Duramorph（注射剂）

Duramorph的适应症和用法

Duramorph用于：

• 疼痛的治疗严重到需要通过静脉给药使用阿片类镇痛药，并且预计替代疗法不足以解决该问题。
• 硬膜外或鞘内处理疼痛，而不会伴随运动，感觉或交感神经功能丧失。

使用限制

Duramorph不适用于连续微输注设备。

Duramorph剂量和给药

重要剂量和管理说明

请勿在连续微量输注设备中使用Duramorph。

Duramorph应由具有硬膜外或鞘内给药技术经验的医师或在医师的指导下给药，并应熟悉与硬膜外或鞘内药物给药及标记有关的患者管理问题，并且应仅在对患者进行充分监测的情况下进行是可能的。

• 由于存在延迟呼吸抑制的风险，应在设备齐全且人员配备齐全的环境中观察患者至少24小时。鞘内给药后比硬膜外给药更经常发生呼吸抑制（早发和晚发）。

• 由于硬膜外给药与鞘内给药相比，具有即时或晚期不良反应的可能性较小，因此应尽可能采用硬膜外途径。

• 出于安全原因，建议通过硬膜外或鞘内途径施用Duramorph仅限于腰部区域。

• 立即使用复苏设备和特定的拮抗剂（纳洛酮注射液）来治疗呼吸抑制以及因鞘内或血管内意外注射而引起的并发症（注意：鞘内剂量通常是硬膜外剂量的1/10）。

硬膜外给药

在注射Duramorph之前，请确认在硬膜外腔中正确放置了针头或导管。

确认适当放置的可接受技术包括：a）抽吸检查是否有血液或脑脊液，或b）给予5 mL（产科患者为3 mL）1.5％的无防腐剂利多卡因和肾上腺素（1：200,000）注射液然后观察患者缺乏性心动过速（这表明血管注射尚未作出），缺乏麻醉段突然发生的（这表明鞘内注射尚未作出）。

安全和处理说明：

Duramorph采用密封安培瓶。意外的皮肤接触应通过脱掉被污染的衣服并用水冲洗患处来进行处理。

只要溶液和容器允许，在给药前检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果颜色深于浅黄色，以其他任何方式变色或包含沉淀物，则不要使用。

Duramorph仅可单次使用。避光，丢弃未使用的部分。请勿进行热消毒。

初始剂量

Duramorph的起始剂量必须个体化。

• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。
  
• 考虑到患者的疼痛严重程度，患者反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内，并在增加Duramorph的剂量后，并相应地调整剂量[见警告和注意事项（5.2） ]。

静脉给药剂量

成人剂量：吗啡的初始剂量应为2毫克至10毫克/ 70千克体重。

硬膜外给药剂量

成人剂量：腰椎区域初次注射5 mg可以提供长达24小时的令人满意的疼痛缓解。如果在一小时内仍未获得足够的止痛效果，则应以足以评估疗效的间隔仔细服用1至2 mg递增剂量。每24小时不超过10毫克。

鞘内给药剂量

成人剂量：鞘内剂量通常是硬膜外剂量的1/10。一次注射0.2到1 mg可能会在长达24小时内提供令人满意的止痛效果。 （警告：这仅是5 mg / 10 mL安瓿瓶中的0.4至2 mL或10 mg / 10 mL安瓿瓶中的0.2至1 mL）。

• 鞘内注射不要超过2 mL的5 mg / 10 mL安瓿或1 mL的10 mg / 10 mL安瓿。
• 不建议重复鞘内注射Duramorph。如果疼痛复发，请考虑其他给药途径
• 鞘内注射后持续24小时静脉滴注纳洛酮0.6 mg / hr可用于减少潜在副作用的发生。

Duramorph停产

当已定期接受包括Duramorph在内的阿片类镇痛药治疗并且可能依赖身体或不再需要使用Duramorph进行治疗的患者时，应逐渐减少剂量，同时仔细监测戒断的症状和体征。如果患者出现这些症状或体征，可通过增加减小之间的间隔，减小剂量的变化量或两者，将剂量提高到先前的水平并逐渐减量。请勿在依赖身体的患者中突然停用Duramorph [请参阅警告和注意事项（5.12），药物滥用和依赖性（9.3） ] 。

剂型和优势

进样：每10 mL 5 mg（0.5 mg / mL），无防腐剂的琥珀色玻璃安培瓶
注射：每10毫升10毫克（1毫克/毫升）无防腐剂的琥珀色玻璃安瓿瓶

禁忌症

Duramorph禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 在过去14天内同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或使用MAOI [请参阅警告和注意事项（5.9） /药物相互作用（7） ]
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 对吗啡过敏（例如过敏反应） [请参阅不良反应（6） ]

患有以下情况的患者禁用神经舒张剂：

• 注射微量输注部位的感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 伴随抗凝治疗[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 不受控制的出血素质[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 存在任何其他伴随疗法或医学状况，会导致硬膜外或鞘内给药特别危险。

警告和注意事项

神经轴给药的风险

通过神经阿片样物质递送控制疼痛总是伴随着对患者的相当大的风险，并且需要高水平的技能来成功完成。治疗这些患者的任务必须由经验丰富的临床团队承担，他们精通患者选择，不断发展的技术和新兴的护理标准。

在硬膜外或鞘内给药的情况下，Duramorph应由具有此项技术经验并熟悉与硬膜外或鞘内给药有关的患者管理问题的医师或在其指导下给药。医师应熟悉患者的状况（例如注射部位的感染，血液透析，抗凝治疗等），这需要对获益与潜在风险进行特殊评估。

由于硬膜外给药与鞘内给药相比，具有的即时或晚期不良反应可能性较小，因此应尽可能采用硬膜外途径。

出于安全原因，建议通过硬膜外或鞘内途径施用Duramorph仅限于腰椎区域。胸腔硬膜外给药已显示可显着增加早期和晚期呼吸抑制的发生率，即使剂量为1至2 mg。

由于采用硬膜外或鞘内给药途径存在严重不良反应的风险，因此，在初次给药后至少24小时内，必须在设备齐全且配备人员的环境中对患者进行观察。

该设施必须配备有可以使严重鸦片剂过量的患者复苏的设备，并且人员必须熟悉这种情况下特定麻醉剂拮抗剂（纳洛酮，纳曲酮）的使用和局限性。

接受硬膜外或鞘内注射吗啡的患者的肠胃外给药麻醉可能会导致药物过量。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。

呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Duramorph的任何时候都可能发生严重，威胁生命或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。这种呼吸抑制和/或呼吸停止可能很严重，可能需要干预。

• 由于静脉内给药（30分钟）最大的中枢神经系统作用延迟，快速给药可能导致用药过量。
• 单剂量神经外给药可能导致急性或延迟性呼吸抑制，持续时间至少长达24小时。
• 据报道硬膜外或鞘内给药后长达24小时出现严重的呼吸抑制。
• 与硬膜外使用相比，鞘内使用与呼吸抑制的发生率更高。
• 胸腔给药已显示可显着增加早期和晚期呼吸抑制的发生率，即使剂量为1至2 mg。

由于采用硬膜外或鞘内给药途径存在严重不良反应的风险，因此，在初次给药后至少24小时内，必须在设备齐全且配备人员的环境中对患者进行观察。该设施必须配备有可以使严重鸦片剂过量的患者复苏的设备，并且人员必须熟悉这种情况下特定麻醉剂拮抗剂（纳洛酮，纳曲酮）的使用和局限性。

为了降低呼吸抑制的风险，必须适当补充Duramorph的剂量和滴定[参见剂量和用法（2） ] 。高估Duramorph剂量会导致第一剂致命的过量。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳方法来减少阿片类药物的剂量以减少阿片类药物的使用量[请参阅剂量和用法（2.6） ]

上瘾，滥用和滥用

Duramorph含有吗啡（附表II受控物质）。作为阿片类药物，Duramorph使使用者面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ] 。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但在适当处方Duramorph的患者中可能会发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开具Duramorph处方之前，应评估每个患者发生阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Duramorph接受治疗的患者的这些行为和状况。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开具阿片类药物（例如Duramorph），但在此类患者中使用时，必须对Duramorph的风险和正确使用进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配Duramorph时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当量开药。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长期使用Duramorph可导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

Duramorph与苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制药（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精）可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

将抗精神病药与神经吗啡联合使用可能会增加呼吸抑制的风险。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（7） ] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

当将Duramorph与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类或其他CNS抑制剂的效果为止。对患者进行药物滥用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）相关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（7） ] 。

耐受和肌阵挛活动的风险

患者有时会表现出神经轴吗啡需求量的异常加速，这可能引起对全身吸收和大剂量危害的担忧；这些患者可能会从住院和排毒中受益。据报道，每天接受鞘内吗啡剂量超过20毫克的患者有2例下肢肌阵挛样痉挛。排毒后，有可能以较低的剂量恢复治疗，并且一些患者已成功地从连续硬膜外吗啡变为连续鞘内吗啡。以后可能会指示重复排毒。在继续治疗期间，每个患者的每日剂量上限必须个性化。

胸壁刚度

快速静脉内给药可能导致胸壁僵硬。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁忌在无监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Duramorph。

慢性肺疾病患者：患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或已存在的呼吸抑制显着下降的患者，呼吸道驱动力下降的风险增加，包括呼吸暂停，即使是推荐剂量的Duramorph [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

老人，恶病质，或体弱者：危及生命的呼吸抑制更可能发生在老年人，恶病质或虚弱的病人发生，因为他们可能已经改变的药代动力学或改变间隙相比，更年轻，更健康的患者[见警告和注意事项（5.2） ] 。

密切监视此类患者，尤其是在启动和滴定Duramorph以及与其他抑制呼吸作用的药物同时给予Duramorph时[见警告和注意事项（5.2） ] 。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

与单胺氧化酶抑制剂的相互作用

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）可能增强吗啡的作用，包括呼吸抑制，昏迷和神志不清。接受MAOI的患者或在停止此类治疗的14天内不宜使用Duramorph [请参阅药物相互作用（7） ] 。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

Duramorph可导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（7） ] 。在开始或滴定Duramorph剂量后，监测这些患者的低血压迹象。在循环休克患者中，Duramorph可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Duramorph。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

在可能易受CO 2保留的颅内作用影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者）中，Duramorph可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Duramorph进行治疗时。对于头部受伤或颅内压增高的患者，应谨慎使用Duramorph。吗啡引起的瞳孔变化（瞳孔缩小）可能掩盖了颅内病理的存在，程度和病程。高剂量的神经吗啡可产生肌阵挛性事件[见警告和注意事项（5.6） ] 。当评估接受这种治疗方式的患者精神状态改变或运动异常时，临床医生应高度怀疑药物不良反应。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用Duramorph。

胃肠道疾病患者的使用风险

Duramorph禁用于患有已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者。

Duramorph中的吗啡可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。由于神经吗啡将大量吗啡释放到全身循环中，随之而来的平滑肌高渗性可能导致胆绞痛。

癫痫发作的风险

Duramorph中的吗啡可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有癫痫病史的患者在Duramorph治疗期间癫痫发作控制恶化。

兴奋中枢神经系统，导致惊厥，可能伴随着静脉注射高剂量的吗啡。

退出

在接受完全阿片类激动剂镇痛剂（包括Duramorph）的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或使戒断症状加重。

停用Duramorph时，逐渐减少剂量[参见剂量和用法（2.6） ] 。不要突然终止Duramorph [请参阅药物滥用和依赖性（9.3） ] 。

驾驶和操作机械的风险

Duramorph可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够耐受Duramorph的影响并且知道他们将如何对药物做出反应。

泌尿系统疾病患者的使用风险

尿retention留可能在单次硬膜外或鞘内给药后持续10至20小时，通常与神经轴阿片类药物给药有关，必须预料到，男性患者比女性患者更频繁。尿液retention留也可能在住院的最初几天内发生，以启动连续鞘内或硬膜外吗啡治疗。提示及早发现排尿困难，并在尿retention留情况下及时干预。发生尿retention留的患者对胆碱模拟治疗和/或明智使用导管有反应。

非卧床患者的使用风险

应监测循环血容量减少，心肌功能受损或使用了交感药物的患者是否存在体位性低血压，这是单剂量神经吗啡镇痛的常见并发症。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见警告和注意事项（5.5） ]
• 肌阵挛活动[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.14） ]
• 提款[请参阅警告和注意事项（5.15） ]
• 尿Re留[见警告和注意事项（5.17） ]
• 体位性低血压[请参阅警告和注意事项（5.18） ]

在临床研究或上市后报告中发现了与使用吗啡相关的以下不良反应。由于其中一些反应是自愿报告的，而这些个体的大小不确定，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在服用Duramorph期间遇到的最严重的不良反应是呼吸抑制和/或呼吸停止。

心血管系统：虽然小剂量静脉内注射吗啡对心血管稳定性几乎没有影响，但大剂量是兴奋性的，这是由于交感神经过度活跃和循环儿茶酚胺增加所致。

中枢神经系统：肌阵挛，癫痫发作，烦躁不安反应，中毒性精神病，头晕，欣快，焦虑，意识模糊，头痛。在鞘内导管植入后的几天中，少数情况下会遇到腰穿式头痛，并且通常会对卧床休息和/或其他常规疗法产生反应。

胃肠系统：恶心，呕吐，便秘

皮肤：全身瘙痒，荨麻疹，风疹和/或局部组织刺激。单剂量硬膜外或鞘内给药伴随着与剂量相关的全身性瘙痒的高发生率。

泌尿系统：尿retention留，少尿。

周围性水肿：有几种周围性水肿的报道

其他：吗啡治疗后报告的其他不良反应包括咳嗽反射降低，干扰热调节，外周水肿。

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：阿片类药物使用引起肾上腺皮质功能不全的病例已有报道，超过一个月的使用时间更为频繁。

过敏反应：据报道，杜拉吗啡含有过敏性成分。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已引起雄激素缺乏症[见临床药理学（12.2） ] 。

药物相互作用

表1列出了与Duramorph具有临床意义的药物相互作用。

表1与Duramorph具有临床意义的药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

怀孕期间长时间使用阿片类镇痛药会引起新生儿阿片类戒断综合征[见警告和注意事项（5.4） ]。目前尚无孕妇体内使用Duramorph的数据可告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间使用吗啡的已发表研究尚未报道与吗啡和主要的出生缺陷有明确的关联[请参见《人类数据》。在已发表的动物繁殖研究中，在妊娠早期皮下注射吗啡会导致仓鼠和小鼠的神经管畸形（即脑瘫和颅裂症），其剂量为人体每日60 mg的5和16倍（基于体表面积（HDD）），分别是兔子的HDD降低0.4倍，胎儿体重降低和流产发生率增加，大鼠的HDD降低6倍时发育迟缓，小鼠的HDD达到16倍时轴向骨骼融合和隐睾症。在器官形成过程中和通过哺乳期给怀孕的大鼠服用硫酸吗啡会导致发osis，体温过低，脑重量下降，幼仔死亡率降低，幼仔体重降低以及对生殖组织的不良影响，其作用是硬盘驱动器的3-4倍；以及后代大脑中长期的神经化学变化，这与行为反应的改变有关，这种反应一直持续到成年期，与HDD相当，但低于HDD [参见Animal Data ]。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿和新生儿出生后不久的阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。观察新生儿的阿片类戒断综合征症状，并采取相应措施[见警告和注意事项（5.4） ] 。

人工或分娩

阿片类药物会穿过胎盘，并可能在新生儿中产生呼吸抑制和心理生理效应。阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮）必须能够逆转阿片类药物引起的呼吸抑制。不建议将Duramorph用于分娩期间和临产前的妇女，因为使用短效止痛药或其他止痛技术更为合适。阿片类镇痛药（包括Duramorph）可以通过暂时降低子宫收缩的强度，持续时间和频率的动作来延长产程。但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度的增加而抵消，这往往会缩短产程。监视分娩期间接触阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据

人数据

以人群为基础的前瞻性队列研究的结果，包括70名在怀孕前三个月接触吗啡的妇女和448个在怀孕期间任何时间接触吗啡的妇女，均未显示先天性畸形的风险增加。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量和非随机研究设计，这些研究不能肯定地确定没有任何风险。

动物资料

尚未对吗啡进行正式的生殖和发育毒理学研究。以下已发表的研究报告的暴露裕度是基于人体表面积比较（HDD），基于人类每天60 mg吗啡的剂量。

在妊娠第8天对怀孕的仓鼠皮下注射硫酸吗啡（35-322 mg / kg）后，注意到了神经管的缺陷（脑干和颅裂症）（4.7到43.5倍HDD）。在这项研究中未定义无不良反应的水平，并且该发现不能明确归因于母体毒性。在妊娠第8天或第9天以200 mg / kg或更高剂量向怀孕的小鼠单次皮下（SC）注射硫酸吗啡（100-500 mg / kg）后，据报神经管缺陷（无力），轴向骨骼融合和隐睾症（HDD的16倍）和400 mg / kg或更高的胎儿吸收（HDD的32倍）。在该模型中，100 mg / kg吗啡后未观察到不良反应（HDD的8倍）。在一项研究中，在向小鼠连续皮下输注大于或等于2.72 mg / kg（HDD的0.2倍）的剂量后，注意到脑电图，肾积水，肠出血，枕上裂，胸骨畸形和剑突畸形。随着日剂量的增加，这种作用减弱。可能是由于在这些输注条件下快速诱导耐受。该报告的临床意义尚不清楚。

从妊娠第7天到第9天，在用20 mg / kg /天硫酸吗啡（是HDD的3.2倍）治疗的怀孕大鼠中观察到胎儿体重减少，尽管有母体毒性（死亡率为10％），但没有证据表明畸形。 In a second rat study, decreased fetal weight and increased incidences of growth retardation were noted at 35 mg/kg/day (5.7 times the HDD) and there was a reduced number of fetuses at 70 mg/kg/day (11.4 times the HDD) when pregnant rats were treated with 10, 35, or 70 mg/kg/day morphine sulfate via continuous infusion from Gestation Day 5 to 20. There was no evidence of fetal malformations or maternal toxicity.

An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10-50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated.

In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (eg, decreased nursing and pup retrievals) in mice at 1 mg/kg or higher (0.08 times the HDD) and rats at 1.5 mg/kg/day or higher (0.2 times the HDD); and a host of behavioral abnormalities in the offspring of rats, including altered responsiveness to opioids at 4 mg/kg/day (0.7 times the HDD) or greater.

Fetal and/or postnatal exposure to morphine in mice and rats has been shown to result in morphological changes in fetal and neonatal brain and neuronal cell loss, alteration of a number of neurotransmitter and neuromodulator systems, including opioid and non-opioid systems, and impairment in various learning and memory tests that appear to persist into adulthood. These studies were conducted with morphine treatment usually in the range of 4 to 20 mg/kg/day (0.7 to 3.2 times the HDD).

Additionally, delayed sexual maturation and decreased sexual behaviors in female offspring at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD), and decreased plasma and testicular levels of luteinizing hormone and testosterone, decreased testes weights, seminiferous tubule shrinkage, germinal cell aplasia, and decreased spermatogenesis in male offspring were also observed at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD). Decreased litter size and viability were observed in the offspring of male rats that were intraperitoneally administered morphine sulfate for 1 day prior to mating at 25 mg/kg/day (4.1 times the HDD) and mated to untreated females. Decreased viability and body weight and/or movement deficits in both first and second generation offspring were reported when male mice were treated for 5 days with escalating doses of 120 to 240 mg/kg/day morphine sulfate (9.7 to 19.5 times the HDD) or when female mice treated with escalating doses of 60 to 240 mg/kg/day (4.9 to 19.5 times the HDD) followed by a 5-day treatment-free recovery period prior to mating. Similar multigenerational findings were also seen in female rats pre-gestationally treated with escalating doses of 10 to 22 mg/kg/day morphine (1.6 to 3.6 times the HDD).

哺乳期

风险摘要

Morphine is present in breast milk. Published lactation studies report variable concentrations of morphine in breast milk with administration of immediate-release morphine to nursing mothers in the early postpartum period with a milk-to-plasma morphine AUC ratio of 2.5:1 measured in one lactation study. However, there is insufficient information to determine the effects of morphine on the breastfed infant and the effects of morphine on milk production. Lactation studies have not been conducted with Duramorph, and no information is available on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Duramorph and any potential adverse effects on the breastfed infant from Duramorph or from the underlying maternal condition.

临床注意事项

Monitor infants exposed to Duramorph through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of morphine is stopped, or when breastfeeding is stopped.

生殖潜力的男性和女性

不孕症

长期使用阿片类药物可能导致生殖能力的男性和女性生育力下降。 It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6) , Clinical Pharmacology (12.2) ] .

In published animal studies, morphine administration adversely effected fertility and reproductive endpoints in male rats and prolonged estrus cycle in female rats [see Nonclinical Toxicology (13) ].

儿科用

Adequate studies to establish the safety and effectiveness of spinal morphine in pediatric patients have not been performed, and usage in this population is not recommended.

老人用

Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to Duramorph. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of Duramorph slowly in geriatric patients and montior closely for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.8) ] .

The pharmacodynamic effects of neuraxial morphine in the elderly are more variable than in the younger population. Patients will vary widely in the effective initial dose, rate of development of tolerance and the frequency and magnitude of associated adverse effects as the dose is increased. Initial doses should be based on careful clinical observation following “test doses”, after making due allowances for the effects of the patient's age and infirmity on his/her ability to clear the drug, particularly in patients receiving epidural morphine.

Morphine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function.由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

肝或肾功能不全

The elimination half-life of morphine may be prolonged in patients with reduced metabolic rates and with hepatic and/or renal dysfunction. Hence, care should be exercised in administering Duramorph epidurally to patients with these conditions. High blood morphine levels, due to reduced clearance, may take several days to develop.

药物滥用和依赖性

受控物质

Duramorph contains morphine, a Schedule II controlled drug substance.

滥用

Duramorph contains morphine, a substance with a high potential for abuse similar to other opioids. Duramorph can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use.

Prescription drug abuse is the intentional non-therapeutic use of a prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects.

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena tha