多奈哌齐ER片的适应症和用法

盐酸多奈哌齐片适用于治疗阿尔茨海默氏型痴呆。在轻度，中度和重度阿尔茨海默氏病患者中已证明疗效。

多奈哌齐ER片剂的剂量和给药

2.1轻度至中度阿尔茨海默氏病用药

盐酸多奈哌齐片剂的建议起始剂量为每天5 mg，每天晚上一次，即将退休。轻度至中度阿尔茨海默氏病患者中盐酸多奈哌齐片剂的最大推荐剂量为每天10毫克。直到患者每天服用5毫克的剂量持续4至6周，才应服用10毫克的剂量。

2.2中度至重度阿尔茨海默氏病剂量

盐酸多奈哌齐片剂的建议起始剂量为每天5 mg，每天晚上一次，即将退休。中度至重度阿尔茨海默氏病患者中盐酸多奈哌齐片剂的最大推荐剂量为每天23 mg。直到患者每天服用5毫克的剂量持续4至6周，才应服用10毫克的剂量。除非患者每天服用10 mg至少3个月，否则每天不应服用23 mg的剂量。

2.3行政信息

盐酸多奈哌齐片剂应在傍晚退休前服用。盐酸多奈哌齐片可带或不带食物服用。

盐酸多奈哌齐23毫克片剂不应分裂，压碎或咀嚼。

剂型和优势

盐酸多奈哌齐片剂USP以薄膜包衣的圆形片剂形式提供，其中含有23 mg盐酸多奈哌齐。

• 23 mg薄膜衣片为白色，一侧用黑色墨水印有“ T004”，另一侧用普通纸印。

禁忌症

盐酸多奈哌齐片对已知的盐酸多奈哌齐或哌啶衍生物过敏的患者禁用。

警告和注意事项

5.1麻醉

盐酸多奈哌齐片作为胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型肌肉的松弛。

5.2心血管疾病

由于胆碱酯酶抑制剂的药理作用，可能对窦房和房室结具有迷走神经作用。在有或没有已知的潜在心脏传导异常的患者中，这种作用都可能表现为心动过缓或心脏阻滞。据报道，与盐酸多奈哌齐片剂的使用有关的鼻窦发作。

5.3恶心和呕吐

盐酸多奈哌齐片由于其药理特性可预见，已显示可引起腹泻，恶心和呕吐。这些效应在发生时，以10毫克/天的剂量比5毫克/天的剂量更频繁地出现，而以23毫克的剂量比10毫克的剂量更频繁地出现。具体而言，在一项对照试验中，将接受多奈哌齐10毫克/天治疗至少三个月的患者的23毫克/天与10毫克/天的剂量进行了比较，在23毫克组中，恶心的发生率明显更高与连续使用10 mg /天的患者相比（分别为11.8％和3.4％），而23 mg组的呕吐发生率明显高于10 mg组（分别为9.2％和2.5％）。 ）。 23 mg组因呕吐而中止治疗的患者百分比明显高于10 mg组（分别为2.9％和0.4％）。

尽管在大多数情况下，这些作用是短暂的，有时持续一到三周，并且在继续使用盐酸多奈哌齐片剂期间已消除，但应在治疗开始时和增加剂量后密切观察患者。

5.4消化性溃疡疾病和胃肠道出血

通过其主要作用，胆碱酯酶抑制剂可望因胆碱能活性的增加而增加胃酸的分泌。因此，应密切监测患者活动性或隐匿性胃肠道出血的症状，尤其是那些发生溃疡风险增加的患者，例如有溃疡病史的患者或同时接受非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者。盐酸多奈哌齐片剂5 mg / day至10 mg / day的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡疾病或胃肠道出血的发生率没有增加。一项以23毫克/天的对照临床研究结果显示，相对于10毫克/天，消化性溃疡疾病的发生率（0.4％比0.2％）和任何部位胃肠道出血的发生率均增加（1.1％比0.6％）。 ）。

5.5减肥

据报道，服用多奈哌齐片的患者中，体重为23毫克/天的体重减轻是不良反应的4.7％，而服用10毫克/天的患者为2.5％。与基线体重相比，到研究结束时，发现8.4％的每天服用23毫克患者的体重减轻≥7％，而发现4.9％的每天服用10毫克患者的体重减轻了7％。研究结束时≥7％。

5.6泌尿生殖系统疾病

尽管在盐酸多奈哌齐片剂的临床试验中未观察到，但是拟胆碱可能会导致膀胱流出阻塞。

5.7神经系统疾病：癫痫发作

人们认为，拟胆碱药物有可能引起全身性惊厥。然而，癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。

5.8肺部疾病

由于胆碱模拟作用，对患有哮喘或阻塞性肺病病史的患者应谨慎服用胆碱酯酶抑制剂。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 恶心和呕吐[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 消化性溃疡疾病和胃肠道出血[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 减肥[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 泌尿生殖系统疾病[见警告和注意事项（5.6）]
• 神经系统疾病：癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 肺部疾病[请参阅警告和注意事项（5.8）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在世界范围内的临床试验中，盐酸多奈哌齐片剂已被给予1,700多人使用。这些患者中约有1200名患者接受了至少3个月的治疗，至少1000例患者接受了至少6个月的治疗。美国的对照和非对照试验包括约900名患者。关于最高剂量10毫克/天，该人群包括650例接受治疗3个月的患者，475例接受治疗6个月的患者和116例接受治疗1年以上的患者。患者暴露范围为1至1,214天。

轻度至中度阿尔茨海默氏病

不良反应导致停药

由于盐酸多奈哌齐片5 mg /天治疗组的不良反应而导致的盐酸多奈哌齐片对照临床试验中止率与安慰剂治疗组相当，约为5％。连续7天从5 mg /天升至10 mg /天的患者中止率较高，为13％。

表1显示了导致停药的最常见不良反应，定义为至少2％的患者发生的发生率和安慰剂患者发生率的两倍或更多。

盐酸多奈哌齐片剂的拟胆碱作用可很大程度上预测最常见的不良反应，即在接受10 mg /天和两倍安慰剂的患者中，至少以5％的频率发生。这些包括恶心，腹泻，失眠，呕吐，肌肉痉挛，疲劳和厌食。这些不良反应通常是短暂的，无需继续调整剂量即可在继续盐酸多奈哌齐片治疗期间解决。

有证据表明，这些常见不良反应的发生频率可能​​受滴定速度的影响。在15周和30周的研究中，对269位接受安慰剂的患者进行了开放标签研究。在6周的时间内将这些患者的剂量调整为10 mg /天。常见不良反应的发生率低于对照临床试验中在一周内滴定至10 mg / day的患者所见的发生率，并且与5 mg / day的患者所见的发生率相当。

一周和六周的滴定方案后最常见的不良反应比较见表2。

表3列出了在接受安慰剂对照试验的至少2％的接受盐酸多奈哌齐片5 mg或10 mg的患者中发生的不良反应，盐酸多奈哌齐片治疗的患者发生率比安慰剂高。通常，随着年龄的增长，女性患者中不良反应的发生频率更高。

严重阿尔茨海默氏病（盐酸多奈哌齐片5毫克/天和10毫克/天）

在至少持续6个月的临床试验中，盐酸多奈哌齐片剂已用于600例重度阿尔茨海默氏病患者，包括3项双盲，安慰剂对照试验，其中2项具有开放标签扩展名。

不良反应导致停药

由于盐酸多奈哌齐片患者的不良反应而导致的盐酸多奈哌齐片对照临床试验中止的发生率约为12％，而安慰剂患者为7％。导致停药的最常见不良反应是厌食症（2％比1％的安慰剂），至少有2％的盐酸多奈哌齐片剂患者发生，且安慰剂的发生率是其两倍或更多。 vs. <1％的安慰剂），腹泻（2％和0％的安慰剂）和尿路感染（2％和1％的安慰剂）。

最常见的不良反应

最常见的不良反应（定义为接受盐酸多奈哌齐片的患者中至少出现5％的频率，并且是安慰剂发生率的两倍或更多），主要是由盐酸多奈哌齐片的拟胆碱作用预测的。这些包括腹泻，厌食，呕吐，恶心和瘀斑。这些不良反应通常是短暂的，无需继续调整剂量即可在继续盐酸多奈哌齐片治疗期间解决。

表4列出了在接受安慰剂对照试验的至少2％的接受盐酸多奈哌齐片剂5 mg或10 mg的患者中发生的不良反应，用盐酸多奈哌齐片剂治疗的患者发生率比安慰剂高。

中度至重度阿尔茨海默氏病（盐酸多奈哌齐片23毫克/天）

在临床试验中，多奈哌齐盐酸盐片23毫克/天已被全球范围内的1300多人服用。这些患者中约有1050名患者接受了至少三个月的治疗，超过950名患者接受了至少六个月的治疗。患者暴露范围为1到500天以上。

不良反应导致停药

由于不良反应，盐酸多奈哌齐片23毫克/天的对照临床试验中止发生率高于10毫克/天治疗组（8％）（19％）。表5显示了导致停药的最常见不良反应，定义为至少1％的患者中发生且大于10 mg /天的患者。

23 mg组中由于不良反应而停药的大多数发生在治疗的第一个月。

盐酸多奈哌齐片最常见的不良反应23毫克/天

最常见的不良反应定义为频率至少为5％，包括恶心，腹泻，呕吐和厌食。

表6列出了比较2剂盐酸多奈哌齐片的每日至少2％的患者发生的不良反应，其发生频率高于接受10毫克/天盐酸多奈哌齐片的患者。 。在这项研究中，服用盐酸多奈哌齐片或不合并美金刚的患者的不良反应类型没有重要差异。

6.2售后经验

在盐酸多奈哌齐片的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

腹部疼痛，躁动，攻击性，胆囊炎，意识错乱，抽搐，幻觉，心脏传导阻滞（所有类型），溶血性贫血，肝炎，低钠血症，恶性肿瘤恶性综合症，胰腺炎，皮疹，横纹肌溶解症，QTc延长和扭转性扭转性瘫痪。

药物相互作用

7.1与抗胆碱药合用

由于其作用机理，胆碱酯酶抑制剂有可能干扰抗胆碱能药物的活性。

7.2与胆碱模拟药和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂与琥珀酰胆碱，类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（例如苯乙二酚）同时给予时，可能会产生协同作用。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

关于孕妇使用盐酸多奈哌齐片剂相关的发育风险，尚无足够的数据。在动物研究中，当多奈哌齐在器官发生过程中给予怀孕的大鼠和兔子时未观察到发育毒性，但在妊娠后期和整个泌乳期向大鼠给药多奈哌齐会导致死产增加，并且在临床相关剂量下会降低后代存活率[参见数据] 。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于指定人群，主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生期间口服多奈哌齐对怀孕的大鼠和兔子没有产生任何致畸作用，剂量最高为16 mg / kg / day（约每毫克23 mg / day的最大推荐人剂量[MRHD] 6倍） / m 2基准）和10 mg / kg /天（大约是MRHD的7倍，以mg / m 2基准）。在妊娠后期以及哺乳至断奶的整个过程中，对大鼠口服多奈哌齐（1、3、10 mg / kg /天）导致死胎增加，并以最高剂量在产后第4天降低子代存活率。 3 mg / kg /天的无效剂量大约等于MRHD（以mg / m 2计） 。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中多奈哌齐或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的数据。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对盐酸多奈哌齐片的临床需求，以及盐酸多奈哌齐片或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年

阿尔茨海默氏病是一种疾病，主要发生在55岁以上的人群中。参加盐酸多奈哌齐片临床研究的患者平均年龄为73岁。这些患者中有80％在65至84岁之间，49％的患者年龄在75岁或75岁以上。临床试验部分介绍的功效和安全性数据均来自这些患者。 ≥65岁且<65岁的患者组报告的大多数不良反应在临床上无显着差异。

8.6体重较轻的人

在对照临床试验中，盐酸多奈哌齐片剂23 mg治疗组的患者中，体重<55 kg的患者比体重55 kg或以上的患者恶心，呕吐和体重减轻。由于不良反应也有更多的撤药。这一发现可能与较高的血浆暴露和较低的体重有关。

过量

由于过量用药的管理策略在不断发展，建议与毒物控制中心联系，以确定对任何药物过量用药的最新建议。

与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施。过量服用胆碱酯酶抑制剂可导致胆碱能危象，其特征为严重的恶心，呕吐，流涎，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，虚脱和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。叔抗胆碱能药（如阿托品）可用作盐酸多奈哌齐片剂过量的解毒剂。建议静脉滴注硫酸阿托品以达到效果：初始剂量为1.0至2.0 mg静脉注射，随后根据临床反应给予剂量。当与其他抗胆碱能药如格隆溴铵合用时，其他胆碱模拟药物已报道了血压和心率的非典型反应。尚不清楚是否可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除盐酸多奈哌齐片和/或其代谢产物。

与动物剂量相关的毒性迹象包括自发运动减少，俯卧姿势，步态蹒跚，流泪，阵挛性抽搐，呼吸抑制，流涎，瞳孔缩小，震颤，束缚和体表温度降低。

多奈哌齐ER片说明

盐酸多奈哌齐片剂USP是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，化学上称为（±）-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]甲基] -1H -茚-1-酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐在药理文献中通常称为E2020。它的化学式为C 24 H 29 NO 3 HCl，分子量为415.96。盐酸多奈哌齐为白色结晶粉末，可自由溶于氯仿，易溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和正己烷。

盐酸多奈哌齐片剂USP可在含有23 mg盐酸多奈哌齐的薄膜包衣片剂中口服给药。

23毫克片剂中的非活性成分包括羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛，滑石粉，氢氧化钠，柠檬酸三乙酯，氧化铁黑和丙二醇。

USP溶出度测试待定。

USP有机杂质测试待定。

Donepezil ER Tablets-临床药理学

12.1行动机制

当前关于阿尔茨海默氏病的认知体征和症状的发病机理的理论将其中一些归因于胆碱能神经传递的缺乏。

盐酸多奈哌齐被认为通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过可逆地抑制乙酰胆碱酯酶的水解来增加乙酰胆碱的浓度来实现的。没有证据表明多奈哌齐会改变基础性痴呆过程的进程。

12.3药代动力学

多奈哌齐的药代动力学在每天一次的1-10 mg剂量范围内呈线性关系。盐酸多奈哌齐片剂的吸收速率和吸收程度不受食物的影响。根据对阿尔茨海默氏病患者测得的血浆多奈哌齐浓度的总体药代动力学分析，口服给药后，盐酸多奈哌齐23 mg片剂在约8小时内达到峰值血浆浓度，而盐酸多奈哌齐10 mg片剂则为3小时。盐酸多奈哌齐23 mg片剂的峰值血浆浓度比盐酸多奈哌齐10 mg片剂高约2倍。

盐酸多奈哌齐ODT 5 mg和10 mg分别与盐酸多奈哌齐5 mg和10 mg片剂生物等效。尚未对盐酸多奈哌齐ODT进行食品效果研究；但是，使用盐酸多奈哌齐ODT的食品效果可能很小。盐酸多奈哌齐ODT无需考虑进餐即可服用。

多奈哌齐的消除半衰期约为70小时，平均表观血浆清除率（Cl / F）为0.13-0.19 L / hr / kg。多次给药后，多奈哌齐在血浆中累积4-7倍，并在15天内达到稳态。稳态分配体积为12-16 L / kg。在2-1000 ng / mL的浓度范围内，多奈哌齐约96％与人血浆蛋白结合，主要与白蛋白（约75％）和α1-酸糖蛋白（约21％）结合。

多奈哌齐既从尿中排出，又被广泛代谢为四种主要代谢物，其中两种是有活性的，还有许多次要代谢物，但尚未鉴定出全部。多奈哌齐通过CYP 450同工酶2D6和3A4代谢，并经历葡萄糖醛酸化。施用14 C标记的多奈哌齐后，血浆放射性以占剂量的百分比表示，主要以完整的多奈哌齐（53％）和6-O-去甲基多奈哌齐（11％）表示，据报道抑制乙酰胆碱酯酶在体外的程度与多奈哌齐相同，在血浆中的浓度约为多奈哌齐的20％。在10天的时间里，尿液和粪便中分别回收了总放射性的约57％和15％，而28％仍未回收，而多奈哌齐剂量中约有17％作为未改变的药物在尿中回收。 CYP2D6基因型在阿尔茨海默氏病患者中的作用检查显示，CYP2D6基因型亚组间的清除率值存在差异。与大量代谢物相比，不良代谢物清除速度慢31.5％，而超快速代谢物清除速度快24％。

肝病

在一项针对10名稳定的酒精性肝硬化患者的研究中，相对于10名年龄和性别相匹配的健康受试者，盐酸多奈哌齐片的清除率降低了20％。

肾病

在一项针对11名中度至重度肾功能不全（ClC <18 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者的研究中，盐酸多奈哌齐片的清除率与11名年龄和性别相匹配的健康受试者没有差异。

年龄

没有进行正式的药代动力学研究来检查盐酸多奈哌齐片的药代动力学中与年龄相关的差异。人群药代动力学分析表明，患者多奈哌齐的清除率随着年龄的增长而降低。与65岁的受试者相比，90岁的受试者的清除率降低了17％，而40岁的受试者的清除率提高了33％。年龄对多奈哌齐清除率的影响在临床上可能并不重要。

性别与种族

没有进行专门的药代动力学研究来研究性别和种族对盐酸多奈哌齐片剂处置的影响。然而，在阿尔茨海默氏病患者中进行的血浆多奈哌齐浓度的回顾性药代动力学分析和群体药代动力学分析表明，性别和种族（日本人和高加索人）对盐酸多奈哌齐片的清除率没有重要影响。

体重

体重和清除率之间存在关系。在从50公斤到110公斤的体重范围内，清除率从7.77升/小时增加到14.04升/小时，对于70千克的个人，清除率为10升/小时。

药物相互作用

盐酸多奈哌齐片对其他药物代谢的影响

尚无体内临床试验研究盐酸多奈哌齐片对清除由CYP 3A4（例如，西沙必利，特非那定）或由CYP 2D6（例如，丙咪嗪）代谢的药物的影响。但是，体外研究显示与这些酶的结合率较低（平均Ki约为50-130μM），考虑到多奈哌齐的治疗血浆浓度（164 nM），表明干扰的可能性很小。根据体外研究，多奈哌齐在临床相关浓度下几乎没有或没有直接抑制CYP2B6，CYP2C8和CYP2C19的证据。

盐酸多奈哌齐片剂是否具有酶诱导的潜力尚不清楚。正式的药代动力学研究评估了盐酸多奈哌齐片与茶碱，西咪替丁，华法林，地高辛和酮康唑的相互作用的潜力。没有观察到盐酸多奈哌齐片对这些药物的药代动力学的影响。

其他药物对盐酸多奈哌齐片代谢的影响

CYP450 3A和2D6的强抑制剂酮康唑和奎尼丁分别在体外抑制多奈哌齐的代谢。奎尼丁是否有临床作用尚不清楚。群体药代动力学分析表明，在同时存在CYP2D6抑制剂的情况下，服用盐酸多奈哌齐片剂10和23 mg的阿尔茨海默病患者多奈哌齐AUC升高约17％至20％。这代表了弱，中度和强CYP2D6抑制剂的平均作用。在一项针对18位健康志愿者的为期7天的交叉研究中，酮康唑（200 mg qd）使多奈哌齐（5 mg qd）的平均浓度（AUC0-24和Cmax）增加了36％。浓度增加的临床相关性未知。

CYP 3A的诱导剂（例如苯妥英钠，卡马西平，地塞米松，利福平和苯巴比妥）可以提高盐酸多奈哌齐片的清除率。

正式的药代动力学研究表明，盐酸多奈哌齐片的代谢不受地高辛或西咪替丁同时给药的影响。

一项体外研究表明多奈哌齐不是P-糖蛋白的底物。

与血浆蛋白高度结合的药物

已经在这种高度结合的药物（96％）与其他药物（如速尿，地高辛和华法林）之间进行了体外药物置换研究。盐酸多奈哌齐片的浓度为0.3-10微克/毫升，不影响速尿（5微克/毫升），地高辛（2 ng / mL）和华法林（3微克/毫升）与人白蛋白的结合。同样，盐酸多奈哌齐片与人白蛋白的结合不受速尿，地高辛和华法林的影响。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

在多奈哌齐的88周致癌性研究中，口服剂量不超过180 mg / kg / day（约23 mg / day的最大推荐人剂量[MRHD]的40倍，MRHD]的40倍），未获得致癌潜力的证据。 / m 2基础），或在大鼠中进行的104周致癌性研究，口服剂量最高30 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为MRHD的13倍）。

多奈哌齐在一系列遗传毒性试验（体外细菌反向突变，体外小鼠淋巴瘤tk ，体外染色体畸变和体内小鼠微核）中呈阴性。

多奈哌齐在交配前和交配过程中对雄性和雌性给药，口服直至10 mg / kg / day（以mg / m 2为基础，约为MRHD的4倍），口服剂量对大鼠的生育能力没有影响。

13.2动物毒理学和/或药理学

在雌性大鼠的急性剂量神经毒性研究中，与单独使用美金刚相比，口服多奈哌齐和美金刚合用会导致神经变性的发生率，严重性和分布增加。该组合的无效水平与临床相关的血浆多奈哌齐和美金刚水平相关。

这一发现与人类的相关性未知。

临床研究

14.1轻度至中度阿尔茨海默氏病

盐酸多奈哌齐片治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病的有效性通过两项针对阿尔茨海默氏病患者的随机，双盲，安慰剂对照临床研究的结果证明（通过NINCDS和DSM III-R标准诊断，Mini -精神状态检查≥10和≤26，临床痴呆评分为1或2）。参加盐酸多奈哌齐片剂试验的患者的平均年龄为73岁，范围为50至94。大约62％的患者为女性，38％为男性。种族分布是白人95％，黑人3％，其他种族2％。

10 mg的较高剂量并未提供统计学上显着大于5 mg的临床益处。但是，建议根据组平均分数的顺序和这些临床试验数据的剂量趋势分析，每天服用10 mg盐酸多奈哌齐片剂可能为某些患者带来更多益处。因此，是否使用10mg的剂量是处方者和患者偏好的问题。

研究成果措施

在每项研究中，都使用双重结果评估策略评估了盐酸多奈哌齐片剂的治疗效果。

盐酸多奈哌齐片改善认知能力的能力通过阿尔茨海默氏病疾病评估量表（ADAS-cog）的认知子量表进行评估，该量表已在阿尔茨海默氏病患者的纵向队列中得到广泛验证。 ADAS齿轮检查认知表现的选定方面，包括记忆，方向，注意力，推理，语言和实践的要素。 ADAS-cog评分范围是0到70，得分越高表示认知障碍越大。正常成年人的得分可能低至0或1，但非痴呆症成年人的得分略高并不罕见。

The patients recruited as participants in each study had mean scores on the ADAS-cog of approximately 26 points, with a range from 4 to 61. Experience based on longitudinal studies of ambulatory patients with mild to moderate Alzheimer's disease suggest that scores on the ADAS-cog increase (worsen) by 6-12 points per year. However, smaller changes may be seen in patients with very mild or very advanced disease since the ADAS-cog is not uniformly sensitive to change over the course of the disease. The annualized rate of decline in the placebo patients participating in donepezil hydrochloride tablets trials was approximately 2 to 4 points per year.

The ability of donepezil hydrochloride tablets to produce an overall clinical effect was assessed using a Clinician's Interview-Based Impression of Change that required the use of caregiver information, the CIBIC-plus. The CIBIC-plus is not a single instrument and is not a standardized instrument like the ADAS-cog. Clinical trials for investigational drugs have used a variety of CIBIC formats, each different in terms of depth and structure.

As such, results from a CIBIC-plus reflect clinical experience from the trial or trials in which it was used and cannot be compared directly with the results of CIBIC-plus evaluations from other clinical trials. The CIBIC-plus used in donepezil hydrochloride tablets trials was a semi-structured instrument that was intended to examine four major areas of patient function: General, Cognitive, Behavioral, and Activities of Daily Living. It represents the assessment of a skilled clinician based upon his/her observations at an interview with the patient, in combination with information supplied by a caregiver familiar with the behavior of the patient over the interval rated. The CIBIC-plus is scored as a seven-point categorical rating, ranging from a score of 1, indicating “markedly improved,” to a score of 4, indicating “no change” to a score of 7, indicating “markedly worse.” The CIBIC-plus has not been systematically compared directly to assessments not using information from caregivers (CIBIC) or other global methods.

Thirty-Week Study

In a study of 30 weeks duration, 473 patients were randomized to receive single daily doses of placebo, 5 mg/day or 10 mg/day of donepezil hydrochloride tablets. The 30-week study was divided into a 24-week double-blind active treatment phase followed by a 6-week single-blind placebo washout period. The study was designed to compare 5 mg/day or 10 mg/day fixed doses of donepezil hydrochloride tablets to placebo. However, to reduce the likelihood of cholinergic effects, the 10 mg/day treatment was started following an initial 7-day treatment with 5 mg/day doses.

Effects on the ADAS-cog

Figure 1 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all three dose groups over the 30 weeks of the study. After 24 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for donepezil hydrochloride tablets treated patients compared to the patients on placebo were 2.8 and 3.1 points for the 5 mg/day and 10 mg/day treatments, respectively. These differences were statistically significant. While the treatment effect size may appear to be slightly greater for the 10 mg/day treatment, there was no statistically significant difference between the two active treatments.

Following 6 weeks of placebo washout, scores on the ADAS-cog for both the donepezil hydrochloride tablets treatment groups were indistinguishable from those patients who had received only placebo for 30 weeks. This suggests that the beneficial effects of donepezil hydrochloride tablets abate over 6 weeks following discontinuation of treatment and do not represent a change in the underlying disease. There was no evidence of a rebound effect 6 weeks after abrupt discontinuation of therapy.

Figure 1. Time-course of the Change from Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 24 Weeks of Treatment.

Figure 2 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment groups who had attained the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X axis. Three change scores (7-point and 4-point reductions from baseline or no change in score) have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to placebo and donepezil hydrochloride tablets have a wide range of responses, but that the active treatment groups are more likely to show greater improvements. A curve for an effective treatment would be shifted to the left of the curve for placebo, while an ineffective or deleterious treatment would be superimposed upon or shifted to the right of the curve for placebo.

Figure 2. Cumulative Percentage of Patients Completing 24 Weeks of Double-blind Treatment with Specified Changes from Baseline ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients who Completed the Study were: Placebo 80%, 5 mg/day 85%, and 10 mg/day 68%.

Effects on the CIBIC-plus

Figure 3 is a histogram of the frequency distribution of CIBIC-plus scores attained by patients assigned to each of the three treatment groups who completed 24 weeks of treatment. The mean drug-placebo differences for these groups of patients were 0.35 points and 0.39 points for 5 mg/day and 10 mg/day of donepezil hydrochloride tablets, respectively. These differences were statistically significant. There was no statistically significant difference between the two active treatments.

Figure 3. Frequency Distribution of CIBIC-plus Scores at Week 24.

Fifteen-Week Study

In a study of 15 weeks duration, patients were randomized to receive single daily doses of placebo or either 5 mg/day or 10 mg/day of donepezil hydrochloride tablets for 12 weeks, followed by a 3-week placebo washout period. As in the 30-week study, to avoid acute cholinergic effects, the 10 mg/day treatment followed an initial 7-day treatment with 5 mg/day doses.

Effects on the ADAS-cog

Figure 4 illustrates the time course of the change from baseline in ADAS-cog scores for all three dose groups over the 15 weeks of the study. After 12 weeks of treatment, the differences in mean ADAS-cog change scores for the donepezil hydrochloride tablets treated patients compared to the patients on placebo were 2.7 and 3.0 points each, for the 5 and 10 mg/day donepezil hydrochloride tablets treatment groups, respectively. These differences were statistically significant. The effect size for the 10 mg/day group may appear to be slightly larger than that for 5 mg/day. However, the differences between active treatments were not statistically significant.

Figure 4. Time-course of the Change from Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing the 15-week Study.

Following 3 weeks of placebo washout, scores on the ADAS-cog for both the donepezil hydrochloride tablets treatment groups increased, indicating that discontinuation of donepezil hydrochloride tablets resulted in a loss of its treatment effect. The duration of this placebo washout period was not sufficient to characterize the rate of loss of the treatment effect, but the 30week study (see above) demonstrated that treatment effects associated with the use of donepezil hydrochloride tablets abate within 6 weeks of treatment discontinuation.

Figure 5 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment groups who attained the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X axis. The same three change scores (7-point and 4-point reductions from baseline or no change in score) as selected for the 30-week study have been used for this illustration. The percentages of patients achieving those results are shown in the inset table.

As observed in the 30-week study, the curves demonstrate that patients assigned to either placebo or to donepezil hydrochloride tablets have a wide range of responses, but that the donepezil hydrochloride tablets treated patients are more likely to show greater improvements in cognitive performance.

Figure 5. Cumulative Percentage of Patients with Specified Changes from Baseline ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients Within Each Treatment Group Who Completed the Study Were: Placebo 93%, 5 mg/day 90%, and 10 mg/day 82%.

Effects on the CIBIC-plus

Figure 6 is a histogram of the frequency distribution of CIBIC-plus scores attained by patients assigned to each of the three treatment groups who completed 12 weeks of treatment. The differences in mean scores for donepezil hydrochloride tablets treated patients compared to the patients on placebo at Week 12 were 0.36 and 0.38 points for the 5 mg/day and 10 mg/day treatment groups, respectively. These differences were statistically significant.

Figure 6. Frequency Distribution of CIBIC-plus Scores at Week 12.

In both studies, patient age, sex, and race were not found to predict the clinical outcome of donepezil hydrochloride tablets treatment.

14.2 Moderate to Severe Alzheimer's Disease

The effectiveness of donepezil hydrochloride tablets in the treatment of patients with moderate to severe Alzheimer's Disease was established in studies employing doses of 10 mg/day and 23 mg/day. Results of a controlled clinical trial in moderate to severe Alzheimer's Disease that compared donepezil hydrochloride tablets 23 mg once daily to 10 mg once daily suggest that a 23 mg dose of donepezil hydrochloride tablets provided additional benefit.

Swedish 6 Month Study (10 mg/day)

The effectiveness of donepezil hydrochloride tablets as a treatment for severe Alzheimer's disease is demonstrated by the results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study conducted in Sweden (6 month study) in patients with probable or possible Alzheimer's disease diagnosed by NINCDS-ADRDA and DSM-IV criteria, MMSE: range of 1-10. Two hundred and forty eight (248) patients with severe Alzheimer's disease were randomized to donepezil hydrochloride tablets or placebo. For patients randomized to donepezil hydrochloride tablets, treatment was initiated at 5 mg once daily for 28 days and then increased to 10 mg once daily. At the end of the 6 month treatment period, 90.5% of the donepezil hydrochloride tablets treated patients were receiving the 10 mg/day dose. The mean age of patients was 84.9 years, with a range of 59 to 99. Approximately 77% of patients were women, and 23% were men. Almost all patients were Caucasian. Probable Alzheimer's disease was diagnosed in the majority of the patients (83.6% of donepezil hydrochloride tablets treated patients and 84.2% of placebo treated patients).

Study Outcome Measures

The effectiveness of treatment with donepezil hydrochloride tablets was determined using a dual outcome assessment strategy that evaluated cognitive function using an instrument designed for more impaired patients and overall function through caregiver-rated assessment. This study showed that patients on donepezil hydrochloride tablets experienced significant improvement on both measures compared to placebo.

The ability of donepezil hydrochloride tablets to improve cognitive performance was assessed with the Severe Impairment Battery (SIB). The SIB, a multi-item instrument, has been validated for the evaluation of cognitive function in patients with moderate to severe dementia. The SIB evaluates selective aspects of cognitive performance, including elements of memory, language, orientation, attention, praxis, visuospatial ability, construction, and social interaction. The SIB scoring range is from 0 to 100, with lower scores indicating greater cognitive impairment.

Daily function was assessed using the Modified Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory for Severe Alzheimer's Disease (ADCS-ADL-severe). The ADCS-ADL-severe is derived from the Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory, which is a comprehensive battery of ADL questions used to measure the functional capabilities of patients. Each ADL item is rated from the highest level of independent performance to complete loss. The ADCS-ADL-severe is a subset of 19 items, including ratings of the patient's ability to eat, dress, bathe, use the telephone, get around (or travel), and perform other activities of daily living; it has been validated for the assessment of patients with moderate to severe dementia. The ADCS-ADL-severe has a scoring range of 0 to 54, with the lower scores indicating greater functional impairment. The investigator performs the inventory by interviewing a caregiver, in this study a nurse staff member, familiar with the functioning of the patient.

Effects on the SIB

Figure 7 shows the time course for the change from baseline in SIB score for the two treatment groups over the 6 months of the study. At 6 months of treatment, the mean difference in the SIB change scores for donepezil hydrochloride tablets treated patients compared to patients on placebo was 5.9 points. Donepezil hydrochloride tablets treatment was statistically significantly superior to placebo.

Figure 7. Time Course of the Change from Baseline in SIB Score for Patients Completing 6 Months of Treatment.

Figure 8 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the two treatment groups who attained the measure of improvement in SIB score shown on the X-axis. While patients assigned both to donepezil hydrochloride tablets and to placebo have a wide range of responses, the curves show that the donepezil hydrochloride tablets group is more likely to show a greater improvement in cognitive performance.

Figure 8. Cumulative Percentage of Patients Completing 6 Months of Double-blind Treatment with Particular Changes from Baseline in SIB Scores.

Figure 9. Time Course of the Change from Baseline in ADCS-ADL-Severe Score for Patients Completing 6 Months of Treatment.

Effects on the ADCS-ADL-severe

Figure 9 illustrates the time course for the change from baseline in ADCS-ADL-severe scores for patients in the two treatment groups over the 6 months of the study. After 6 months of treatment, the mean difference in the ADCS-ADL-severe change scores for donepezil hydrochloride tablets treated patients compared to patients on placebo was 1.8 points. Donepezil hydrochloride tablets treatment was statistically significantly superior to placebo.

Figure 10 shows the cumulative percentages of patients from each treatment group with specified changes from baseline ADCS-ADL-severe scores. While both patients assigned to donepezil hydrochloride tablets and placebo have a wide range of responses, the curves demonstrate that the donepezil hydrochloride tablets group is more likely to show a smaller decline or an improvement.

Figure 10. Cumulative Percentage of Patients Completing 6 Months of Double-blind Treatment with Particular Changes from Baseline in ADCS-ADL-Severe Scores.

综上所述

常见的多奈哌齐副作用包括：腹泻，失眠和恶心。其他副作用包括：疲劳，肌肉痉挛，呕吐，体重减轻，食欲不振和瘀斑。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于多奈哌齐：口服片剂，口服片剂崩解

需要立即就医的副作用

除了其所需的作用，多奈哌齐可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用多奈哌齐时，如有任何以下副作用，请尽快与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 食欲不振
• 肌肉痉挛
• 恶心
• 睡觉有麻烦
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不常见

• 异常的梦想
• 便秘
• 头晕
• 睡意
• 晕倒
• 尿频
• 头痛
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 精神抑郁
• 疼痛
• 异常出血或瘀伤
• 减肥

罕见

• 黑色柏油凳
• 腹胀
• 血尿或浑浊
• 模糊的视野
• 灼痛，刺痛或刺痛感
• 白内障
• 发冷
• 笨拙或不稳定
• 混乱
• 咳嗽
• 排尿减少
• 排尿困难或痛苦
• 口干
• 眼睛刺激
• 发热
• 皮肤潮红
• 尿频
• 高血压或低血压
• 麻疹
• 潮热
• 性欲或性行为增加
• 增加心律和呼吸
• 出汗增加
• 夜间增加小便的冲动
• 心律不齐
• 瘙痒
• 失去膀胱控制
• 肠失控
• 情绪或精神变化，包括异常哭泣，攻击性，躁动，妄想，烦躁，神经质或躁动
• 鼻充血
• 胸部，上腹部或咽喉疼痛
• 言语问题
• 流鼻涕
• 口渴
• 气促
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 凹陷的眼睛
• 胸闷
• 震颤
• 呼吸困难
• 喘息
• 皱纹的皮肤

发病率未知

• 背部，腿部或胃部疼痛
• 牙龈出血
• 胸痛或不适
• 昏迷
• 抽搐
• 黑尿
• 呼吸困难
• 快速或不规则心跳
• 疲劳
• 全身肿胀
• 全身疲倦和虚弱
• 高烧
• 口渴
• 消化不良
• 浅色凳子
• 肌肉疼痛或抽筋
• 恶心和呕吐
• 流鼻血
• 胃，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 皮肤苍白
• 皮疹
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 癫痫发作
• 严重的肌肉僵硬
• 严重恶心
• 心律缓慢或不规则
• 肚子痛
• 出汗
• 面部，脚踝或手肿胀
• 疲倦
• 皮肤异常白皙
• 右上腹或胃痛
• 眼睛和皮肤发黄

服用过量的症状

• 抽搐（癫痫发作）
• 出汗增加
• 口水增加
• 肌肉无力加剧
• 低血压
• 严重恶心
• 严重呕吐
• 心跳缓慢
• 呼吸困难

对于医疗保健专业人员

适用于多奈哌齐：口服片剂，口服片剂崩解

一般

常见不良反应的发生频率可能​​受滴定速度的影响。 ^[参考]

最常见的不良反应是腹泻，肌肉痉挛，疲劳，恶心，呕吐，厌食和失眠。大多数不良事件的严重程度是轻度的，本质上是短暂的。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻，恶心

常见（1％至10％）：呕吐，腹部不适，牙齿疼痛，大便失禁，胃肠道出血，腹胀，上腹痛

罕见（0.1％至1％）：胃肠道出血，胃和十二指肠溃疡，发炎，牙龈炎，肠胃气胀，牙周脓肿，胆石症，流口水，口干，发烧，胃炎，胃炎，结肠易怒，舌头水肿，上腹窘迫，肠胃炎，转氨酶，痔疮，肠梗阻，口渴，黄疸，黑便，多饮，十二指肠溃疡，胃溃疡，裂孔疝^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛

常见（1％至10％）：头晕，失眠，嗜​​睡，震颤，感觉异常，共济失调，神经质，失语

罕见（0.1％至1％）：癫痫发作，口臭，脑血管意外，颅内出血，短暂性脑缺血发作，神经痛，肌肉痉挛，烦躁不安，步态异常，肌张力亢进，运动减退，神经性皮炎，麻木（局部），构音障碍，吞咽困难，吞咽困难，节奏

稀有（小于0.1％）：锥体束外症状

非常罕见（少于0.01％）：抗精神病药恶性综合症^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压，出血，晕厥，血管舒张，心房颤动，潮热，低血压

罕见（0.1％至1％）：心动过缓，心绞痛，体位性低血压，心肌梗塞，房室传导阻滞（一级），充血性心力衰竭，动脉炎，周围血管疾病，室上性心动过速，深静脉血栓形成。

稀有（小于0.1％）：SA块，AV块^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹，瘙痒，瘀斑，发汗，荨麻疹

罕见（0.1％至1％）：皮炎，红斑，皮肤变色，角化过度，脱发，真菌性皮炎，多毛症，皮肤条纹，盗汗，皮肤溃疡^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿失禁，夜尿

罕见（0.1％至1％）：排尿困难，血尿，尿急，出血性，膀胱炎，遗尿症，前列腺肥大，肾盂肾炎，无法排空膀胱，乳腺纤维腺病，纤维囊性乳房，乳腺炎，脓尿，肾功能衰竭，阴道炎^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：厌食症，体重减轻，脱水

罕见（0.1％至1％）：食欲增加，痛风，低血钾，高血糖，乳酸脱氢酶增加^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉抽筋，关节炎，骨折

罕见（0.1％至1％）：肌肉无力，肌肉束缚^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：白内障，眼睛刺激，视力模糊

罕见（0.1％至1％）：眼干，青光眼，睑缘炎，视网膜出血，结膜出血，眼前斑点，眼眶水肿^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，疼痛，意外过量，眩晕，异常哭泣

罕见（0.1％至1％）：血清肌酸激酶，憩室炎，耳痛，耳鸣，听力下降，外耳道炎，中耳炎，耳鸣，运动病，带状疱疹，寒冷（局部性），发烧，面部水肿，脓肿，蜂窝织炎，发冷，全身发冷，头胀^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：幻觉，躁动，攻击性行为，梦境异常，噩梦，妄想，烦躁，攻击性，性欲增加，躁动不安

罕见（0.1％至1％）：情绪不稳定，妄想症，敌意，性欲下降，忧郁症，情绪低落，无精打采^[Ref]

呼吸道

普通（1％至10％）：普通感冒，流感，胸痛，呼吸困难，喉咙痛，支气管炎

罕见（0.1％至1％）：鼻出血，滴鼻后，肺炎，换气过度，肺部充血，喘息，缺氧，咽炎，胸膜炎，肺萎陷，睡眠呼吸暂停，打s ^[Ref]

内分泌

罕见（0.1％至1％）：糖尿病，甲状腺肿^[参考]

血液学

罕见（0.1％至1％）：贫血，血小板增多症，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多，红细胞减少^[参考]

肝的

罕见（少于0.1％）：肝功能不全（包括肝炎） ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

阿尔茨海默氏病的成人剂量

初始剂量：每天一次，退休前傍晚5 mg

轻度至中度阿尔茨海默氏病：
-维持剂量：患者每天口服一次5 mg，持续4至6周后，每天口服10 mg

中度至重度阿尔茨海默氏病：
-维持剂量：患者每天一次至少10个月服药10个月后，每天口服一次23毫克

注释：10 mg的较高剂量可能会或可能不会比5 mg的剂量具有统计学上显着更大的临床获益。应考虑处方者和患者的偏爱。

用途：用于轻度，中度和重度阿尔茨海默氏痴呆

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

在临床研究中，与5 mg剂量相比，用1周滴定剂量增加至10 mg剂量与胆碱能不良事件的发生率更高。当使用6周滴定时，对于5 mg和10 mg剂量，这些不良事件的类型和发生频率相似。
推荐滴定速率：
-患者每天服用5 mg至少4至6周后，可以每天一次服用10 mg。
-患者每天一次至少10个月的剂量至少3个月后，可以每天一次23毫克的剂量。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-此药应在退休前傍晚服用。
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-不应将23毫克片剂分开，压碎或咀嚼，因为这种作用可能会增加其吸收率。
-允许口腔崩解片（ODT）溶解在舌头上，然后用水冲洗。

版权所有1996-2020 Drugs.com。修订日期：2019年11月21日。