Duaklir Pressair的适应症和用法

Duaklir Pressair是溴化阿地铵（抗胆碱能药）和富马酸福莫特罗（LABA）的组合，可用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。

使用限制： Duaklir Pressair不适用于缓解急性支气管痉挛或用于哮喘的治疗[见警告和注意事项（ 5.1，5.4 ） ] 。

Duaklir Pressair剂量和管理

Duaklir Pressair的建议剂量是一次口服吸入400 mcg / 12 mcg，每天两次（早晨一次，晚上一次）。每天两次吸入不要超过一次。

剂型和优势

吸入粉。 Duaklir Pressair是一种呼吸致动的多剂量干粉吸入器，每次致动时计量400 mcg溴化阿地铵和12 mcg富马酸福莫特罗。

禁忌症

使用长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA），包括富马酸福莫特罗，在Duaklir Pressair的活性成分之一的，不具有吸入皮质类固醇是禁忌在哮喘患者[见警告和注意事项（5.1） ]。 Duaklir Pressair不适用于哮喘的治疗。

Duaklir Pressair禁用于以下患者：

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对牛奶蛋白严重过敏[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

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对溴化阿霉素，富马酸福莫特罗或产品的任何成分过敏[见警告和注意事项（5.5） ] 。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件-住院，插管，死亡

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尚未确定Duaklir Pressair在哮喘患者中的安全性和有效性。 Duaklir Pressair不适用于哮喘的治疗。 [参见禁忌症（4） ] 。

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将LABA用作哮喘的单一疗法[不吸入皮质类固醇（ICS）]与哮喘相关死亡的风险增加相关。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加小儿和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加。

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一项为期28周的美国安慰剂对照试验，比较了另一种LABA（沙美特罗）与安慰剂的安全性，每种药物均添加到常规哮喘治疗中，显示接受沙美特罗治疗的受试者中与哮喘相关的死亡增加（13 / 13,176受试者接受安慰剂治疗的受试者中沙美特罗vs 3 / 13,179；相对风险：4.37 [95％CI：1.25，15.34]。与哮喘相关的死亡风险增加被认为是LABA的一种类效应，包括富马酸福莫特罗（Duaklir Pressair中的活性成分之一）。

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尚无进行足以确定用Duaklir Pressair治疗的受试者中与哮喘相关的死亡率是否增加的试验。

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现有数据并不表明在COPD患者中使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

对于严重恶化的COPD患者，不应使用Duaklir Pressair。 Duaklir Pressair尚未在严重恶化的COPD患者中进行过研究。在这种情况下使用Duaklir Pressair是不合适的。

Duaklir Pressair旨在作为COPD的每日两次维持治疗，不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。 Duaklir Pressair尚未用于缓解急性症状的研究，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β激动剂2进行处理。

当Duaklir Pressair开始治疗，患者谁一直在服用口服或吸入，短效定期测试2激动剂（例如，每天4次）应指示中止定期使用这些药物，并只使用其中用于缓解急性呼吸道症状。当处方Duaklir Pressair，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β-激动剂2，指导它如何被使用的患者。增加吸入的β-激动剂2是使用疾病恶化的信号为哪些提示就医被指示。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果Duaklir Pressair不再控制支气管收缩症状；患者的吸入，短效β-激动剂2变得不太有效;或病人需要更短效β2 -激动剂比通常，这些可能是疾病的恶化的标记物。在这种情况下，应立即对患者和COPD治疗方案进行重新评估。在这种情况下，不建议将Duaklir Pressair的每日剂量增加到建议剂量以上。

过度使用Duaklir Pressair以及与其他长效Beta2激动剂一起使用

与其他含有β-激动剂的吸入药物一样，Duaklir Pressair的使用量不应超过建议的剂量，剂量高于建议的剂量，或与其他含有LABA的药物联合使用，否则可能导致过量。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。使用Duaklir Pressair的患者不得以任何理由使用其他包含LABA的药物[请参见药物相互作用（7.1） ]。

矛盾性支气管痉挛

吸入的药物（包括Duaklir Pressair）可能引起反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在用Duaklir Pressair给药后发生反常的支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张剂治疗。应该立即停止Duaklir Pressair的使用，并应采取替代疗法。

立即超敏反应

给予Duaklir Pressair后，立即发生超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿（包括嘴唇，舌头或喉咙肿胀），荨麻疹，皮疹，支气管痉挛或瘙痒。如果发生这种反应，应立即停止使用Duaklir Pressair的治疗，并应考虑其他治疗方法。

心血管作用

富马酸福莫特罗与其他β受体激动剂一样，可以通过脉搏率，收缩压，舒张压或血压或症状的升高来衡量某些患者的临床心血管效应[参见临床药理学（12.2） ] 。如果发生此类影响，则可能需要中止Duaklir Pressair。

此外，据报道，β-激动剂会产生ECG变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。因此，对于患有严重心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者，应谨慎使用Duaklir Pressair。

共存条件

像其他含有拟交感神经胺的药物一样，Duaklir Pressair在惊厥性疾病，甲状腺毒症和对拟交感神经胺有异常反应的患者中应谨慎使用。据报道，相关的β-激动剂沙丁胺醇的剂量在静脉内给药时会加重先前存在的糖尿病和酮症酸中毒。

低钾血症和高血糖症

β激动剂可能会通过细胞内分流在某些患者中产生严重的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用[见临床药理学（12.2） ] 。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。 β-激动剂药物可能会在某些患者中产生短暂的高血糖症。在对Duaklir Pressair进行COPD患者治疗的4个为期24至52周的临床试验中，没有证据表明对血糖或钾有治疗作用。

窄角型青光眼恶化

窄角型青光眼患者应谨慎使用Duaklir Pressair。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状（例如眼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或结膜充血和角膜水肿引起的红眼相关的彩色图像）。如果出现任何这些体征或症状，请指示患者立即就医。

尿Re留的恶化

尿retention留或膀胱颈阻塞的患者应谨慎使用Duaklir Pressair。处方者和患者应警惕尿retention留的体征和症状（例如，排尿困难，排尿疼痛），尤其是在前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者中。如果出现任何这些体征或症状，请指导患者立即就医。

不良反应

LABA，例如富马酸福莫特罗（Duaklir Pressair的有效成分之一）会增加与哮喘相关的死亡风险。 Duaklir Pressair不适用于哮喘的治疗[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

下列不良反应在标签的其他地方有更详细的描述：

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矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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立即的超敏反应[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.5） ]

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心血管作用[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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窄角型青光眼恶化[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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尿retention留的恶化[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Duaklir Pressair的临床计划包括2项安慰剂对照和1项主动对照的24周肺功能试验，一项为期28周的长期安全性扩展研究以及其他2项临床试验中的6 501名COPD患者。共有1893位受试者接受了至少1剂Duaklir Pressair的剂量。

24周试用

下表1中常见不良反应的发生频率是基于3398名中度至重度成人患者的两项双盲，安慰剂对照平行组临床试验（试验1和2，n = 1729和n = 1669）的汇总数据严重COPD。其中，男性占60％，白人占94％。他们的平均年龄为64岁，平均吸烟史为46包年，其中49％被确定为当前吸烟者。筛查时，支气管扩张剂在1秒内预测的平均呼气量百分比（FEV 1 ）为54％（范围：28％至80％），平均可逆性百分比为15％（范围：-19％至69％） 。

表1显示了在两项24周安慰剂对照试验中，Duaklir Pressair组发生的所有不良反应的频率均大于或等于3％，其中Duaklir Pressair组的发生率超过了安慰剂。

临床研究中报告的其他不良反应包括咳嗽，鼻窦炎，流感，牙齿脓肿，失眠，头晕，口干，口咽痛，肌肉痉挛，Duaklir Pressair的发生率> 1％，但少于3％，但比安慰剂更常见。 ，肌肉骨骼疼痛，关节痛，四肢疼痛，尿路感染和血肌酸磷酸激酶增加。

在24周的主动对照试验中报告的不良事件与在24周的安慰剂对照试验中观察到的不良事件一致。

长期安全扩展试用

在一项为期28周的安全性扩展试验中，用Duaklir Pressair，aclidinium 400 mcg，富马酸福莫特罗12 mcg每天两次给药，对918名成功完成试验2的受试者进行了长达28周的治疗，总共长达52周的治疗或安慰剂。因为受试者从试验2继续进入安全性扩展试验，所以长期安全性扩展试验的人口统计学和基线特征与上述安慰剂对照的功效试验相似。长期安全性试验中报告的不良反应与24周安慰剂对照试验中观察到的不良反应一致。

药物相互作用

Duaklir Pressair尚未进行正式的药物相互作用研究。

肾上腺素药物

如果要通过任何途径使用其他肾上腺素能药物，则应谨慎使用，因为福莫特罗是Duaklir Pressair的一种成分，其同情作用可能会增强[见警告和注意事项（5.7） ] 。

黄嘌呤衍生物，类固醇

与黄嘌呤衍生物或类固醇同时治疗可能会增强β-肾上腺素能激动剂（如福莫特罗）（Duaklir Pressair的一种成分）的任何低钾血症作用。

非钾利尿剂

使用非钾保留性利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能导致心电图改变和/或低钾血症，β-激动剂可能会严重恶化，尤其是当超过推荐剂量的β-激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但建议同时使用β-激动剂和非钾保留性利尿剂。

单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药，QTc延长药物

Duaklir Pressair，与含有β2 -激动剂的其它药物，应谨慎给药于被与单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，或已知延长QT间期的其他药物治疗的患者，因为肾上腺素能激动剂的心血管系统的作用可能被这些药物增强。已知延长QTc间隔的药物会增加室性心律失常的风险。

Beta-Blockers

当同时给药时，β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）和Duaklir Pressair可能会相互抑制。 β-阻断剂不仅阻止的β2 -激动剂，如福莫特罗，Duaklir Pressair的组分的治疗作用，但可能会产生在COPD患者中严重的支气管痉挛。因此，患有COPD的患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如预防心肌梗塞后，对于COPD患者，使用β受体阻滞剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，避免将Duaklir Pressair与其他含抗胆碱能药物合用，因为这可能导致抗胆碱能作用增加[见警告和注意事项（ 5.3，5.4）和不良反应（6） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚没有对孕妇的Duaklir Pressair或其单独成分富马酸福莫特罗或溴化阿地溴铵的充分且受到良好控制的研究，以告知与药物相关的风险。

在器官形成过程中，分别向怀孕的大鼠和家兔吸入溴氰化铵分别给予人建议的最大每日吸入剂量（MRHDID）15倍或20倍，未观察到不利的发育影响。但是，当怀孕的大鼠通过哺乳继续继续吸入，其哺乳期的溴化阿地溴铵的MRHDID为MRHDID的5倍时，体重会减少。当兔子口服MRCLID约1400倍的溴氰化铵时，会产生不利的发育影响[见数据]。

单独口服富马酸福莫特罗对大鼠和兔子有致畸作用，分别是MRHDID的1200和49,000倍。富马酸福莫特罗也具有杀胚胎作用，在出生时和哺乳期幼仔损失增加，并且在MRHDID的85倍时，幼鼠体重减少。当通过口服途径给予富马酸福莫特罗时，这些不良反应通常发生在MRHDID的大数倍处，以实现高全身暴露。无致畸，胚胎死亡，或发育效果在大鼠看出，接收吸入剂量达280倍MRHDID [见数据]。

所指出人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

人工或分娩

没有良好控制的人体研究可以研究Duaklir Pressair在分娩和生产期间的影响。由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此Duaklir Pressair在分娩期间的使用应仅限于获益明显超过风险的患者。

数据

动物资料

溴氰化铵

在妊娠第6-17天的器官发生期间服用的怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，没有观察到结构变化的证据，该结构变化是最大推荐人每日吸入剂量（MRHDID）的15倍[基于AUC的总AUCs吸入剂量小于或等于5.0 mg / kg / day的溴化阿地铵及其代谢物]。然而，在一项产前和产后发育研究中，从妊娠第6天开始暴露并在哺乳期持续以MRHDID约5倍[基于溴化阿立地溴铵及其代谢物的AUC的总和）继续观察，当怀孕的大鼠暴露时，幼崽体重下降。吸入剂量大于或等于0.2 mg / kg /天]。吸入剂量大于或等于0.2 mg / kg / day时也观察到母体毒性。

在怀孕的喜马拉雅山兔子的胚胎-胎儿发育研究中，从妊娠第6-19天开始在器官发生期间吸入吸入剂量的阿昔溴铵，在MRHDID约20倍的情况下，未观察到结构改变的证据[基于阿昔溴铵的AUC的总和及其吸入剂量小于或等于3.6 mg / kg / day的代谢产物]。但是，在另一只从妊娠第6-19天口服喜马拉雅孕妇的胚胎胎儿发育研究中，观察到大约1,400例，与对照组的0％相比，其他肝叶的发生率增加了（3-5％）。倍于MRHDID [基于口服剂量大于或等于150 mg / kg / day的阿立地溴铵及其代谢产物的AUC的总和]，并且观察到胎儿体重下降了MRHDID的大约2,300倍[基于Aclidinium的AUC的总和口服剂量大于或等于300 mg / kg / day的溴化物及其代谢物]。在有母体毒性的情况下观察到了这些胎儿的发现。

富马酸福莫特罗

在繁殖和生殖研究中，配对前和整个交配期间，雄性大鼠口服9周，雌性口服2周。雌性直到妊娠第19天或直到其后代断奶为止。雄性的剂量长达25周。在大鼠胎儿中观察到脐疝的口服剂量是MRHDID的1200倍，并且大于MRHDID（母体口服剂量为3 mg / kg /天或更高时，以mg / m 2为基础）。在大鼠胎儿中，MRHDID的6,000倍剂量（以mg / m 2为基础，母体口服剂量为15 mg / kg /天），观察到了下颌异常短，下颌骨异常短。怀孕时间是MRHDID的6,000倍（孕产妇口服剂量为15 mg / kg /天，以mg / m 2为基础）。妊娠期间胎儿和幼仔死亡的发生率约为MRHDID的1200倍或更高（以口服剂量3 mg / kg /天或更高，以mg / m 2为基础）。

在妊娠第6-15天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，在MRHDID的280倍以下剂量（母体以mg / m 2为基础）下，未见致畸，杀胚胎或发育作用吸入剂量最高为0.69 mg / kg /天）。

在妊娠6-18天的器官发生期间对怀孕的兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，在胎儿中观察到肝脏的肝下囊囊肿是MRHDID的49,000倍（以mg / m 2为基础，孕妇口服剂量为60 mg / kg /天）。最高剂量为MRHDID的2800倍（在母体口服剂量最高为3.5 mg / kg /天时，以mg / m 2为基础），未观察到致畸作用。

在一项产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期，妊娠雌性大鼠口服福莫特罗的口服剂量分别为0、0.21、0.84和3.4 mg / kg /天。从出生到产后第26天，成年幼崽的存活率降低了MRHDID的85倍或更高（基于母体口服剂量0.21 mg / kg /天和更高剂量，以mg / m 2为基础），尽管没有证据表明：反应关系。对大鼠幼崽的身体，功能和行为发育没有治疗相关的影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于Duaklir Pressair，阿地溴铵或富马酸福莫特罗对母乳喂养的孩子或产奶或母乳中存在影响的可用数据。大鼠乳汁中同时存在溴氰化物和富马酸福莫特罗[参见数据]。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Duaklir Pressair的临床需求以及Duaklir Pressair或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在一项药代动力学研究中，在出生后大约第14天，单次静脉内注射1 mg / kg放射性标记的阿地铵溴化物后，测量了大鼠牛奶和血浆中放射性的水平[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。给药后6小时测量牛奶中最大放射性[ 14 C aclidinium]浓度，发现它比血浆中高10-14倍。

在大鼠的生殖和生殖研究中，在出生后第15天测量了幼鼠血浆中福莫特罗的水平[见特定人群的使用（8.1） ] 。据估计，哺乳后幼犬从母畜处获得的最高血浆浓度（最高剂量为15 mg / kg）为4.4％（垫料为0.24 nmol / L，母体为5.5 nmol / L）。 。

儿科用

不建议将Duaklir Pressair用于儿童。尚未确定Duaklir Pressair在儿科人群中的安全性和有效性。

老人用

根据Duaklir Pressair或其活性成分的可用数据，不保证调整老年患者的剂量[参见临床药理学（12.3） ] 。

在两项安慰剂对照临床试验中，在720位接受Duaklir Pressair暴露24周的COPD患者中，有238位小于60岁，301位大于或等于60至70岁，181位大于或等于70岁岁。

在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的患者使用Duaklir Pressair进行正式的药代动力学研究。根据阿地丁铵和福莫特罗的可用数据，没有必要调整肝功能不全患者的剂量。

肾功能不全

尚未对患有肾功能不全的患者使用Duaklir Pressair进行正式的药代动力学研究。根据阿地丁铵和福莫特罗的可用数据，没有必要调整肾功能不全患者的剂量。

过量

Duaklir Pressair含有阿地铵和富马酸福莫特罗；因此，与下述单个组件的过量使用相关的风险适用于Duaklir Pressair。最常见的症状是视力模糊，口干，恶心，肌肉痉挛，震颤，头痛，心和收缩期高血压。

药物过量的治疗包括终止Duaklir Pressair以及适当的对症和/或支持疗法。

Duaklir Pressair说明

Duaklir Pressair由溴化阿地铵和富马酸福莫特罗的干粉制剂组成，仅供口服吸入。

溴氰菊酯是一种抗胆碱能药物，对毒蕈碱受体具有特异性。溴化铵是一种合成的季铵化合物，化学上称为1-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3-[（羟基二-2-噻吩基乙酰基）氧基] -1-（3-苯氧基丙基）-，溴化（3 R ）-。结构式为：

溴化铵是一种白色粉末，分子式为C 26 H 30 NO 4 S 2 Br，分子量为564.56。微溶于水和乙醇，微溶于甲醇。

富马酸福莫特罗，外消旋体，是一种选择性β2 -肾上腺素能激动剂。其化学名是富马酸酯二水合物（（±）-2-羟基-5-[（1RS）-1-羟基-2-[[（1RS）-2-（4-甲氧基苯基）-1甲基乙基]-氨基]乙基]甲酰苯胺。结构式为：

富马酸福莫特罗（作为二水合物）具有840.91的分子量，它的分子式为（C 19 H 24 N 2 O 4）2•C 4 H 4 O 4•2H 2 O.富马酸福莫特罗是一种白色至微黄色结晶易溶于冰醋酸，易溶于甲醇，微溶于乙醇和异丙醇，微溶于水，几乎不溶于丙酮，乙酸乙酯和乙醚的粉末。

Duaklir Pressair是一种可呼吸的多剂量干粉吸入器。 Duaklir Pressair的每次驱动均提供12 mg的定量制剂，该制剂包含乳糖一水合物（可能包含乳蛋白）作为载体，400 mcg溴化阿地铵（相当于343 mcg阿地铵）和12.0 mcg富马酸福莫特罗（作为二水合物，相当于11.5 mcg无水富马酸福莫特罗和9.8 mcg福莫特罗）。这导致从烟嘴中吸取396 mcg的溴氰化铵（相当于340 mcg的阿奇溴铵）和11.8 mcg的富马酸福莫特罗（相当于二水，相当于无水福莫特罗11.3 mcg和无水福莫特罗9.7 mcg） 。以约63 L / min的平均流速和2 L的恒定体积进行体外测试。输送到肺部的药物量将根据患者因素（例如吸气流速和吸气时间）而变化。

Duaklir Pressair-临床药理学

作用机理

杜克利尔新闻航空

Duaklir Pressair包含两个支气管扩张剂：阿地长效毒蕈碱拮抗剂（也称为抗胆碱能药）和福莫特罗一个长效β2 -肾上腺素能激动剂。下面提供了有关这两种物质的更多信息。以下针对各个组件所述的作用机理适用于Duaklir Pressair。这些药物代表两个不同的类药物（长效抗毒蕈碱剂和选择性的长效β2 -肾上腺素能受体激动剂），其具有对COPD的临床和生理指标不同的效果。

溴氰化铵

溴氰菊酯是一种长效抗毒蕈碱剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M 1至M 5的亚型具有相似的亲和力。在气道中，它通过抑制平滑肌M 3受体导致支气管扩张而表现出药理作用。人类和动物起源的受体和分离的器官制剂显示出拮抗作用的竞争性和可逆性。在临床前的体外和体内研究中，预防乙酰胆碱诱导的支气管收缩作用是剂量依赖性的，持续时间超过24小时。这些发现的临床相关性未知。吸入溴氰菊酯后的支气管扩张主要是部位特异性作用。

富马酸福莫特罗

富马酸福莫特罗是长效选择性β2 -肾上腺素能受体激动剂（LABA）（测试版2激动剂）。吸入的富马酸福莫特罗在肺部局部起支气管扩张剂的作用。体外研究已经表明，具有福莫特罗于β-超过200倍的激动剂活性比于β-1 -受体2 -受体。在体外结合选择性于β2 -over的β1 -肾上腺素能受体是福莫特罗比沙丁胺醇（5次）以上，而沙美特罗具有较高（3次）的β-选择性比福莫特罗比。

虽然测试2 -受体是在支气管平滑肌和β的主要肾上腺素能受体-1受体是在心脏中的主要受体，也存在的β2 -受体在人的心脏包括总β-肾上腺素能的10％至50％受体。这些受体的确切功能尚未确定，但他们提出，即使是高选择性β2受体激动剂可能有强心作用的可能性。

的β2肾上腺素能受体兴奋剂药物，包括福莫特罗的药理作用，至少部分归因于细胞内腺苷酸环化酶的刺激作用，催化三磷酸腺苷（ATP）的，以环状3' ，5'-单磷酸腺苷转化的酶（循环AMP）。循环AMP含量增加会导致支气管平滑肌松弛，并抑制细胞（尤其是肥大细胞）立即超敏反应的介质释放。

体外测试表明福莫特罗是人肺中肥大细胞介质（例如组胺和白三烯）释放的抑制剂。福莫特罗还可以抑制麻醉的豚鼠中组胺诱导的血浆白蛋白外渗，并抑制气道高反应性犬的过敏原诱导的嗜酸性粒细胞流入。这些体外和动物发现与人类的相关性未知。

药效学

心血管作用

杜克利尔新闻航空

在为期24周的安慰剂对照试验中，使用24小时动态心电图监测对部分受试者的Duaklir Pressair对心律的影响进行了评估。动态心电图监测人群包括在Duaklir Pressair上接受114例受试者，在400 mcg溴化阿地铵上接受118例受试者，针对12 mcg富马酸福莫特罗进行121例受试者和使用安慰剂的81例受试者。没有观察到对心律有临床意义的影响。

药代动力学

吸收性

在COPD患者中，每天两次口服Duaklir Pressair吸入后，吸入后5分钟内平均平均最大阿地铵和福莫特罗浓度分别为128 pg / mL和17 pg / mL。在5天内达到稳定状态。

分配

Aclidinium ：在人体静脉内施用400 mcg后，Aclidinium的分布体积约为300L。

福莫特罗：在10-500 nmol / L的浓度范围内，福莫特罗的RR和SS对映体的血浆蛋白结合率分别为46％和58％。用于评估血浆蛋白结合的福莫特罗浓度高于吸入单次54 mcg剂量后在血浆中达到的浓度。

消除

代谢

Aclidinium ：临床药代动力学研究，包括质量平衡研究，表明aclidinium的主要代谢途径是水解，其通过酯酶化学和酶促地发生。

Aclidinium is rapidly and extensively hydrolyzed in plasma to its alcohol and dithienylglycolic acid derivatives, neither of which binds to muscarinic receptors and are devoid of pharmacologic activity.

Therefore, due to the low plasma levels achieved at the clinically relevant doses, aclidinium and its metabolites are not expected to alter the disposition of drugs metabolized by the human CYP450 enzymes.

Formoterol :

Metabolism of formoterol is primarily by direct glucuronidation and by O-demethylation followed by conjugation to inactive metabolites. Secondary metabolic pathways include deformylation and sulfate conjugation. CYP2D6 and CYP2C have been identified as being primarily responsible for O-demethylation.

排泄

Aclidinium : Total clearance was approximately 170 L/h after an intravenous dose of aclidinium bromide in young healthy volunteers with an inter-individual variability of 36%. Intravenously administered radiolabeled aclidinium bromide was administered to healthy volunteers and was extensively metabolized with 1% excreted as unchanged aclidinium. Approximately 54% to 65% of the radioactivity was excreted in urine and 20% to 33% of the dose was excreted in feces. The combined results indicated that almost the entire aclidinium bromide dose was eliminated by hydrolysis. After dry powder inhalation, urinary excretion of aclidinium is about 0.09% of the dose and the estimated effective half-life approximately 12 hours.

Formoterol : The excretion of formoterol was studied in four healthy subjects following simultaneous administration of radiolabeled formoterol via the oral and IV routes. In that study, 62% of the radiolabeled formoterol was excreted in the urine while 24% was eliminated in the feces.

特定人群

老年患者

The pharmacokinetic profile of aclidinium bromide and its main metabolites was assessed in 12 elderly COPD patients (aged 70 years or older) compared to a younger cohort of 12 COPD patients (40-59 years) that were administered 400 mcg aclidinium bromide once daily for 3 days via inhalation. No clinically significant differences in systemic exposure (AUC and C max ) were observed when the two groups were compared. No dosage adjustment is necessary in elderly patients [see Use in Specific Populations (8.5) ] .

The pharmacokinetics of formoterol have not specifically been studied in geriatric patients.

肾功能不全的患者

The impact of renal disease upon the pharmacokinetics of aclidinium bromide was studied in 18 subjects with mild, moderate, or severe renal impairment. Systemic exposure (AUC and C max ) to aclidinium and its main metabolites following single doses of 400 mcg aclidinium bromide was similar in renally impaired patients compared with 6 matched healthy control subjects. No dose adjustment is necessary in renally impaired patients [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal excretion of unchanged formoterol is low.

肝功能不全患者

The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of aclidinium bromide were not studied. However, hepatic insufficiency is not expected to have relevant influence on aclidinium bromide pharmacokinetics, since it is predominantly metabolized by chemical and enzymatic hydrolysis to products that do not bind to muscarinic receptors [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Specific data with formoterol is not available, but because formoterol is primarily eliminated via hepatic metabolism, an increased exposure can be expected in patients with severe liver impairment.

Drug Interactions Studies

Aclidinium : Formal drug interaction studies were not performed. In vitro studies using human liver microsomes indicated that aclidinium and its major metabolites do not inhibit CYP450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, or 4A9/11 at concentrations up to 1,000-fold higher than the maximum plasma concentration that would be expected to be achieved at the therapeutic dose. Therefore, it is unlikely that aclidinium causes CYP450 related drug interactions [see Drug Interactions (7) ] .

Formoterol: Specific drug-drug interaction studies with formoterol have not been performed.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Studies in animals with the combination of aclidinium bromide and formoterol fumarate, to evaluate the potential for carcinogenesis, mutagenesis, or impairment of fertility, have not been performed. The data described below is from studies conducted on the individual components.

Aclidinium Bromide

Two-year inhalation studies were conducted in mice and rats to assess the carcinogenic potential of aclidinium bromide. No evidence of tumorigenicity was observed in rats and mice at aclidinium doses up to 0.20 and 2.4 mg/kg/day, respectively [approximately 10 and 80 times the Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose (MRHDID), respectively, based on summed AUCs of aclidinium bromide and its metabolites].

Aclidinium bromide was positive in the in vitro bacterial gene mutation assay and the in vitro thymidine locus mouse lymphoma assay. However, aclidinium bromide was negative in the in vivo mouse micronucleus assay and the in vivo/in vitro unscheduled DNA synthesis assay with rat liver.

Aclidinium bromide impaired several fertility and reproductive performance indices (increased number of days to mate, decreased conception rate, decreased number of corpora lutea, increased pre-implantation loss with consequent decreased number of implantations and live embryos) in both male and female rats administered inhaled doses greater than or equal to 0.8 mg/kg/day [approximately 15 times the MRHDID based on summed AUCs of aclidinium bromide and its metabolites]. These adverse fertility effects were observed in the presence of paternal toxicity as evidenced by mortality and decreased body weight gain. However, there were no effects on mating index and sperm number and morphology. In the separate fertility assessments (treated males mated with untreated females; treated females mated with untreated males), no effect was observed in male and female rats at inhaled doses of 1.9 and 0.8 mg/kg/day, respectively [approximately 30 and 15 times the MRHDID, respectively, based on summed AUCs of aclidinium bromide and its metabolites].

Formoterol Fumarate

Long-term studies were conducted in mice using oral administration and rats using inhalation administration to evaluate the carcinogenic potential of formoterol fumarate. In a 24-month carcinogenicity study in CD-1 mice, formoterol fumarate at oral doses of 0.1 mg/kg and above [approximately 20 times the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID) on a mg/m 2 basis] caused a dose-related increase in the incidence of uterine leiomyomas.

In a 24-month carcinogenicity study in Sprague-Dawley rats, an increased incidence of mesovarian leiomyoma and uterine leiomyosarcoma were observed at the inhaled dose of 0.13 mg/kg (approximately 55 times the MRHDID on a mg/m 2 basis). No tumors were seen at 0.022 mg/kg (approximately 9 times the MRHDID on a mg/m 2 basis). Other beta-agonist drugs have similarly demonstrated increases in leiomyomas of the genital tract in female rodents. The relevance of these findings to human use is unknown.

Formoterol fumarate was not mutagenic or clastogenic in Ames Salmonella /microsome plate test, mouse lymphoma test, chromosome aberration test in human lymphocytes, and rat micronucleus test.

A reduction in fertility and/or reproductive performance was identified in male rats treated with formoterol at an oral dose of 15 mg/kg (approximately 6,000 times the MRHDID on a mg/m 2 basis). In a separate study with male rats treated with an oral dose of 15 mg/kg (approximately 6,000 times the MRHDID on a mg/m 2 basis), there were findings of testicular tubular atrophy and spermatic debris in the testes and oligospermia in the epididymides. No such effect was seen at 3 mg/kg (approximately 1,200 times the MRHDID on a mg/m 2 basis). No effect on fertility was detected in female rats at doses up to 15 mg/kg (approximately 6,000 times the MRHDID on a mg/m 2 basis).

临床研究

The safety and efficacy of Duaklir Pressair was evaluated in a clinical development program that included three dose ranging trials, one active and two placebo-controlled lung function trials of 24 weeks duration; and one 28-week long-term safety extension study. The efficacy of DUAKLIR was primarily based on one dose ranging trial in 128 subjects with COPD and the three 6-month duration confirmatory trials in 5015 subjects with COPD, including chronic bronchitis and emphysema.

Dose-Ranging Trials

Dose selection for Duaklir Pressair for COPD was primarily based on data for the individual components, aclidinium bromide and formoterol fumarate, in COPD patients.

Aclidinium

Dose selection for aclidinium was supported by a 7-day, randomized, double-blind, active and placebo-controlled, crossover trial evaluating 3 doses of aclidinium bromide (400, 200, and 100 mcg) administered twice daily and an active control in 79 subjects with COPD. A dose ordering was observed, with the aclidinium bromide 400 mcg demonstrating larger improvements in FEV 1 over 24 hours compared with aclidinium bromide 200 mcg and 100 mcg.

The change from baseline in FEV 1 AUC 0-12 from placebo after 7 days for the 100, 200, and 400 mcg doses were 154 mL (95% CI: 116, 192), 176 mL (95% CI: 137, 215), and 208 mL (95% CI: 170, 247), respectively. The results supported the selection of 400 mcg of aclidinium bromide twice daily in the confirmatory COPD trials.

Formoterol

Dose selection for formoterol was supported by a randomized, double-blind, placebo and active comparator (open-label) controlled, 5-period incomplete unbalanced crossover trial evaluating 3 doses of formoterol fumarate (24, 12, and 6 mcg) administered twice daily and an open-label active comparator in 132 subjects with COPD.

The change from baseline in FEV 1 AUC 0-12 from placebo after 7 days for the 6, 12, and 24 mcg doses were 108 mL (95% CI: 55, 161), 117 mL (95% CI: 64, 171), and 162 mL (95% CI: 107, 216), respectively. The results supported the evaluation of 12 mcg of formoterol twice daily in the confirmatory COPD trials.

Confirmatory Trials

The clinical development program for Duaklir Pressair included two placebo-controlled [Trial 1 (NCT 01462942) and Trial 2 (NCT 01437397)] and one active-controlled [Trial 3 (NCT 02796677)] randomized, double-blind, parallel-group 24-week trials in subjects with moderate to very severe COPD, including chronic bronchitis and emphysema, designed to evaluate the efficacy of Duaklir Pressair on lung function. The 24-week trials included 4,977 subjects >40 years of age that had a clinical diagnosis of COPD, with a smoking history greater than or equal to 10 pack-years, a post-albuterol FEV 1 less than 80% of predicted normal values, and a ratio of FEV 1 /FVC of less than 0.7. The majority of these patients were male (61%) and Caucasian (94%) with a mean age of 64 years and an average smoking history of 46 pack-years (50% current smokers). During screening, mean post-bronchodilator percent predicted FEV 1 was 53% (range: 10% to 86%) and mean percent reversibility was 15% (range: -33% to 121%).

Trials 1, 2, and 3 evaluated Duaklir Pressair (aclidinium/formoterol fumarate) 400 mcg/12 mcg, aclidinium 400 mcg, and formoterol fumarate 12 mcg. Trials 1 and 2 included a placebo arm, and Trial 3 included an active, blinded, control arm.

The co-primary endpoints were change from baseline in trough FEV 1 and change from baseline in one-hour post-dose FEV 1 at Week 24 compared with formoterol fumarate 12 mcg and aclidinium 400 mcg, respectively.

In the three trials, Duaklir Pressair demonstrated a statistically significant increase in mean change from baseline in trough FEV 1 and change from baseline in one-hour post-dose FEV 1 at Week 24 relative to formoterol fumarate 12 mcg and aclidinium 400 mcg, respectively (Table 2).

With the limited data available there were consistent improvements in trough FEV 1 and one-hour post-dose FEV 1 with respect to age, sex, degree of airflow limitation, reversibility, GOLD stage, smoking status, or inhaled corticosteroid use.

In Trial 3, serial spirometric evaluations were performed throughout the 24-hour dosing interval in a subset of subjects (n=563) at Day 1 and Week 24. Results from Trial 3 are shown in Figures 1 and 2.

Figure 1: FEV 1 profile for Duaklir Pressair (AB/FF 400/12 mcg), aclidinium bromide 400 mcg, formoterol fumarate 12 mcg, over a 24-hour dosing interval at Day 1 (active control not shown)

Figure 2: FEV 1 profile for Duaklir Pressair (AB/FF 400/12 mcg), aclidinium bromide 400 mcg, formoterol fumarate 12 mcg, over a 24-hour dosing interval at Week 24 (active control not shown)

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