多奈哌齐口腔崩解片的适应症和用法

盐酸多奈哌齐口服崩解片USP用于治疗阿尔茨海默氏型痴呆。在轻度，中度和重度阿尔茨海默氏病患者中已证明疗效。

多奈哌齐口服崩解片剂量及用法

轻度中度服用中度阿尔茨海默氏病

盐酸多奈哌齐口腔崩解片的建议起始剂量为每天5 mg，每天晚上一次，即将退休。轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的最大建议剂量为每天10 mg。直到患者每天服用5毫克的剂量持续4至6周，才应服用10毫克的剂量。

中度至重度阿尔茨海默氏病

盐酸多奈哌齐口腔崩解片的建议起始剂量为每天5 mg，每天晚上一次，即将退休。直到患者每天服用5毫克的剂量持续4至6周，才应服用10毫克的剂量。

行政资讯

盐酸多奈哌齐口腔崩解片应在傍晚退休前服用。盐酸多奈哌齐口腔崩解片可以带或不带食物服用。
让盐酸多奈哌齐口腔崩解片溶解在舌头上，然后用水冲洗。

剂型和优势

盐酸多奈哌齐口腔崩解片，USP 5毫克，是白色的，圆角的，平面的，斜边的片剂，在一侧凹陷成“ HZ”，在另一侧凹陷成“ 5”。

盐酸多奈哌齐口腔崩解片（USP 10毫克）为浅黄色，圆角，扁平的斜面片剂，一侧凹入“ HZ”，另一侧凹入“ 10”。

禁忌症

盐酸多奈哌齐口腔崩解片禁用于对盐酸多奈哌齐或哌啶衍生物过敏的患者。

警告和注意事项

麻醉

盐酸多奈哌齐作为胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型肌肉松弛。

心血管疾病

由于胆碱酯酶抑制剂的药理作用，可能对窦房和房室结具有迷走神经作用。在有或没有已知的潜在心脏传导异常的患者中，这种作用都可能表现为心动过缓或心脏阻滞。据报道，与盐酸多奈哌齐的使用有关，伴有突触发作。

恶心和呕吐

盐酸多奈哌齐作为其药理特性的可预测结果，已显示可引起腹泻，恶心和呕吐。这些效应在发生时，以10毫克/天的剂量比5毫克/天的剂量更频繁地出现。

尽管在大多数情况下，这些作用是短暂的，有时持续一到三周，并且在继续使用盐酸多奈哌齐期间已消失，但应在治疗开始时和增加剂量后密切观察患者。

消化性溃疡疾病和胃肠道出血

通过其主要作用，胆碱酯酶抑制剂可望因胆碱能活性的增加而增加胃酸的分泌。因此，应密切监测患者活动性或隐匿性胃肠道出血的症状，尤其是那些发生溃疡风险增加的患者，例如有溃疡病史的患者或同时接受非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者。盐酸多奈哌齐5毫克/天至10毫克/天的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡病或胃肠道出血的发生率没有增加。

泌尿生殖系统疾病

尽管在盐酸多奈哌齐的临床试验中未观察到，但拟胆碱可能会导致膀胱流出道梗阻。

神经系统疾病：癫痫发作

人们认为，拟胆碱药物有可能引起全身性惊厥。然而，癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。

肺部疾病

由于胆碱模拟作用，对患有哮喘或阻塞性肺病病史的患者应谨慎服用胆碱酯酶抑制剂。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 恶心和呕吐[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 消化性溃疡疾病和胃肠道出血[见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 泌尿生殖系统疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 神经系统疾病：癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 肺部疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在世界范围内的临床试验中，盐酸多奈哌齐已被施用给1,700多人。这些患者中约有1200名患者接受了至少3个月的治疗，至少1000例患者接受了至少6个月的治疗。美国的对照和非对照试验包括约900名患者。关于最高剂量10毫克/天，该人群包括650例接受治疗3个月的患者，475例接受治疗6个月的患者和116例接受治疗1年以上的患者。患者暴露范围为1至1,214天。

轻度至中度阿尔茨海默氏病

不良反应导致停药

由于盐酸多奈哌齐5 mg /天治疗组的不良反应，导致盐酸多奈哌齐临床对照试验中止的发生率与安慰剂治疗组相当，约为5％。连续7天从5 mg /天升至10 mg /天的患者中止率较高，为13％。

表1显示了导致停药的最常见不良反应，定义为至少2％的患者发生的发生率和安慰剂患者发生率的两倍或更多。

最常见的不良反应

最常见的不良反应（定义为接受10 mg /天和安慰剂发生率两倍的患者中至少5％的频率发生）在很大程度上由盐酸多奈哌齐的拟胆碱作用预测。这些包括恶心，腹泻，失眠，呕吐，肌肉痉挛，疲劳和厌食。这些不良反应通常是短暂的，可以在持续的盐酸多奈哌齐治疗期间解决，而无需调整剂量。

有证据表明，这些常见不良反应的发生频率可能​​受滴定速度的影响。在15周和30周的研究中，对269位接受安慰剂的患者进行了开放标签研究。在6周的时间内将这些患者的剂量调整为10 mg /天。常见不良反应的发生率低于对照临床试验中在一周内滴定至10 mg / day的患者所见的发生率，并且与5 mg / day的患者所见的发生率相当。

一周和六周的滴定方案后最常见的不良反应比较见表2。

表3列出了在接受安慰剂对照试验的至少2％的接受盐酸多奈哌齐5 mg或10 mg的患者中发生的不良反应，并且盐酸多奈哌齐治疗的患者发生率比安慰剂高。通常，随着年龄的增长，女性患者中不良反应的发生频率更高。

严重的阿尔茨海默氏病（盐酸多奈哌齐5 mg /天和10 mg /天）

在至少持续6个月的临床试验中，盐酸多奈哌齐已用于600例重度阿尔茨海默氏病患者，包括3项双盲，安慰剂对照试验，其中2项具有开放标签扩展名。

不良反应导致停药

由于盐酸多奈哌齐患者的不良反应而导致的盐酸多奈哌齐临床对照试验中止的发生率约为12％，而安慰剂患者为7％。导致停药的最常见不良反应是厌食症（2％vs. 1％安慰剂），厌食症（2％vs. 1％）发生在至少2％的盐酸多奈哌齐患者中，发生率是安慰剂的两倍或更多。 <1％的安慰剂），腹泻（2％vs. 0％安慰剂）和尿路感染（2％vs. 1％安慰剂）。

最常见的不良反应

最常见的不良反应（定义为接受盐酸多奈哌齐的患者中至少以5％的频率发生且安慰剂发生率是安慰剂的两倍或更多）在很大程度上由盐酸多奈哌齐的拟胆碱作用预测。这些包括腹泻，厌食，呕吐，恶心和瘀斑。这些不良反应通常是短暂的，可以在持续的盐酸多奈哌齐治疗期间解决，而无需调整剂量。

表4列出了在接受安慰剂对照试验的至少2％的接受盐酸多奈哌齐5 mg或10 mg的患者中发生的不良反应，并且盐酸多奈哌齐治疗的患者发生率比安慰剂高。

上市后经验

在盐酸多奈哌齐的批准后使用期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

腹痛，躁动，攻击性，胆囊炎，意识错乱，抽搐，幻觉，心脏传导阻滞（所有类型），溶血性贫血，肝炎，低钠血症，抗精神病药恶性综合症，胰腺炎，皮疹，横纹肌溶解症，QTc延长和扭转小尖峰。

药物相互作用

与抗胆碱药一起使用

由于其作用机理，胆碱酯酶抑制剂有可能干扰抗胆碱能药物的活性。

与胆碱模拟药和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂与琥珀酰胆碱，类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（如苯乙二酚）同时给予时，可能会产生协同作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
关于孕妇使用盐酸多奈哌齐相关的发育风险尚无足够的数据。在动物研究中，当多奈哌齐在器官发生过程中给予怀孕的大鼠和兔子时未观察到发育毒性，但在妊娠后期和整个泌乳期向大鼠给药多奈哌齐会导致死产增加，并且在临床相关剂量下会降低后代存活率[参见数据] 。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于指定人群，主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生期间口服多奈哌齐对怀孕的大鼠和兔子没有产生任何致畸作用，剂量最高为16 mg / kg / day（约每毫克23 mg / day的最大推荐人剂量[MRHD] 6倍） / m 2基准）和10 mg / kg /天（大约是MRHD的7倍，以mg / m 2基准）。在妊娠后期以及哺乳至断奶的整个过程中，对大鼠口服多奈哌齐（1、3、10 mg / kg /天）导致死胎增加，并以最高剂量在产后第4天降低子代存活率。 3 mg / kg /天的无效剂量大约等于MRHD（以mg / m 2计） 。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中多奈哌齐或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的数据。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对盐酸多奈哌齐的临床需求，以及盐酸多奈哌齐或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

阿尔茨海默氏病是一种疾病，主要发生在55岁以上的人群中。参加盐酸多奈哌齐临床研究的患者平均年龄为73岁；这些患者中有80％在65至84岁之间，49％的患者年龄在75岁或75岁以上。临床试验部分介绍的功效和安全性数据均来自这些患者。 ≥65岁且<65岁的患者组报告的大多数不良反应在临床上无显着差异。

过量

由于过量用药的管理策略在不断发展，建议与毒物控制中心联系，以确定对任何药物过量用药的最新建议。

与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施。过量服用胆碱酯酶抑制剂可导致胆碱能危象，其特征是严重的恶心，呕吐，流涎，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，虚脱和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。叔抗胆碱能药如阿托品可用作多奈哌齐盐酸盐过量的解毒剂。建议静脉滴注硫酸阿托品以达到效果：初始剂量为1.0至2.0 mg静脉注射，随后根据临床反应给予剂量。当与其他抗胆碱能药如格隆溴铵合用时，其他胆碱模拟药物已报道了血压和心率的非典型反应。尚不清楚能否通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除盐酸多奈哌齐和/或其代谢产物。

与动物剂量相关的毒性迹象包括自发运动减少，俯卧姿势，步态蹒跚，流泪，阵挛性抽搐，呼吸抑制，流涎，瞳孔缩小，震颤，束缚和体表温度降低。

多奈哌齐口腔崩解片说明

盐酸多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，化学上称为（±）-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]甲基] -1 H-茚满一酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐在药理文献中通常称为E2020。它的化学式为C 24 H 29 NO 3 HCl，分子量为415.96。盐酸多奈哌齐为白色至类白色粉末，易溶于氯仿，易溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和正己烷。

盐酸多奈哌齐口服崩解片USP可用于口服。每个盐酸多奈哌齐口腔崩解片USP均含5毫克或10毫克盐酸多奈哌齐。非活性成分是微晶纤维素，甘露醇，三氯蔗糖，氯化钠，薄荷味，交聚维酮，胶体二氧化硅，硬脂酸镁。此外，10毫克片剂还含有氧化铁（黄色）作为着色剂。

多奈哌齐口腔崩解片-临床药理学

作用机理

当前关于阿尔茨海默氏病的认知体征和症状的发病机理的理论将其中一些归因于胆碱能神经传递的缺乏。

盐酸多奈哌齐被认为通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过可逆地抑制乙酰胆碱酯酶的水解来增加乙酰胆碱的浓度来实现的。没有证据表明多奈哌齐会改变基础性痴呆过程的进程。

药代动力学

多奈哌齐的药代动力学在每天一次的1至10 mg剂量范围内呈线性关系。盐酸多奈哌齐片剂的吸收速率和吸收程度不受食物的影响。

盐酸多奈哌齐口腔崩解片5 mg和10 mg分别与盐酸多奈哌齐5 mg和10 mg片剂生物等效。盐酸多奈哌齐口腔崩解片尚未进行食品效果研究；然而，预计盐酸多奈哌齐口腔崩解片对食物的影响很小。盐酸多奈哌齐口服崩解片可以不考虑进餐而服用。

多奈哌齐的消除半衰期约为70小时，平均表观血浆清除率（Cl / F）为0.13至0.19 L / hr / kg。多次给药后，多奈哌齐在血浆中累积4到7倍，并在15天内达到稳态。稳态分布体积为12至16 L / kg。多奈哌齐是约96％结合于人血浆蛋白，主要是白蛋白（约75％）和α-1 -酸糖蛋白（约21％）在2至1000毫微克/毫升的浓度范围。

多奈哌齐既从尿中排出，又被广泛代谢为四种主要代谢物，其中两种是有活性的，还有许多次要代谢物，但尚未鉴定出全部。多奈哌齐通过CYP 450同工酶2D6和3A4代谢，并经历葡萄糖醛酸化。施用14 C标记的多奈哌齐后，血浆放射性以占剂量的百分比表示，主要以完整的多奈哌齐（53％）和6-O-去甲基多奈哌齐（11％）表示，据报道抑制乙酰胆碱酯酶在体外的程度与多奈哌齐相同，在血浆中的浓度约为多奈哌齐的20％。在10天的时间里，尿液和粪便中分别回收了总放射性的约57％和15％，而28％仍未回收，而多奈哌齐剂量中约有17％作为未改变的药物在尿中回收。 CYP2D6基因型在阿尔茨海默氏病患者中的作用检查显示，CYP2D6基因型亚组间的清除率值存在差异。与大量代谢物相比，不良代谢物清除速度慢31.5％，而超快速代谢物清除速度快24％。

肝病
在一项针对10名稳定型酒精性肝硬化患者的研究中，相对于10名年龄和性别相匹配的健康受试者，盐酸多奈哌齐的清除率降低了20％。

肾病
在一项针对11名中度至重度肾功能不全（Cl C <18 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者的研究中，盐酸多奈哌齐的清除率与11名年龄和性别相匹配的健康受试者没有差异。

年龄
没有进行正式的药代动力学研究来检查盐酸多奈哌齐的药代动力学中与年龄相关的差异。人群药代动力学分析表明，患者多奈哌齐的清除率随着年龄的增长而降低。与65岁的受试者相比，90岁的受试者的清除率降低了17％，而40岁的受试者的清除率提高了33％。年龄对多奈哌齐清除率的影响在临床上可能并不重要。

性别与种族
没有进行专门的药代动力学研究来研究性别和种族对盐酸多奈哌齐处置的影响。然而，在阿尔茨海默氏病患者中测定血浆多奈哌齐浓度的回顾性药代动力学分析和群体药代动力学分析表明，性别和种族（日本人和高加索人）对盐酸多奈哌齐的清除率没有重要影响。

体重
体重和清除率之间存在关系。在从50公斤到110公斤的体重范围内，清除率从7.77升/小时增加到14.04升/小时，对于70千克的个人，清除率为10升/小时。

药物相互作用
盐酸多奈哌齐对其他药物代谢的影响
尚无体内临床试验研究盐酸多奈哌齐对通过CYP 3A4（例如，西沙必利，特非那定）或通过CYP 2D6（例如，丙咪嗪）代谢的药物清除的影响。但是，体外研究表明与这些酶的结合率较低（平均Ki约为50 -130μM），考虑到多奈哌齐的治疗性血浆浓度（164 nM），表明干扰的可能性很小。根据体外研究，多奈哌齐在临床相关浓度下几乎没有或没有直接抑制CYP2B6，CYP2C8和CYP2C19的证据。

盐酸多奈哌齐是否具有诱导酶的潜力尚不清楚。正式的药代动力学研究评估了盐酸多奈哌齐与茶碱，西咪替丁，华法林，地高辛和酮康唑的相互作用的潜力。没有观察到盐酸多奈哌齐对这些药物的药代动力学的影响。

其他药物对盐酸多奈哌齐代谢的影响
CYP450 3A和2D6的强抑制剂酮康唑和奎尼丁分别在体外抑制多奈哌齐的代谢。奎尼丁是否有临床作用尚不清楚。人群药代动力学分析表明，在同时存在CYP2D6抑制剂的情况下，服用盐酸多奈哌齐的阿尔茨海默氏病患者中多奈哌齐AUC升高约17％至20％。这代表了弱，中度和强CYP2D6抑制剂的平均作用。在一项针对18位健康志愿者的7天交叉研究中，酮康唑（200 mg qd）使多奈哌齐（5 mg qd）的平均浓度（AUC 0-24和C max ）增加了36％。浓度增加的临床相关性未知。

CYP 3A的诱导剂（例如苯妥英钠，卡马西平，地塞米松，利福平和苯巴比妥）可以提高盐酸多奈哌齐的清除率。

正式的药代动力学研究表明，同时服用地高辛或西咪替丁对盐酸多奈哌齐的代谢没有明显影响。

一项体外研究表明多奈哌齐不是P-糖蛋白的底物。

与血浆蛋白高度结合的药物
已经在这种高度结合的药物（96％）与其他药物（如速尿，地高辛和华法林）之间进行了体外药物置换研究。盐酸多奈哌齐的浓度为0.3–10微克/毫升，不会影响速尿（5微克/毫升），地高辛（2 ng / mL）和华法林（3微克/毫升）与人白蛋白的结合。同样，盐酸多奈哌齐与人白蛋白的结合不受速尿，地高辛和华法林的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在多奈哌齐的88周致癌性研究中，口服剂量不超过180 mg / kg / day（约23 mg / day的最大推荐人剂量[MRHD]的40倍，MRHD]的40倍），未获得致癌潜力的证据。 / m 2基础），或在大鼠中进行的104周致癌性研究，口服剂量最高为30 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为MRHD的13倍）。

多奈哌齐在一系列遗传毒性试验（体外细菌反向突变，体外小鼠淋巴瘤tk，体外染色体畸变和体内小鼠微核）中呈阴性。

多奈哌齐在交配前和交配期间对雄性和雌性给药，口服直至10 mg / kg /天（口服MRHD，以mg / m 2为基础，约为MRHD的4倍）对大鼠的生育能力均无影响。 。

动物毒理学和/或药理学

在雌性大鼠的急性剂量神经毒性研究中，与单独使用美金刚相比，口服多奈哌齐和美金刚合用会导致神经变性的发生率，严重性和分布增加。该组合的无效水平与临床相关的血浆多奈哌齐和美金刚水平相关。

这一发现与人类的相关性未知。

临床研究

轻度至中度阿尔茨海默氏病

盐酸多奈哌齐治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病的有效性已通过两项针对阿尔茨海默氏病患者的随机，双盲，安慰剂对照临床研究（通过NINCDS和DSM III-R标准，精神状态检查≥10和≤26，临床痴呆评分为1或2）。参加盐酸多奈哌齐试验的患者的平均年龄为73岁，范围为50至94。大约62％的患者为女性，38％为男性。种族分布是白人95％，黑人3％，其他种族2％。

10 mg的较高剂量并未提供统计学上显着大于5 mg的临床益处。但是，建议根据组平均得分的顺序和来自这些临床试验的数据的剂量趋势分析，每天服用10 mg盐酸多奈哌齐可能为某些患者带来更多益处。因此，是否使用10mg的剂量是处方者和患者偏好的问题。

研究成果衡量标准：

在每项研究中，都使用双重结果评估策略评估了盐酸多奈哌齐的治疗效果。

盐酸多奈哌齐改善认知能力的能力通过阿尔茨海默氏病疾病评估量表（ADAS-cog）的认知子量表进行评估，这是一项多项目工具，已在阿尔茨海默氏病患者的纵向队列中得到广泛验证。 ADAS-cog检查认知表现的选定方面，包括记忆，方向，注意力，推理，语言和实践的要素。 ADAS-cog评分范围是0到70，得分越高表示认知障碍越大。正常成年人的得分可能低至0或1，但非痴呆症成年人的得分略高并不罕见。

参加每项研究的患者在ADAS-cog上的平均得分约为26分，范围从4到61。基于对轻度至中度阿尔茨海默氏病门诊患者进行纵向研究的经验表明，在ADAS-cog上的得分齿轮增加（差）每年6至12点。然而，由于ADAS-cog对疾病过程中的变化并不总是很敏感，因此在非常轻度或非常晚期的疾病患者中可能会看到较小的变化。参加盐酸多奈哌齐试验的安慰剂患者的年下降率约为每年2至4点。

使用临床医师基于面试的变化印象评估盐酸多奈哌齐产生整体临床效果的能力，这需要使用护理人员信息CIBIC-plus。 CIBIC-plus不是单个仪器，也不是像ADAS-cog这样的标准化仪器。用于研究药物的临床试验使用了多种CIBIC格式，每种格式的深度和结构都不同。

因此，来自CIBIC-plus的结果反映了使用该试验的一个或多个试验的临床经验，因此不能与其他临床试验的CIBIC-plus评估结果直接进行比较。在盐酸多奈哌齐试验中使用的CIBIC-plus是一种半结构化仪器，旨在检查患者功能的四个主要方面：一般，认知，行为和日常生活活动。它代表熟练的​​临床医生根据他/她在与患者的访谈中的观察结果，结合由熟悉患者在额定间隔内行为的看护人提供的信息进行的评估。 CIBIC-plus的得分为7分，从1分（表明“显着提高”）到4分（表明“无变化”）到7分（表明“明显更差”）。没有将CIBIC-plus与没有使用看护者（CIBIC）或其他全球方法提供的信息进行系统地直接比较。

三十周学习

在一项为期30周的研究中，随机分配了473名患者接受单日剂量的安慰剂，5毫克/天或10毫克/天的盐酸多奈哌齐。这项为期30周的研究分为24周的双盲主动治疗阶段，然后是6周的单盲安慰剂清除期。该研究旨在比较固定剂量的盐酸多奈哌齐5毫克/天或10毫克/天的剂量与安慰剂的比较。但是，为了降低胆碱能作用的可能性，在以5 mg /天的剂量进行最初的7天治疗后，开始以10 mg /天的剂量治疗。

对ADAS齿轮的影响：

图1说明了在研究的30周中，所有三个剂量组的ADAS-cog得分从基线开始变化的时间过程。治疗24周后，盐酸多奈哌齐治疗患者与安慰剂患者相比，ADAS-cog变化评分的平均差异分别为5 mg /天和10 mg /天，分别为2.8和3.1分。这些差异具有统计学意义。虽然对于10 mg / day的治疗，治疗效果的大小可能会略大，但两种有效治疗之间的差异无统计学意义。

安慰剂冲洗6周后，两个盐酸多奈哌齐治疗组的ADAS-cog得分与仅接受安慰剂30周的患者没有区别。这表明在停止治疗后的6周内，盐酸多奈哌齐的缓和剂的有益作用并不代表潜在疾病的改变。突然停止治疗后6周，没有证据表明反弹作用。

图1.完成24周治疗的患者的ADAS-cog得分基线变化的时程。

图2显示了三个治疗组中的每个患者的累积百分比，这些患者达到了X轴上显示的ADAS-cog评分改善指标。为了说明的目的，已经确定了三个变化得分（从基线降低7分和4分，或者得分没有变化），插入表中显示了达到该结果的每组患者的百分比。

曲线表明，分配给安慰剂和盐酸多奈哌齐的患者都有较宽的反应范围，但积极的治疗组更有可能表现出更大的改善。对于安慰剂，有效治疗的曲线将移至曲线的左侧，而对于安慰剂，无效或有害的治疗将叠加或移至曲线的右侧。

图2.完成双盲治疗24周且基线ADAS-cog得分有特定变化的患者的累积百分比。完成研究的随机患者百分比为：安慰剂80％，5 mg /天85％和10 mg /天68％。

对CIBIC-plus的影响：

图3是由分配给完成24周治疗的三个治疗组中的每一个的患者获得的CIBIC加分的频率分布的直方图。这些组患者的平均药物-安慰剂差异为盐酸多奈哌齐5 mg /天和10 mg /天分别为0.35点和0.39点。这些差异具有统计学意义。两种有效治疗之间无统计学差异。

图3.第24周时CIBIC +分数的频率分布。

十五周学习

在一项为期15周的研究中，将患者随机分组接受每日一次安慰剂或5毫克/天或10毫克/天的盐酸多奈哌齐治疗12周，然后接受3周的安慰剂冲洗期。与在30周的研究中一样，为避免急性胆碱能作用，每天10 mg的治疗应以5 mg / day的剂量进行最初的7天治疗。

对ADAS齿轮的影响

图4说明了在研究的15周中，所有三个剂量组的ADAS-cog评分从基线变化的时间过程。治疗12周后，盐酸多奈哌齐治疗组与安慰剂组相比，盐酸多奈哌齐治疗组患者的平均ADAS-cog变化得分分别为2.7和3分。这些差异具有统计学意义。 10毫克/天组的作用量似乎比5毫克/天组的作用量稍大。但是，积极治疗之间的差异在统计学上并不显着。

图4.完成15周研究的患者的ADAS-cog得分基线变化的时程。

安慰剂冲洗3周后，两个盐酸多奈哌齐治疗组的ADAS-cog评分均升高，表明盐酸盐酸多奈哌齐的停用会导致其治疗效果下降。安慰剂清除期的持续时间不足以表征治疗效果的丧失速度，但是，为期30周的研究（见上文）证明，在停药6周内使用盐酸多奈哌齐消融剂与治疗效果相关。

图5示出了三个治疗组中的每个患者的累积百分比，其达到了X轴上显示的ADAS-cog评分改善的量度。与该30周研究选择的相同的三个变化评分（从基线降低7分和4分或得分没有变化）已用于此插图。插图中显示了达到这些结果的患者百分比。

正如在为期30周的研究中观察到的那样，这些曲线表明，分配给安慰剂或盐酸多奈哌齐的患者具有广泛的反应，但是盐酸多奈哌齐治疗的患者更有可能在认知能力上表现出更大的改善。

图5.基线ADAS-cog得分有特定变化的患者的累计百分比。每个治疗组中完成研究的随机患者百分比为：安慰剂93％，5 mg /天90％和10 mg /天82％。

对CIBIC-plus的影响：

图6是由分配给完成12周治疗的三个治疗组中的每一个的患者获得的CIBIC加分的频率分布的直方图。在第12周时，接受多奈哌齐治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，在5毫克/天和10毫克/天的治疗组中，平均得分的差异分别为0.36和0.38分。这些差异具有统计学意义。

图6. CIBIC的频率分布以及第12周的分数。

在两项研究中，均未发现患者的年龄，性别和种族可预测盐酸多奈哌齐治疗的临床结果。

中度至重度阿尔茨海默氏病

建立盐酸多奈哌齐治疗中度至重度阿尔茨海默氏病患者的有效性的研究是采用10 mg /天的剂量进行的。

瑞典6个月研究（10毫克/天）

盐酸多奈哌齐治疗重度阿尔茨海默氏病的有效性通过瑞典一项随机，双盲，安慰剂对照临床研究（6个月研究）的结果证明，该研究由NINCDS- ADRDA和DSM-IV标准，MMSE：1到10。将248例重度阿尔茨海默氏病患者随机分配至盐酸多奈哌齐或安慰剂。对于随机接受盐酸多奈哌齐治疗的患者，以每天5 mg的剂量开始治疗，持续28天，然后增加至每天10 mg的剂量。在6个月的治疗期结束时，接受盐酸多奈哌齐治疗的患者中90.5％的患者接受10毫克/天的剂量。患者的平均年龄为84.9岁，范围为59到99。大约77％的患者为女性，而23％为男性。几乎所有患者都是白种人。在大多数患者中诊断出可能的阿尔茨海默氏病（盐酸多奈哌齐治疗的患者为83.6％，安慰剂治疗的患者为84.2％）。

研究成果措施

使用双重结果评估策略确定盐酸多奈哌齐的治疗效果，该策略使用专为更多受损患者设计的仪器评估认知功能，并通过护理人员评估评估整体功能。这项研究表明，与安慰剂相比，使用盐酸多奈哌齐的患者在两种治疗方法上均有显着改善。

用严重损伤电池（SIB）评估盐酸多奈哌齐改善认知能力的能力。已验证SIB是一种多项目仪器，可用于评估中度至重度痴呆患者的认知功能。 SIB评估认知表现的选择性方面，包括记忆，语言，方向，注意力，实践，视觉空间能力，建构和社交互动的要素。 SIB评分范围是0到100，分数越低表示认知障碍越大。

使用针对重度阿尔茨海默氏病（ADCS-ADL-重度）的日常生活活动量表的改良阿尔茨海默氏病合作研究活动评估每日功能。 ADCS-ADL-severe源自每日生活量表的阿尔茨海默氏病合作研究活动，这是一整套用于衡量患者功能能力的ADL问题。从最高的独立性能到完全的损失，对每个ADL项进行评级。 ADCS-ADL-severe是19个项目的子集，包括对患者的进食，穿衣，洗澡，使用电话，四处走动（或旅行）以及进行其他日常活动的能力的评分；它已被验证可用于评估中度至重度痴呆的患者。 ADCS-ADL-severe评分范围为0到54，分数越低表示功能障碍越大。研究人员通过采访护理人员（在本研究中为一名熟悉患者功能的护理人员）来进行清点。

对SIB的影响

图7显示了在研究的6个月中，两个治疗组的SIB分数从基线变化的时间过程。在治疗6个月时，盐酸多奈哌齐治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，SIB变化评分的平均差异为5.9分。盐酸多奈哌齐治疗在统计学上显着优于安慰剂。

图7.完成6个月治疗的患者SIB评分从基线变化的时程。

图8说明了累积

综上所述

常见的多奈哌齐副作用包括：腹泻，失眠和恶心。其他副作用包括：疲劳，肌肉痉挛，呕吐，体重减轻，食欲不振和瘀斑。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于多奈哌齐：口服片剂，口服片剂崩解

需要立即就医的副作用

除了其所需的作用，多奈哌齐可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用多奈哌齐时，如有任何以下副作用，请尽快与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 食欲不振
• 肌肉痉挛
• 恶心
• 睡觉有麻烦
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不常见

• 异常的梦想
• 便秘
• 头晕
• 睡意
• 晕倒
• 尿频
• 头痛
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 精神抑郁
• 疼痛
• 异常出血或瘀伤
• 减肥

罕见

• 黑色柏油凳
• 腹胀
• 血尿或浑浊
• 模糊的视野
• 灼痛，刺痛或刺痛感
• 白内障
• 发冷
• 笨拙或不稳定
• 混乱
• 咳嗽
• 排尿减少
• 排尿困难或痛苦
• 口干
• 眼睛刺激
• 发热
• 皮肤潮红
• 尿频
• 高血压或低血压
• 麻疹
• 潮热
• 性欲或性行为增加
• 增加心律和呼吸
• 出汗增加
• 夜间增加小便的冲动
• 心律不齐
• 瘙痒
• 失去膀胱控制
• 肠失控
• 情绪或精神变化，包括异常哭泣，攻击性，躁动，妄想，烦躁，神经质或躁动
• 鼻充血
• 胸部，上腹部或咽喉疼痛
• 言语问题
• 流鼻涕
• 口渴
• 气促
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 凹陷的眼睛
• 胸闷
• 震颤
• 呼吸困难
• 喘息
• 皱纹的皮肤

发病率未知

• 背部，腿部或胃部疼痛
• 牙龈出血
• 胸痛或不适
• 昏迷
• 抽搐
• 黑尿
• 呼吸困难
• 快速或不规则心跳
• 疲劳
• 全身肿胀
• 全身疲倦和虚弱
• 高烧
• 口渴
• 消化不良
• 浅色凳子
• 肌肉疼痛或抽筋
• 恶心和呕吐
• 流鼻血
• 胃，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 皮肤苍白
• 皮疹
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 癫痫发作
• 严重的肌肉僵硬
• 严重恶心
• 心律缓慢或不规则
• 肚子痛
• 出汗
• 面部，脚踝或手肿胀
• 疲倦
• 皮肤异常白皙
• 右上腹或胃痛
• 眼睛和皮肤发黄

服用过量的症状

• 抽搐（癫痫发作）
• 出汗增加
• 口水增加
• 肌肉无力加剧
• 低血压
• 严重恶心
• 严重呕吐
• 心跳缓慢
• 呼吸困难

对于医疗保健专业人员

适用于多奈哌齐：口服片剂，口服片剂崩解

一般

常见不良反应的发生频率可能​​受滴定速度的影响。 ^[参考]

最常见的不良反应是腹泻，肌肉痉挛，疲劳，恶心，呕吐，厌食和失眠。大多数不良事件的严重程度是轻度的，本质上是短暂的。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻，恶心

常见（1％至10％）：呕吐，腹部不适，牙齿疼痛，大便失禁，胃肠道出血，腹胀，上腹痛

罕见（0.1％至1％）：胃肠道出血，胃和十二指肠溃疡，发炎，牙龈炎，肠胃气胀，牙周脓肿，胆石症，流口水，口干，发烧，胃炎，胃炎，结肠易怒，舌头水肿，上腹窘迫，肠胃炎，转氨酶，痔疮，肠梗阻，口渴，黄疸，黑便，多饮，十二指肠溃疡，胃溃疡，裂孔疝^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛

常见（1％至10％）：头晕，失眠，嗜​​睡，震颤，感觉异常，共济失调，神经质，失语

罕见（0.1％至1％）：癫痫发作，口臭，脑血管意外，颅内出血，短暂性脑缺血发作，神经痛，肌肉痉挛，烦躁不安，步态异常，肌张力亢进，运动减退，神经性皮炎，麻木（局部），构音障碍，吞咽困难，吞咽困难，节奏

稀有（小于0.1％）：锥体束外症状

非常罕见（少于0.01％）：抗精神病药恶性综合症^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压，出血，晕厥，血管舒张，心房颤动，潮热，低血压

罕见（0.1％至1％）：心动过缓，心绞痛，体位性低血压，心肌梗塞，房室传导阻滞（一级），充血性心力衰竭，动脉炎，周围血管疾病，室上性心动过速，深静脉血栓形成。

稀有（小于0.1％）：SA块，AV块^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹，瘙痒，瘀斑，发汗，荨麻疹

罕见（0.1％至1％）：皮炎，红斑，皮肤变色，角化过度，脱发，真菌性皮炎，多毛症，皮肤条纹，盗汗，皮肤溃疡^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿失禁，夜尿

罕见（0.1％至1％）：排尿困难，血尿，尿急，出血性，膀胱炎，遗尿症，前列腺肥大，肾盂肾炎，无法排空膀胱，乳腺纤维腺病，纤维囊性乳房，乳腺炎，脓尿，肾功能衰竭，阴道炎^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：厌食症，体重减轻，脱水

罕见（0.1％至1％）：食欲增加，痛风，低血钾，高血糖，乳酸脱氢酶增加^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉抽筋，关节炎，骨折

罕见（0.1％至1％）：肌肉无力，肌肉束缚^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：白内障，眼睛刺激，视力模糊

罕见（0.1％至1％）：眼干，青光眼，睑缘炎，视网膜出血，结膜出血，眼前斑点，眼眶水肿^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，疼痛，意外过量，眩晕，异常哭泣

罕见（0.1％至1％）：血清肌酸激酶，憩室炎，耳痛，耳鸣，听力下降，外耳道炎，中耳炎，耳鸣，运动病，带状疱疹，寒冷（局部性），发烧，面部水肿，脓肿，蜂窝织炎，发冷，全身发冷，头胀^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：幻觉，躁动，攻击性行为，梦境异常，噩梦，妄想，烦躁，攻击性，性欲增加，躁动不安

罕见（0.1％至1％）：情绪不稳定，妄想症，敌意，性欲下降，忧郁症，情绪低落，无精打采^[Ref]

呼吸道

普通（1％至10％）：普通感冒，流感，胸痛，呼吸困难，喉咙痛，支气管炎

罕见（0.1％至1％）：鼻出血，滴鼻后，肺炎，换气过度，肺部充血，喘息，缺氧，咽炎，胸膜炎，肺萎陷，睡眠呼吸暂停，打s ^[Ref]

内分泌

罕见（0.1％至1％）：糖尿病，甲状腺肿^[参考]

血液学

罕见（0.1％至1％）：贫血，血小板增多症，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多，红细胞减少^[参考]

肝的

罕见（少于0.1％）：肝功能不全（包括肝炎） ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

阿尔茨海默氏病的成人剂量

初始剂量：每天一次，退休前傍晚5 mg

轻度至中度阿尔茨海默氏病：
-维持剂量：患者每天口服一次5 mg，持续4至6周后，每天口服10 mg

中度至重度阿尔茨海默氏病：
-维持剂量：患者每天一次至少10个月服药10个月后，每天口服一次23毫克

注释：10 mg的较高剂量可能会或可能不会比5 mg的剂量具有统计学上显着更大的临床获益。应考虑处方者和患者的偏爱。

用途：用于轻度，中度和重度阿尔茨海默氏痴呆

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

在临床研究中，与5 mg剂量相比，用1周滴定剂量增加至10 mg剂量与胆碱能不良事件的发生率更高。当使用6周滴定时，对于5 mg和10 mg剂量，这些不良事件的类型和发生频率相似。
推荐滴定速率：
-患者每天服用5 mg至少4至6周后，可以每天一次服用10 mg。
-患者每天一次至少10个月的剂量至少3个月后，可以每天一次23毫克的剂量。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-此药应在退休前傍晚服用。
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-不应将23毫克片剂分开，压碎或咀嚼，因为这种作用可能会增加其吸收率。
-允许口腔崩解片（ODT）溶解在舌头上，然后用水冲洗。

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