo, leflunomide is metabolized to one primary (teriflunomide) and many minor metabolites. In vitro, teriflunomide is not metabolized by CYP450 or flavin monoamine oxidase enzymes. The parent compound is rarely detectable in plasma.

排泄

Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, is eliminated by direct biliary excretion of unchanged drug as well as renal excretion of metabolites. Over 21 days, 60.1% of the administered dose is excreted via feces (37.5%) and urine (22.6%). After an accelerated elimination procedure with cholestyramine, an additional 23.1% was recovered (mostly in feces).

Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that teriflunomide is not dialyzable.

特定人群

Gender. Gender has not been shown to cause a consistent change in the in vivo pharmacokinetics of teriflunomide.

Smoking. A population based pharmacokinetic analysis of the clinical trial data indicates that smokers have a 38% increase in clearance over non-smokers; however, no difference in clinical efficacy was seen between smokers and nonsmokers.

药物相互作用研究

Drug interaction studies have been