Orencia的适应症和用法

成人类风湿关节炎

ORENCIA®被指示用于治疗成年患者的中度至重度活动性类风湿关节炎。

多关节青少年特发性关节炎

Orencia适用于治疗2岁及以上的中度至重度活动性多关节青少年特发性关节炎的患者。

成人银屑病关节炎

Orencia适用于治疗患有活动性银屑病关节炎（PsA）的成年患者。

使用限制

不建议将Orencia与其他有效的免疫抑制剂（例如，可改善生物疾病的抗风湿药（bDMARDS），Janus激酶（JAK）抑制剂）同时使用。

奥伦西亚剂量和管理

成人类风湿关节炎的剂量

对于患有RA的成年患者，可以静脉内输注或皮下注射的形式给药。可以将Orencia用作单一疗法，或与JAK抑制剂或bDMARDs（例如TNF拮抗剂）以外的疾病缓解性抗风湿药（DMARD）一起使用。

重新配制Orencia冻干粉，稀释后[见剂量和用法（2.4） ]以30分钟静脉输注的形式使用表1中指定的基于体重范围的剂量进行。首次静脉输注后，于2和4时以静脉输注的形式进行输注。 4周，此后每4周。

在第一次皮下给药之前，可以单次静脉输注（根据表1中的体重类别）服用可选的负荷剂量。如果使用静脉内负荷剂量，则在输液的一天之内进行第一次皮下注射。每周一次通过皮下注射在预装注射器中或在Orencia ClickJect™自动注射器中施用125 mg Orencia [请参阅剂量和用法（2.5） ] 。

对于从Orencia静脉疗法转为皮下给药的患者，应先给药第一个皮下剂量，而不是下一个预定的静脉内剂量。

多发性青少年特发性关节炎的剂量

对于患有多关节性幼年特发性关节炎（pJIA）的患者，可以静脉内输注（仅6岁及以上的患者）或皮下注射（仅2岁及以上的患者）施用Orencia [请参见在特定人群中使用（8.4 ） ] 。 Orencia可作为单一疗法或与甲氨蝶呤同时使用。

根据体重，将Orencia静脉注射30分钟[见剂量和用法（2.4） ] ：

•

如果少于75公斤，则以10毫克/公斤的剂量服用。

•

如果体重大于或等于75千克，则按照表1中的建议进行服用（遵循成人静脉给药方案），最大剂量不超过1000毫克。

首次静脉输注后，应在2周和4周以及此后每4周输注一次。立即丢弃小瓶中未使用的部分。

使用表2中规定的基于体重范围的剂量，进行Orencia皮下注射，无静脉内负荷剂量[见剂量和用法（2.5） ] 。随后每周一次。

如果医疗保健从业者和父母/法定监护人均认为适当，PJIA患者可以自行注射Orencia或患者的看护人可以服用Orencia。尚未测试儿科患者使用自动注射器进行自我注射的能力。

成人银屑病关节炎的剂量

对于患有银屑病关节炎的成年患者，以静脉内输注或皮下注射的方式给药。

Orencia可与或不与非生物DMARD一起使用。

使用表1中指定的基于体重范围的剂量，以30分钟静脉输注的方式施用Orencia。首次静脉内施用后，应在2周和4周以及此后每4周进行一次静脉输注。

每周一次皮下注射125 mg Orencia（无需静脉内加药剂量） [参见剂量和用法（2.5） ] 。

对于从Orencia静脉输注转为皮下给药的患者，应给予第一个皮下剂量，而不是下一个预定的静脉内剂量。

静脉输注的制备和给药说明

计算Orenciadose，所需的复原溶液的总体积以及所需的Orencia小瓶的数量。对于全剂量，可能需要少于一个小瓶的全部内容物或多于一个小瓶。使用无菌技术，重新配制，稀释然后按以下方式管理Orencia：

重组

1）

仅在存在真空的情况下使用小瓶。

2）

用10 mL注射用无菌无菌水USP（将液流引向瓶内壁）重新配制所供应的Orencia冻干粉的每个瓶（每个瓶提供250 mg的abatacept）（将液流引向瓶内壁），以达到25 mg / mL的浓度。仅使用提供的带有18至21号针头的无硅注射器：

一种。

如果使用硅胶注射器意外地还原了Orencia冻干粉，则溶液可能会形成一些半透明的颗粒（丢弃使用硅胶注射器制备的任何溶液）。

b。

如果无硅的一次性注射器掉落或被污染，请使用新的无硅的一次性注射器。要获得新的不含硅酮的注射器，请致电1-800-Orencia与Bristol-Myers Squibb联系。

3）

轻轻旋转小瓶以最大程度地减少泡沫形成，直到内容物完全溶解。不要摇晃。避免长时间或剧烈搅动。

4）

冻干粉末完全溶解后，用针将小瓶放空以消散可能存在的任何泡沫。

5）

目视检查重新配制的溶液（溶液应为透明无色至浅黄色）。如果存在不透明颗粒，变色或其他异物，请勿使用。

6）

如果需要一个剂量的两个，三个或四个小瓶，请重复步骤2）至5）（请参阅表1）。

稀释

7）

必须按照以下方法将重构的Orencia溶液进一步稀释至100 mL：

一种。

从USP的100 mL输液袋或0.9％氯化钠注射液瓶中取出与患者剂量所需的重构Orencia溶液体积相等的体积。

b。

使用随每个小瓶提供的不含硅酮的一次性注射器，将配制好的Orencia溶液缓慢地添加到输液袋或输液瓶中。

C。

轻轻混合。不要摇晃袋子或瓶子。袋子或瓶子中的abatacept的最终浓度将取决于所添加的abatacept的量，但不超过10 mg / mL。立即丢弃Orencia样品瓶中未使用的部分。

行政

8）

给药前，目视检查Orencia稀释溶液中是否有颗粒物和变色。如果发现任何颗粒物质或变色，请丢弃稀释的溶液。

9）

在30分钟内使用输液器和无菌，无热原，低蛋白结合的过滤器（孔径为0.2μm至1.2μm）管理整个稀释的Orencia溶液。

10）

必须在重建Orencia小瓶的24小时内完成稀释的Orencia溶液的注入。

请勿在与其他药物相同的静脉内同时注入Orencia。没有进行物理或生化相容性研究来评估Orencia与其他药物的共同用药。

稀释的Orencia溶液的储存

可以将稀释的Orencia溶液在室温下保存，或在使用前24小时内在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的温度下冷藏。如果未在24小时内给药，请丢弃稀释的溶液。

皮下给药建议

Orencia预装注射器和Orencia ClickJect自动注射器适用于：

•

仅皮下使用，不适合静脉输液

•

在保健医生的指导下使用。

在经过皮下注射技术的适当培训之后，如果医疗保健从业人员确定合适的话，患者或患者的看护人可以进行Orencia的皮下注射（ClickJect自动注射器或预填充注射器）。指导患者和/或护理人员遵循使用说明中提供的指导，以获取更多给药细节。明确指示他们注射全部剂量（可提供适当剂量的Orencia），旋转注射部位，并避免将其注射到皮肤嫩，青肿，发红或坚硬的区域。

给药前目视检查颗粒物和变色。不要使用呈颗粒状或变色的Orencia预装注射器或Orencia ClickJect自动注射器。 Orencia应透明至微乳白色，无色至浅黄色。

剂型和优势

•

静脉输液

对于注射：250毫克白色冻干粉末在单一剂量小瓶（一个可以比小瓶或使用一个以上的管形瓶的全部内容使用较少）[见剂量和给药（2.1， 2.2， 2.3） ]

•

皮下使用

注射：在单剂量预装玻璃注射器中，加入50 mg / 0.4 mL，87.5 mg / 0.7 mL和125 mg / mL的透明至微乳白色，无色至浅黄色溶液。

注射剂：在单剂量预装ClickJect自动注射器中，透明至微乳白色，无色至浅黄色溶液为125 mg / mL。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

与TNF拮抗剂，其他生物RA / PsA疗法或JAK抑制剂同时使用

在成人RA患者的对照临床试验中，与仅接受TNF拮抗剂治疗的患者相比，接受静脉内Orencia和TNF拮抗剂同时治疗的患者发生更多的感染（63％比43％）和严重感染（4.4％比0.8％） [参见不良反应（6.1） ] 。这些试验未能证明将Orencia与TNF拮抗剂同时给药可显着提高疗效。因此，不建议同时使用Orencia和TNF拮抗剂。从TNF拮抗剂治疗过渡到Orencia治疗时，应监测患者的感染迹象。此外，不建议将Orencia与其他生物RA / PsA疗法或JAK抑制剂同时使用。

过敏症

在2688名接受静脉Orencia治疗的成年RA患者的临床试验中，有2例（<0.1％）过敏反应。可能与药物超敏反应相关的其他反应，例如低血压，荨麻疹和呼吸困难，每个反应都发生在少于0.9％的Orencia治疗患者中。在pJIA临床试验的190名接受Orencia治疗的患者中，有1例出现超敏反应（0.5％） [见不良反应（6.1，6.2 ） ] 。

在上市后的经验中，已报道了首次输注Orencia后发生致命的过敏反应和危及生命的血管性水肿病例。血管性水肿早在首次服用Orencia后就已发生，但在随后的剂量中也已发生。在给药后数小时内发生了血管性水肿反应，在某些情况下起病延迟（即数天）。

如果出现过敏反应，应立即采取适当的医学支持措施以治疗超敏反应。如果发生过敏性或其他严重的过敏反应，应立即采取适当的治疗措施，停止静脉或皮下注射Orencia，并应永久停止使用Orencia。

传染病

据报道，接受Orencia的患者发生了严重的感染，包括败血症和肺炎（据报道，接受静脉Orencia和安慰剂治疗的RA患者分别有3％和1.9％发生严重感染） [见不良反应（6.1） ] 。其中一些感染是致命的。伴随免疫抑制治疗的患者中发生了许多严重感染，这除了潜在疾病外，还可能使他们更容易感染。与单独使用Orencia的患者相比，同时使用TNF拮抗剂和Orencia的成人RA患者中观察到的严重感染率更高[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

医疗保健提供者在考虑具有反复感染史，可能使他们容易感染，慢性病，潜伏性或局部感染的潜在疾病的患者中使用Orencia时应谨慎行事。在接受Orencia治疗时出现新感染的患者应受到密切监测。如果患者感染严重，应停止服用Orencia。

开始Orencia之前，应通过结核菌素皮肤测试筛查患者是否患有潜伏性结核（TB）感染。未对结核病筛查阳性的患者进行Orencia的研究，Orencia在潜在的TB感染患者中的安全性尚不清楚。在结核病筛查中呈阳性的患者应在接受Orencia治疗之前通过标准的医学实践进行治疗。

抗风湿疗法与乙型肝炎的重新激活有关。因此，在开始使用Orencia进行治疗之前，应根据已发布的指南进行病毒性肝炎筛查。在Orencia的临床研究中，肝炎筛查阳性的患者被排除在研究范围之外。

免疫接种

在小儿和成年患者中开始Orencia之前，请根据当前的疫苗接种指南更新疫苗。 Orencia治疗的患者可能会接受当前的非活疫苗。活疫苗不应与Orencia并用或停药后3个月内。没有关于从接受活疫苗的人到接受Orencia的患者的二次感染传播的数据。基于其作用机制，Orencia可能会削弱某些免疫效果。

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中使用

在研究V中，用Orencia进行RA治疗的成人COPD患者比使用安慰剂治疗的患者发生不良事件的频率更高，包括COPD恶化，咳嗽，支气管炎和呼吸困难。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Orencia治疗的患者发生严重不良事件的比例更高（分别为27％和6％） [见临床研究（14.1）和不良反应（6.1） ] 。在COPD患者中应谨慎使用Orencia，并应监测这些患者的呼吸状况。

免疫抑制

由于T细胞介导细胞免疫反应，因此抑制T细胞活化的药物（包括Orencia）可能会影响宿主抵抗感染和恶性肿瘤的防御能力。在成人RA患者的临床试验中，与安慰剂治疗的患者相比，Orencia治疗的患者感染率更高[请参阅警告和注意事项（5.3）和不良反应（6.1） ]。 Orencia治疗对恶性肿瘤发展和病程的影响尚不完全清楚[见不良反应（6.1） ] 。有报告称接受Orencia的患者患有恶性肿瘤，包括皮肤癌[见不良反应（6.4） ] 。建议对所有接受Orencia治疗的患者进行定期皮肤检查，尤其是那些有皮肤癌危险因素的患者。

不良反应

由于临床试验是在广泛变化且可控的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法预测在临床实践中更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。

成人RA和PsA患者的临床试验经验

本文所述安慰剂对照研究的数据反映了活动性RA患者（1955年Orencia患者，989例安慰剂患者）静脉注射Orencia的暴露（研究I至VI） [参见临床研究（14.1） ] 。该研究的双盲安慰剂对照期为6个月（258例Orencia患者，133例安慰剂）或1年（1697例Orencia患者，856例安慰剂）。这些患者中有一部分接受了生物DMARD治疗，例如TNF拮抗剂（204例Orencia患者，134例安慰剂患者）。不建议将Orencia与TNF拮抗剂同时使用[请参阅适应症和用法（1.4） ] 。 RA临床研究中的大多数患者接受以下一种或多种Orencia伴随药物：甲氨蝶呤，非甾体抗炎药（NSAIDs），皮质类固醇，TNF拮抗剂，硫唑嘌呤，氯喹，金，羟氯喹，来氟米特，柳氮磺吡啶和anakinra 。

最严重的不良反应是严重的感染和恶性肿瘤。最常见的不良事件（发生在Orencia治疗的患者中≥10％）是头痛，上呼吸道感染，鼻咽炎和恶心。

最经常导致临床干预（Orencia中断或中止）的不良反应是由于感染引起的。导致剂量中断的最常报告的感染是上呼吸道感染（1％），支气管炎（0.7％）和带状疱疹（0.7％）。导致中断的最常见感染是肺炎（0.2％），局部感染（0.2％）和支气管炎（0.1％）。

表3汇总了安慰剂对照RA研究中3％或更多的患者发生的不良反应，在Orencia治疗的患者（静脉）中发生的不良反应的发生频率至少为1％。

在RA患者的安慰剂对照试验中，有54％的静脉注射Orencia治疗的患者和48％的安慰剂治疗的患者报告了感染。最常报告的感染（报告为5％-13％的患者）是上呼吸道感染，鼻咽炎，鼻窦炎，尿路感染，流感和支气管炎。与安慰剂相比，Orencia发生率较高（> 0.5％）的其他感染率不到5％的患者是鼻炎，单纯疱疹和肺炎[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

据报道，有3％的Orencia患者和1.9％的安慰剂患者出现严重感染。 Orencia所报告的最常见的严重感染（0.2％-0.5％）是肺炎，蜂窝织炎，尿路感染，支气管炎，憩室炎和急性肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

在临床试验的安慰剂对照部分（1955名接受Orencia治疗的RA患者中位数为12个月），在Orencia和安慰剂治疗的患者中，恶性肿瘤的总体发生率相似（分别为1.3％和1.1％ ）。但是，与安慰剂治疗的患者（0例，0％）相比，在Orencia治疗的患者（4例，0.2％）中观察到更多的肺癌病例。在RA患者的累积静脉Orencia临床试验（安慰剂对照和非对照开放标签）中，共有8例肺癌（每100例患者每年0.21例）和4例淋巴瘤（每100例患者每年0.10例） ）在2688例患者中（3827病人-年）被观察到。根据美国国家癌症研究所的监测，流行病学和最终结果数据库，在年龄和性别匹配的普通人群中，淋巴瘤的发生率比预期的高约3.5倍。 RA患者，特别是患有高活性疾病的患者，罹患淋巴瘤的风险更高。其他恶性肿瘤包括皮肤，乳腺癌，胆管癌，膀胱癌，宫颈癌，子宫内膜癌，淋巴瘤，黑素瘤，骨髓增生异常综合症，卵巢癌，前列腺癌，肾癌，甲状腺癌和子宫癌[见警告和注意事项（5.6） ] 。 Orencia在人类恶性肿瘤发展中的潜在作用尚不清楚。

研究III，IV和V [参见临床研究（14.1） ]中的急性输注相关事件（在输注开始后1小时内发生不良反应）在奥伦西亚治疗的患者中比安慰剂患者更为常见（9对于Orencia为％，对于安慰剂为6％）。最常报告的事件（1％-2％）是头晕，头痛和高血压。

据报道，接受Orencia治疗的患者中> 0.1％和≤1％的急性输注相关事件包括心肺症状，如低血压，血压升高和呼吸困难。其他症状包括恶心，潮红，荨麻疹，咳嗽，过敏，瘙痒，皮疹和喘息。这些反应大多数为轻度（68％）至中度（28％）。因急性输注相关事件而中断接受Orencia治疗的患者的比例不到1％。在对照试验中，由于急性输注相关事件，接受Orencia治疗的6名患者与接受安慰剂治疗的2名患者相比停止研究治疗。

在2688名接受静脉Orencia治疗的成年RA患者的临床试验中，有2例（<0.1％）过敏反应。其他可能与药物超敏反应有关的反应，例如低血压，荨麻疹和呼吸困难，每个反应都发生在少于0.9％的Orencia治疗患者中，通常发生在Orencia输注后24小时之内。如果发生超敏反应，应提供适当的医疗支持措施以立即使用[见警告和注意事项（5.2） ] 。

在研究V中[参见临床研究（14.1） ] ，分别有37例和17例慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者接受Orencia和安慰剂治疗。用Orencia治疗RA的COPD患者比使用安慰剂治疗的患者发生不良事件的频率更高（分别为97％和88％）。与安慰剂治疗的患者相比，接受Orencia治疗的患者发生呼吸系统疾病的频率更高（分别为43％和24％），包括COPD恶化，咳嗽，支气管炎和呼吸困难。与安慰剂治疗的患者相比，接受Orencia治疗的患者发生严重不良事件的比例更高（27％比6％），包括COPD恶化[37例患者中的3例（8％）]和肺炎[37例患者中的1例（3％ ）] [请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

研究VI是一项针对未经甲氨蝶呤治疗的患者进行的主动对照临床试验[参见临床研究（14.1） ] 。这些患者的安全经验与研究IV中的患者一致。

下面描述的数据来自研究SC-1。研究SC-1是一项随机，双盲，双模拟，非劣效性研究，该研究比较了1457例接受甲氨蝶呤背景，对甲氨蝶呤（MTX）反应不足的RA患者皮下或静脉内施用Orencia的安全性-IR） [参见临床研究（14.1） ] 。皮下Orencia治疗的患者的不良反应特征与静脉内Orencia治疗的患者的不良反应特征相似，并且与研究I-VI中给予的静脉内Orencia一致。

对于皮下Orencia组和皮下安慰剂组（给予静脉Orencia），研究SC-1中注射部位反应的总发生率分别为2.6％（19/736）和2.5％（18/721） [请参阅临床研究（ 14.1） ] 。所有这些注射部位反应（包括血肿，瘙痒和红斑）的严重程度为轻度（83％）至中度（17％），并且没有必要停药。

在两项随机，双盲，安慰剂对照试验中，对594例PsA患者（Orencia 341例，安慰剂253例）评估了Orencia的安全性[参见临床研究（14.3） ]。在341位接受Orencia的患者中，有128位患者接受了静脉Orencia（PsA-I），而213位患者接受了皮下Orencia（PsA-II）。在研究PsA-I中静脉给予Orencia与在研究PsA-II中皮下给予Orencia之间的安全性相当，并且还与RA患者Orencia的安全性相一致[请参阅警告和注意事项（5） ，不良反应（6.1， 6.2） ]。

多关节青少年特发性关节炎患者的临床试验经验

一般而言，小儿经静脉Orencia治疗的多关节JIA（pJIA）患者的不良事件的发生频率和类型与成年RA静脉内Orencia治疗的成人患者相似[见警告和注意事项（5 ）和不良反应（6 ） ] 。

研究JIA-1是一个三部分研究，包括开放标签扩展，评估了190名6至17岁的pJIA患儿静脉内Orencia的安全性。在为期4个月的导入，开放标签研究中，不良事件的总发生率为70％；感染的发生频率为36％ [请参阅临床研究（14.2） ] 。最常见的感染是上呼吸道感染和鼻咽炎。感染没有后遗症，而且感染类型与门诊儿科人群中常见的感染类型一致。发生率至少为5％的其他事件是头痛，恶心，腹泻，咳嗽，发热和腹痛。

在静脉注射Orencia治疗的最初4个月中，总共报告了6种严重不良事件[急性淋巴细胞白血病，卵巢囊肿，水痘感染，疾病发作（2）和关节磨损]。

在临床试验中，用静脉Orencia治疗的190例小儿pJIA患者中，有1例出现超敏反应（0.5％）。在A，B和C期，急性输注相关反应的发生频率分别为4％，2％和3％，并且与成人中报道的事件类型一致。

在开放标签延长期内继续治疗后，不良事件的频率和类型与成年患者相似，除了在开放标签治疗期间被诊断出患有多发性硬化症的单个患者。

研究JIA-2是一项开放标签研究，分为4个月的短期期和长期延长期，评估了205名2至17岁的pJIA患儿的皮下Orencia的安全性。在研究JIA-2中皮下注射Orencia治疗的pJIA患者的不良反应特征与在静脉研究JIA-1中治疗的pJIA的不良反应特征相一致。

没有关于过敏反应的报道。局部注射部位反应的发生频率为4.4％。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中或其他abatacept产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在反复静脉内注射Orencia治疗后长达2年的RA患者中，通过ELISA分析评估了针对整个abatacept分子或abatacept的CTLA-4部分的抗体。 1993年，有34名患者（2％）产生了与整个abatacept分子或abatacept的CTLA-4部分结合的抗体。由于阿巴西普的谷值水平可能会干扰测定结果，因此进行了子集分析。在子集分析中，在中断静脉内Orencia治疗超过56天的154名患者中，有9名（6％）产生了抗体。在基于细胞的萤光素酶报告基因分析中，评估与CTLA-4具有确定结合活性的样品中和抗体的存在。 9名可评估患者中有6名（67％）拥有中和抗体。但是，由于缺乏测定的敏感性，中和抗体的开发可能被低估。

没有观察到抗abatacept抗体的发展与临床反应或不良事件的相关性。

研究SC-1比较了皮下或静脉注射Orencia后与abatacept的免疫原性。皮下和静脉注射组对abatacept的总体免疫原性频率分别为1％（8/725）和2％（16/710）。该比率与以前的经验一致，并且免疫原性与对药代动力学，安全性或功效的影响没有相关性。

进行研究SC-2以确定Orencia皮下单药治疗对100例先前未曾接受Orencia或其他CTLA4Ig的RA患者的免疫原性（无静脉内加药剂量）的影响。这项研究的患者接受了皮下Orencia联合甲氨蝶呤（n = 51）或皮下Orencia单药治疗（n = 49）。在治疗4个月后，两组中的任何患者均未产生抗abatacept抗体。本研究中观察到的安全性与其他皮下研究中观察到的安全性一致。

进行研究SC-3以研究成年RA患者在治疗，停药（三个月）和重新开始Orencia皮下治疗（患者同时接受甲氨蝶呤治疗）后的免疫原性。在第一个3个月的治疗期间招募了167例患者，在第二个3个月的阶段（停药期）中，将有反应者（n = 120）随机分配至皮下Orencia或安慰剂。然后，在此研究的最后3个月（阶段3）中，该时期的患者接受了开放标签的Orencia治疗。在退出期结束时，继续接受皮下Orencia的0/38（0％）患者产生了抗abatacept抗体，而在此期间退出皮下Orencia的患者为7/73（10％）。在停药期接受皮下安慰剂的患者中，一半在第3阶段开始时接受了Orencia的单次静脉输注，另一半接受了静脉安慰剂。在第3期结束时，当所有患者再次接受皮下Orencia时，整个皮下注射Orencia的组的免疫原性率为1/38（3％），而接受安慰剂的组为2/73（3％）在提款期间。重新开始治疗后，与保留皮下治疗的患者相比，退出皮下治疗长达3个月的患者没有注射反应，对治疗的反应也没有差异（这些结果发生在接受或未接受皮下治疗的患者中）静脉注射剂量）。本研究中观察到的安全性与其他研究中观察到的安全性一致。

在整个开放标签期内，通过静脉内Orencia重复治疗的pJIA患者，通过ELISA分析评估了针对整个abatacept分子或abatacept的CTLA-4部分的抗体。对于在双盲期间退出治疗长达6个月的患者，针对该分子CTLA-4部分的抗体形成率为41％（22/54），而对于那些仍在接受治疗的患者，率为13％（7/54）。这些患者中有20个人的样品可以检测具有中和活性的抗体。其中，有8名（40％）患者显示具有中和抗体。

抗体的存在通常是短暂的，并且滴度很低。抗体的存在与不良事件，功效的改变或对阿巴西普的血清浓度的影响无关。对于在双盲期长达6个月的时间从Orencia撤出的患者，在重新开始Orencia治疗后未观察到严重的急性输注相关事件。

上市后经验

Adverse reactions have been reported during the postapproval use of Orencia. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to Orencia. Based on the postmarketing experience with Orencia, the following adverse reactions have been identified:

•

Vasculitis (including cutaneous vasculitis and leukocytoclastic vasculitis)

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New or worsening psoriasis

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Non-melanoma skin cancers (basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma)

•

Angioedema reactions [see Warnings and Precautions (5.2) ]

During postmarketing experience with intravenous Orencia, systemic infusion reactions were similar to that seen in the clinical trial experience with intravenous Orencia with the exception of one case of fatal anaphylaxis [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Postmarketing reports of systemic injection reactions (eg, pruritus, throat tightness, dyspnea) have occurred following the use of subcutaneous Orencia.

药物相互作用

Immunosuppressants

Concomitant administration of a TNF antagonist with Orencia has been associated with an increased risk of serious infections and no significant additional efficacy over use of the TNF antagonists alone. Concurrent therapy with Orencia and TNF antagonists is not recommended [see Warnings and Precautions (5.1) ].

There is insufficient experience to assess the safety and efficacy of Orencia administered concurrently with other biologic RA therapy, such as anakinra, or other biologic PsA therapy, and JAK inhibitors and therefore such use is not recommended. [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Blood Glucose Testing

Parenteral drug products containing maltose can interfere with the readings of blood glucose monitors that use test strips with glucose dehydrogenase pyrroloquinoline quinone (GDH-PQQ). The GDH-PQQ based glucose monitoring systems may react with the maltose present in Orencia for intravenous administration, resulting in falsely elevated blood glucose readings on the day of infusion. When receiving intravenous Orencia, patients that require blood glucose monitoring should be advised to consider methods that do not react with maltose, such as those based on glucose dehydrogenase nicotine adenine dinucleotide (GDH-NAD), glucose oxidase, or glucose hexokinase test methods.

Orencia for subcutaneous administration does not contain maltose; therefore, patients do not need to alter their glucose monitoring.

在特定人群中的使用

怀孕

There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Orencia during pregnancy. Healthcare professionals are encouraged to register patients and pregnant women are encouraged to enroll themselves by calling 1-877-311-8972.

The data with Orencia use in pregnant women are insufficient to inform on drug-associated risk. In reproductive toxicology studies in rats and rabbits, no fetal malformations were observed with intravenous administration of Orencia during organogenesis at doses that produced exposures approximately 29 times the exposure at the maximum recommended human dose (MRHD) of 10 mg/kg/month on an AUC basis. However, in a pre- and postnatal development study in rats, Orencia altered immune function in female rats at 11 times the MRHD on an AUC basis.

人数据

There are no adequate and well-controlled studies of Orencia use in pregnant women. The data with Orencia use in pregnant women are insufficient to inform on drug-associated risk.

动物资料

Intravenous administration of abatacept during organogenesis to mice (10, 55, or 300 mg/kg/day), rats (10, 45, or 200 mg/kg/day), and rabbits (10, 45, or 200 mg/kg every 3 days) produced exposures in rats and rabbits that were approximately 29 times the MRHD on an AUC basis (at maternal doses of 200 mg/kg/day in rats and rabbits), and no embryotoxicity or fetal malformations were observed in any species.

In a study of pre- and postnatal development in rats (10, 45, or 200 mg/kg every 3 days from gestation day 6 through lactation day 21), alterations in immune function in female offspring, consisting of a 9-fold increase in T-cell-dependent antibody response relative to controls on postnatal day (PND) 56 and thyroiditis in a single female pup on PND 112, occurred at approximately 11 times the MRHD on an AUC basis (at a maternal dose of 200 mg/kg). No adverse effects were observed at approximately 3 times the MRHD (a maternal dose of 45 mg/kg). It is not known if immunologic perturbations in rats are relevant indicators of a risk for development of autoimmune diseases in humans exposed in utero to abatacept. Exposure to abatacept in the juvenile rat, which may be more representative of the fetal immune system state in the human, resulted in immune system abnormalities including inflammation of the thyroid and pancreas [see Nonclinical Toxicology (13.2) ] .

哺乳期

There is no information regarding the presence of abatacept in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. However, abatacept was present in the milk of lactating rats dosed with abatacept.

儿科用

The safety and effectiveness of Orencia for reducing signs and symptoms in patients 2 years of age and older with moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis (pJIA) have been established (Orencia may be used as monotherapy or concomitantly with methotrexate). Use of Orencia for this indication is supported by evidence from the following studies:

Intravenous Use : A randomized withdrawal efficacy, safety, and pharmacokinetic study of intravenous Orencia in 190 pediatric patients 6 to 17 years of age with pJIA [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14.2) ] . Given that population pharmacokinetic (PK) analyses (after intravenous Orencia administration) showed that clearance of abatacept increased with baseline body weight, intravenous Orencia is administered either weight-based or weight ranged based [see Dosage and Administration (2.2) ] . Intravenous Orencia administration has not been studied in patients younger than 6 years of age.

Subcutaneous Use : An open-label PK and safety study of subcutaneous Orencia in 205 pediatric patients aged 2 to 17 years old with pJIA, extrapolation of effectiveness of intravenous Orencia in patients with pJIA and subcutaneous Orencia in patients with RA [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14.2)] . Given that population PK analyses (after subcutaneous Orencia injection) in pJIA patients showed that there was a trend toward higher clearance of abatacept with increasing body weight, subcutaneous Orencia dosage is weight range-based [see Dosage and Administration (2.2) ] .

The safety and efficacy of Orencia in pediatric patients for uses other than pJIA have not been established. The safety and effectiveness of Orencia in pediatric patients less than two years old has not be established.

It is unknown if abatacept can cross the placenta into the fetus when a woman is treated with Orencia during pregnancy. Since abatacept is an immunomodulatory agent, the safety of administering live vaccines in infants exposed in utero to abatacept is unknown. Risk and benefits should be considered prior to vaccinating such infants.

A juvenile animal study conducted in rats dosed with abatacept from 4 to 94 days of age (prior to immune system maturity) showed an increase in the incidence of infections leading to death at all doses compared with controls. Altered T-cell subsets including increased T-helper cells and reduced T-regulatory cells were observed. In addition, inhibition of T-cell-dependent antibody responses (TDAR) was observed. Upon following these animals into adulthood, lymphocytic inflammation of the thyroid and pancreatic islets was observed. In contrast, studies in adult mice and monkeys have not demonstrated similar findings. As the immune system of the rat is undeveloped in the first few weeks after birth, the relevance of these results to humans is unknown.

老人用

A total of 323 patients 65 years of age and older, including 53 patients 75 years and older, received Orencia in clinical studies. No overall differences in safety or effectiveness were observed between geriatric patients (patients aged 65 years of age and older) and younger adults, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between geriatric patients and younger adults, but greater sensitivity of some geriatric patients cannot be ruled out. The frequency of serious infection and malignancy among Orencia-treated patients over age 65 was higher than for those under age 65. Because there is a higher incidence of infections and malignancies in the geriatric population in general, caution should be used when treating geriatric patients.

过量

Doses up to 50 mg/kg (5 times the maximum recommended dose) have been administered intravenously without apparent toxic effect. In case of overdosage, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions and appropriate symptomatic treatment instituted.

Orencia Description

Abatacept is a selective T cell costimulation modulator. Abatacept is a soluble fusion protein that consists of the extracellular domain of human cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) linked to the modified Fc (hinge, CH2, and CH3 domains) portion of human immunoglobulin G1 (IgG1). Abatacept is produced by recombinant DNA technology in a mammalian cell expression system. The apparent molecular weight of abatacept is 92 kilodaltons.

Orencia (abatacept) for injection is a sterile, white, preservative-free lyophilized powder for reconstitution and dilution prior to intravenous infusion. Following reconstitution of the lyophilized powder with 10 mL of Sterile Water for Injection, USP, the reconstituted solution of Orencia is clear, colorless to pale yellow, with a concentration of 25 mg/mL and with a pH range of 7.2 to 7.8. Each single-dose vial of Orencia provides 250 mg abatacept, maltose (500 mg), monobasic sodium phosphate (17.2 mg), and sodium chloride (14.6 mg).

Orencia (abatacept) injection is a sterile, preservative-free, clear to slightly opalescent, colorless to pale-yellow solution with a pH range of 6.8 to 7.4 for subcutaneous administration. Orencia injection is supplied as a single-dose prefilled syringe or as a single-dose ClickJect autoinjector (see Table 4).

Unlike the lyophilized formulation for intravenous use, the Orencia solutions for subcutaneous administration contain no maltose.

Orencia - Clinical Pharmacology

作用机理

Abatacept, a selective costimulation modulator, inhibits T cell (T lymphocyte) activation by binding to CD80 and CD86, thereby blocking interaction with CD28. This interaction provides a costimulatory signal necessary for full activation of T lymphocytes. Activated T lymphocytes are implicated in the pathogenesis of RA, pJIA and PsA and are found in the synovium of patients with RA, pJIA and PsA.

In vitro , abatacept decreases T cell proliferation and inhibits the production of the cytokines TNF alpha (TNFα), interferon-γ, and interleukin-2. In a rat collagen-induced arthritis model, abatacept suppresses inflammation, decreases anti-collagen antibody production, and reduces antigen specific production of interferon-γ. The relationship of these biological response markers to the mechanisms by which Orencia exerts its clinical effects is unknown.

药效学

In clinical trials with Orencia at doses approximating 10 mg/kg, decreases were observed in serum levels of soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R), interleukin-6 (IL-6), rheumatoid factor (RF), C-reactive protein (CRP), matrix metalloproteinase-3 (MMP3), and TNFα. The relationship of these biological response markers to the mechanisms by which Orencia exerts its clinical effects is unknown.

药代动力学

The pharmacokinetics of abatacept were studied in healthy adult subjects after a single 10 mg/kg intravenous infusion and in RA patients after multiple 10 mg/kg intravenous infusions of Orencia (see Table 5).