度他雄胺和坦索罗辛胶囊

度他雄胺和坦索罗辛胶囊的适应症和用法

良性前列腺增生（BPH）治疗

Dutasteride和tamsulosin hydrochloride胶囊适用于前列腺肥大的男性有症状的BPH的治疗。

使用限制

含度他雄胺的产品（包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊）未经批准可用于预防前列腺癌。

度他雄胺和坦索罗辛胶囊的剂量和给药

度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊的推荐剂量为1粒胶囊（0.5毫克度他雄胺和0.4毫克的坦索罗辛盐酸盐），每天大约同一餐后30分钟服用一次。

胶囊应完全吞服，不得咀嚼或打开。接触度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊的内含物可能会刺激口咽粘膜。

剂型和优势

盐酸度他雄胺和坦索罗辛胶囊，含有0.5 mg盐酸度他雄胺和0.4 mg盐酸坦索罗辛胶囊，硬壳，不透明的黄色盖印有“ 640”，黑色墨水和不透明的白色主体。

禁忌症

禁止使用度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊：

• 怀孕。在动物生殖和发育毒性研究中，度他雄胺抑制雄性胎儿外生殖器的发育。因此，向孕妇给药时，度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊可能会造成胎儿伤害。如果在怀孕期间使用度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊，或者如果患者在服用度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危险[见警告和注意事项（5.6），在特定人群中使用（ 8.1）] 。
• 有生育能力的妇女[见警告和注意事项（5.6），在特定人群中的使用（8.1）] 。
• 儿科患者[参见在特定人群中使用（8.4）] 。
• 先前已证明对度他雄胺，其他5种α-还原酶抑制剂，坦索罗辛或度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊的任何其他成分具有临床上显着的超敏反应（例如，严重的皮肤反应，血管性水肿，荨麻疹，瘙痒，呼吸道症状）的患者[请参阅不良反应（ 6.2）] 。

警告和注意事项

体位性低血压

与其他α肾上腺素能拮抗剂一样，使用含坦索罗辛的产品（包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊）治疗的患者可能会发生体位性低血压（姿势性低血压，头晕和眩晕），并可能导致晕厥。应警告开始使用度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊治疗的患者，以避免晕厥可能导致受伤的情况[见不良反应（6.1）] 。

药物相互作用

CYP3A4的强抑制剂

不应将含坦索罗辛的产品（包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊）与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）同时给药，因为这会显着增加坦索罗辛的暴露[见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）]。

CYP3A4的中度抑制剂，CYP2D6的抑制剂或CYP3A4和CYP2D6抑制剂的组合

当与中度CYP3A4抑制剂（例如红霉素），中度CYP2D6抑制剂（例如帕罗西汀）或中度CYP2D6抑制剂（特比萘芬），CYP3A4和CYP3A4的组合并用时，应谨慎使用含坦索罗辛的产品，包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊。 CYP2D6抑制剂，或已知是CYP2D6代谢不良的患者，因为坦索罗辛的暴露量可能会显着增加[见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）] 。

西咪替丁

建议将含坦索罗辛的产品（包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊）与西咪替丁同时给药[见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）] 。

其他α肾上腺素拮抗剂

含坦索罗辛的产品（包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊）不应与其他α肾上腺素能拮抗剂同时服用，因为这会增加症状性低血压的风险。

磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂

当含α肾上腺素能拮抗剂的产品（包括度他雄胺和坦洛新盐酸盐胶囊）与PDE-5抑制剂并用时，应谨慎行事。 α肾上腺素能拮抗剂和PDE-5抑制剂都是可以降低血压的血管扩张药。同时使用这两种药物可能会导致症状性低血压。

华法林

应同时服用华法林和含坦索罗辛的产品，包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊，应谨慎[见药物相互作用（7.4），临床药理学（12.3）] 。

对前列腺特异性抗原（PSA）的影响以及PSA在前列腺癌检测中的用途

度他雄胺与坦洛新的共同给药导致血清PSA的变化与度他雄胺单药治疗相似。

在临床试验中，度他雄胺在治疗3至6个月内可使血清PSA浓度降低约50％。有症状的BPH患者在整个PSA值范围内可预见这种下降，尽管在个体中可能有所不同。含有度他雄胺的治疗药物，包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊，也可能导致存在前列腺癌时血清PSA降低。为了解释接受含度他雄胺产品（包括度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊）治疗的男性的系列PSA，应在开始治疗后至少3个月建立新的基线PSA，然后定期监测PSA。含度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊的任何含dutasteride的治疗中任何最低PSA值的增加均可能表明存在前列腺癌，即使未服用该药物的男性的PSA水平仍在正常范围内，也应进行评估。 5α-还原酶抑制剂。不符合度他雄胺和坦洛新盐酸盐胶囊的使用也可能会影响PSA测试结果。

为了解释接受度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊治疗的男性的孤立PSA值，持续3个月或更长时间，应将PSA值加倍，以与未经治疗的男性的正常值进行比较。

即使在度他雄胺的影响下，总的PSA游离比率（游离PSA百分比）仍保持恒定。如果临床医生选择使用百分比游离PSA辅助检测接受度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊的男性的前列腺癌，则无需调整其价值。

高级别前列腺癌的风险增加

在接受Dutasteride降低前列腺癌事件（REDUCE）试验的4年研究中，先前接受过前列腺癌阴性活检且基线PSA在2.5 ng / mL和10 ng / mL之间的男性年龄在50至75岁之间。与服用安慰剂的男性相比，格里森评分在8至10位前列腺癌中的发生率有所增加（杜他雄胺1％对安慰剂0.5％） [请参阅适应症和用法（1.2），不良反应（6.1）] 。在7年的安慰剂对照的临床试验与另一个5的α-还原酶抑制剂（非那雄胺5毫克，PROSCAR®），用于格里森类似的结果评分8〜10的前列腺癌中观察到（非那雄胺1.8％相对于安慰剂的1.1％）。 5种α-还原酶抑制剂可能会增加发生高级前列腺癌的风险。 5种α-还原酶抑制剂减少前列腺体积的效果或试验相关因素是否影响这些试验的结果尚未确定。

其他泌尿系统疾病的评估

在开始使用度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊治疗之前，应考虑可能引起类似症状的其他泌尿科疾病。此外，BPH和前列腺癌可能并存。

妇女暴露于男性胎儿的风险

怀孕或可能怀孕的妇女不应使用度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊。度他雄胺可通过皮肤吸收，并可能导致胎儿意外接触。如果怀孕或可能怀孕的妇女接触到渗漏的胶囊，则应立即用肥皂和水清洗接触部位[请参见《特定人群的使用》（8.1）] 。

独裁者

精神分裂症（与性活动无关的持续性疼痛性阴茎勃起）与α-肾上腺素能拮抗剂（包括坦索罗辛）的使用有关，α-肾上腺素拮抗剂是坦他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊的一种成分。因为如果没有适当的治疗，这种情况会导致永久性阳imp，因此应告知患者这种情况的严重性。

献血

正在接受含度他雄胺产品（包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊）治疗的男性，在最后一次服药至少六个月后，才应献血。该延期的目的是防止向怀孕的女性输血接受者施用度他雄胺。

术中软盘虹膜综合征

在白内障和青光眼手术期间，一些接受过或以前接受过α-肾上腺素能拮抗药（包括坦索罗辛）的患者的术中出现软盘虹膜综合症（IFIS），坦索罗辛是度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊的成分。

多数报道是在IFIS发生时服用α-肾上腺素拮抗剂的患者，但在某些情况下，术前已停止使用α-肾上腺素拮抗剂。在大多数情况下，α-肾上腺素拮抗剂在手术前（2到14天）已于近期停止使用，但在少数情况下，有报道说，患者长期停用α-肾上腺素拮抗剂后，IFIS被报道（ 5周至9个月）。 IFIS是小瞳孔综合症的一种变体，其特征是松弛的虹膜会因术中冲洗电流而翻滚，尽管术前用标准散瞳药物扩张，但术中渐进性瞳孔缩小，虹膜朝着超声乳化切口的潜在脱垂。患者的眼科医生应准备好对其手术技术进行可能的修改，例如使用虹膜钩，虹膜扩张器环或粘弹性物质。

IFIS可能会增加术中和术后眼部并发症的风险。在白内障或青光眼手术之前停止α-肾上腺素能拮抗剂治疗的益处尚未确定。不建议在计划进行白内障或青光眼手术的患者中开始使用坦索罗辛治疗。

磺胺过敏

在对磺胺过敏的患者中，对坦洛新的过敏反应鲜有报道。如果患者报告严重或危及生命的磺胺过敏，在服用含坦索罗辛的产品（包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛）时应格外小心。

对精液特性的影响

度他雄胺：在整个治疗52周和治疗后24周的随访中，对18至52岁（n = 27度他雄胺，n = 23安慰剂）的正常志愿者评估了0.5 mg /天的度他雄胺对精液特性的影响。调整安慰剂组中的度他雄胺组后，在52周时，度他雄胺组的精子总数，精液量和精子活力较基线平均降低百分比分别为23％，26％和18％。精子浓度和精子形态不受影响。随访24周后，度他雄胺组精子总数的平均变化百分数仍比基线低23％。虽然所有时间点所有精液参数的平均值均保持在正常范围内，不符合临床上显着变化的预定标准（30％），但度他雄胺组中有2名受试者的精子数量减少了90％以上。基线为52周，在24周的随访中部分恢复。度他雄胺对个体患者生育能力对精液特性影响的临床意义尚不清楚。

坦洛新：尚未评估盐酸坦洛新对精子数量或精子功能的影响。

不良反应

临床试验经验

在多中心，随机，双盲，平行组试验（与Alpha-Blocker疗法或CombAT联合使用）中评估了度他雄胺和坦索罗辛（盐度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊）的共同成分的临床疗效和安全性。试用）。由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

• 在接受同时接受度他雄胺和坦索罗辛治疗的受试者中，最常见的不良反应是阳imp，性欲下降，乳房疾病（包括乳房肿胀和压痛），射精障碍和头晕。接受联合给药治疗的受试者（11％）的射精障碍发生率明显高于接受单药单一剂量的度他雄胺（2％）或坦索罗辛（4％）的受试者。
• 6％的接受度他雄胺和坦索罗辛共同给药的受试者和4％的接受度他雄胺或坦索罗辛作为单一疗法的受试者发生了因不良反应而导致的试验退出。所有治疗组中最常见的不良反应是勃起功能障碍（1％至1.5％），导致试验戒断。

在CombAT试验中，在4年的双盲试验中，每天随机分配4800多名BPH男性受试者接受0.5 mg度他雄胺，0.4 mg盐酸坦索罗辛或共同给药疗法（0.5 mg度他雄胺和0.4 mg盐酸坦索罗辛）。 。总共1,623名受试者接受了度他雄胺的单一疗法； 1,611名受试者接受坦索罗辛单药治疗； 1,610名受试者接受了共同给药治疗。人口年龄在49至88岁（平均年龄：66岁），其中88％是白人。表1总结了至少有1％接受联合给药治疗的受试者的不良反应，其发生率高于接受度他雄胺或坦索罗辛单一疗法的受试者。

心脏衰竭

在CombAT中，经过4年的治疗，联合用药组的复合期心力衰竭的发生率（12 / 1,610; 0.7％）高于任一单药治疗组：度他雄胺2 / 1,623（0.1％）和坦索罗辛9 / 1,611（0.6％）。在一项单独的为期4年的安慰剂对照试验中也对复合性心力衰竭进行了评估，该试验评估了度他雄胺对有患前列腺癌危险的男性的作用。服用度他雄胺的受试者的心力衰竭发生率为0.6％（26 / 4,105），而使用安慰剂的受试者为0.4％（15 / 4,126）。两项试验中大多数患有心力衰竭的受试者合并症均与心力衰竭的风险增加有关。因此，心力衰竭数值失衡的临床意义尚不清楚。在单独使用度他雄胺或与坦索罗辛合用与心力衰竭之间尚无因果关系。在任一试验中，未观察到总体心血管不良事件发生率失衡。

与度他雄胺或坦索罗辛单药治疗的安慰剂对照试验有关不良反应的其他信息如下：

度他雄胺

长期治疗（最多4年）：高度前列腺癌：

REDUCE试验是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，纳入了8,231名年龄在50至75岁之间，血清PSA为2.5 ng / mL至10 ng / mL且男性在过去6个月内阴性的男性。受试者随机接受安慰剂（n = 4,126）或0.5 mg每日剂量的度他雄胺（n = 4,105），长达4年。平均年龄为63岁，白人为91％。如果有临床指征，则在治疗的第2年和第4年对受试者进行协议规定的定期前列腺活检，或者在非定期时间进行“原因活检”。与接受安慰剂的男性（0.5％）相比，接受度他雄胺的男性（1％）的格里森评分在8至10级前列腺癌中的发生率更高[参见适应症和用法（1.2），警告和注意事项（5.4）]。在一项为期7年的安慰剂对照临床试验中，使用另一种5-α-还原酶抑制剂（非那雄胺5 mg，PROSCAR），格里森评分为8至10的前列腺癌得到了相似的结果（非那雄胺1.8％vs安慰剂1.1％）。

在用度他雄胺治疗的前列腺癌患者中未显示出临床益处。

生殖和乳腺疾病

在每项持续4年的3次使用度他雄胺的关键性安慰剂对照BPH试验中，没有证据表明随着治疗时间的延长，性不良反应（阳pot，性欲降低和射精障碍）增加或乳房疾病。在这3项试验中，度他雄胺组有1例乳腺癌，安慰剂组有1例乳腺癌。在4年CombAT试验或4年REDUCE试验中，任何治疗组均未报告乳腺癌病例。

目前尚不清楚长期使用度他雄胺与男性乳腺肿瘤的关系。

坦洛新：根据坦洛新的处方信息，在两项使用坦洛新单一疗法的13周治疗试验中，至少有2％的受试者接受0.4毫克坦洛新盐酸盐的不良反应发生率高于接受安慰剂的受试者： ，背痛，胸痛，嗜睡，失眠，鼻炎，咽炎，咳嗽加重，鼻窦炎和腹泻。

矫正的迹象和症状

根据坦索罗辛处方信息，在使用坦索罗辛单药治疗的临床试验中，接受0.4 mg盐酸坦索罗辛的受试者中有16％（81/502）的受试者体位测试结果为阳性，而接受安慰剂的受试者为11％（54/493）。因为坦索罗辛治疗的受试者比安慰剂接受者更常检测到矫正，所以存在晕厥的潜在风险[见警告和注意事项（5.1）] 。

上市后经验

在批准度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊的各个成分的批准使用期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些反应的严重性，报告频率或与药物暴露的潜在因果关系相结合，因此已选择将这些反应包括在内。

度他雄胺

免疫系统疾病：过敏反应，包括皮疹，瘙痒，荨麻疹，局部水肿，严重的皮肤反应和血管性水肿。

肿瘤：男性乳腺癌。

精神疾病：情绪低落。

生殖系统和乳房疾病：睾丸疼痛和睾丸肿胀。

坦索罗辛

免疫系统疾病：在某些情况下，已经报道了过敏反应，包括皮疹，荨麻疹，瘙痒，血管性水肿和呼吸系统问题，并具有积极的挑战性。

心脏疾病：心Pal，呼吸困难，房颤，心律不齐和心动过速。

皮肤疾病：皮肤脱屑，包括史蒂文斯-约翰逊综合症，多形性红斑，剥脱性皮炎。

胃肠道疾病：便秘，呕吐，口干。

生殖系统和乳房疾病：狂热症。

呼吸：鼻出血。

血管疾病：低血压。

眼科疾病：视力模糊，视力障碍。在白内障和青光眼手术期间，一种小瞳孔综合症的变种，称为术中软盘虹膜综合症（IFIS），与α-肾上腺素-拮抗剂治疗相关[见警告和注意事项（5.9）]。

药物相互作用

尚无使用度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊的药物相互作用试验。以下各节反映了各个组件可用的信息。

细胞色素P450抑制

度他雄胺：度他雄胺在人体内广泛地被CYP3A4和CYP3A5同工酶代谢。尚未研究强效CYP3A4抑制剂对度他雄胺的作用。由于可能存在药物间相互作用，因此在给服用强效，慢性CYP3A4酶抑制剂（如ritonavir）的患者开具含dutasteride的产品（包括dutasteride和tamsulosin hydrochloride胶囊）时要谨慎， [见临床药理学（12.3）] 。

Tamsulosin： CYP3A4或CYP2D6的强和中度抑制剂： Tamsulosin广泛代谢，主要由CYP3A4或CYP2D6代谢。

酮康唑（一种强CYP3A4抑制剂）的同时治疗导致坦索罗辛的浓度-时间曲线（AUC）下的Cmax和面积分别增加2.2和2.8倍。帕罗西汀（一种强CYP2D6抑制剂）的同时治疗导致坦洛新的C max和AUC分别增加1.3和1.6倍。 CYP2D6的弱代谢者（PM）与广泛代谢者（EM）相比，暴露的预期增加。当坦索罗辛0.4 mg与强效CYP3A4抑制剂并用于CYP2D6 PM中时，由于无法轻易识别CYP2D6 PMs且坦索罗辛暴露量存在显着增加的可能性，因此坦索罗辛0.4 mg胶囊不应与CYP3A4的强抑制剂（例如酮康唑）组合使用。尚未评估CYP3A4和CYP2D6抑制剂与坦洛新的共同给药的效果。然而，当坦索罗辛0.4 mg与CYP3A4和CYP2D6抑制剂的组合共同给药时，坦索罗辛的暴露量有可能显着增加[见警告和注意事项（5.2），临床药理学（12.3）] 。

西咪替丁：西咪替丁治疗导致盐酸坦索罗辛AUC适度增加（44％） [参见警告和注意事项（5.2），临床药理学（12.3）] 。

华法林

度他雄胺：与华法林并用0.5毫克/天的度他雄胺连续3周，不会改变S-或R-华法林异构体的稳态药代动力学，也不会改变华法林对凝血酶原时间的影响[见临床药理学（12.3）] 。

坦洛新：盐酸坦洛新与华法林之间尚无确定的药物相互作用试验。有限的体外和体内研究结果尚无定论。应同时服用华法林和含坦索罗辛的产品，包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊，应谨慎[见警告和注意事项（5.2），临床药理学（12.3）] 。

硝苯地平，阿替洛尔，依那普利

坦洛新：当坦洛新与硝苯地平，阿替洛尔或依那普利同时给药时，无需调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

地高辛和茶碱

度他雄胺：当以0.5 mg /天的剂量同时给药3周时，度他雄胺不会改变地高辛的稳态药代动力学[见临床药理学（12.3）] 。

坦洛新：当坦洛新与地高辛或茶碱同时给药时，无需调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

速尿

坦洛新：坦洛新对呋塞米的药效学（电解质排泄）没有影响。尽管速尿使盐酸坦洛新Cmax和AUC降低了11％至12％，但这些变化在临床上预计是微不足道的，不需要调节坦洛新的剂量[参见临床药理学（12.3）] 。

钙通道拮抗剂

度他雄胺：维拉帕米或地尔硫卓的共同给药可降低度他雄胺的清除率，并增加对度他雄胺的暴露。度他雄胺暴露的变化不被认为具有临床意义。不建议调整度他雄胺的剂量[参见临床药理学（12.3）] 。

胆固醇胺

度他雄胺：单次5 mg的度他雄胺的给药，然后在1小时后再给予12 g的胆甾醇胺，并不影响度他雄胺的相对生物利用度[参见临床药理学（12.3）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X。

对于使用度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊或其单独成分的孕妇，尚无足够且对照良好的研究。

度他雄胺：度他雄胺是禁忌用于有生育能力的妇女和怀孕期间。度他雄胺是一种5-α-还原酶抑制剂，可防止睾丸激素转化为二氢睾丸激素（DHT），后者是男性生殖器正常发育所必需的激素。在动物生殖和发育毒性研究中，度他雄胺抑制雄性胎儿外生殖器的正常发育。因此，度他雄胺对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。如果在怀孕期间使用度他雄胺，或者患者在服用度他雄胺时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

男性胎儿生殖器异常是5-α-还原酶抑制剂抑制睾丸激素向DHT转化的预期生理结果。这些结果与遗传性5-α-还原酶缺乏症的男婴的观察结果相似。度他雄胺是通过皮肤吸收的。为避免潜在的胎儿暴露，已怀孕或可能怀孕的妇女不应使用含度他雄胺的胶囊，包括度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊。如果与泄漏的胶囊接触，则应立即用肥皂和水清洗接触区域[请参阅警告和注意事项（5.6）]。度他雄胺被分泌成精液。在接受治疗的男性中，度他雄胺的最高测量精液浓度为14 ng / mL。假设一名50公斤重的女性暴露于5毫升的精液中且吸收率为100％，则该女性的度他雄胺浓度约为0.0175 ng / mL。该浓度比在动物研究中产生男性生殖器异常的浓度低100倍以上。度他雄胺与人精液中的蛋白质结合度很高（大于96％），这可能会减少可用于阴道吸收的度他雄胺的量。

在雌性大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，以每日0.5 mg的最大推荐人类剂量（MRHD）的10倍剂量口服度他雄胺导致胎儿的男性生殖器异常（生殖器距离降低为0.05 mg /公斤/天），乳头发育，尿道下裂和雄性后代的包皮腺扩张（所有剂量分别为0.05、2.5、12.5和30 mg / kg / day）。在MRHD的111倍处观察到死胎的幼崽增加，在MRHD的15倍剂量（动物剂量2.5 mg / kg /天）观察到胎儿体重降低。在MRHD约56倍的剂量（12.5 mg / kg /天的动物剂量）下观察到被认为是骨化延迟与体重减轻相关的骨骼变化的发生率增加。

在兔胚胎胎儿研究中，在主要器官发生期间（妊娠第7至29天），口服MRHD剂量的28-93倍（动物剂量分别为30、100和200 mg / kg /天）。包括外部生殖器发育的后期。胎儿生殖器乳头的组织学评估显示，所有剂量的男性胎儿均女性化。在兔子中进行的第二项胚胎-胎儿研究的预期临床暴露量为动物的0.3-53倍（动物剂量为0.05、0.4、3和30 mg / kg /天），也证明了雄性胎儿生殖器的女性化剂量。

在大鼠的口服产前和产后发育研究中，度他雄胺的剂量为0.05、2.5、12.5或30 mg / kg /天。雄性后代女性生殖器女性化的明确证据（即，生殖器距离减少，尿道下裂的发生率增加，乳头发育）发生在MRHD（动物剂量为2.5 mg / kg /天或更高）的14到90倍之间。在预期临床暴露量（动物剂量为0.05 mg / kg /天）的0.05倍时，女性化的证据仅限于肛门生殖器距离的缩小，但具有统计学意义。 2.5至30 mg / kg / day的动物剂量导致雌性后代的妊娠时间延长，雌性后代的阴道通畅时间减少，雄性后代的前列腺和精囊重量减少。剂量大于或等于12.5 mg / kg / day时，注意到对新生儿惊吓反应的影响。死产增加，为30 mg / kg / day。

在一项胚胎胎儿发育研究中，将怀孕的恒河猴静脉内暴露于与人类精液中的度他雄胺浓度相当的度他雄胺血药水平。度他雄胺在妊娠第20至100天以400、780、1325或2010 ng /天的剂量（每组12只猴子）给药。猴子后代的男性外生殖器的发育未受到不利影响。在猴子中测试最高剂量时，可以观察到胎儿肾上腺重量的减少，胎儿前列腺重量的减少以及胎儿卵巢和睾丸重量的增加。根据经测量的男性中度他雄胺的最高精液浓度（14 ng / mL），这些剂量代表每天50 mg的女性女性接受度他雄胺治疗的男性5 mL精液的最大潜在暴露量的0.8至16倍吸收百分比。 （这些计算是基于母体药物的血药水平，以母猪每天的ng / kg剂量的32至186倍达到的）。度他雄胺与人精液中的蛋白质高度结合（大于96％），可能会减少可用于阴道吸收的度他雄胺的量。尚不清楚兔子还是恒河猴产生任何主要的人类代谢产物。

将动物研究与度他雄胺的MRHD进行动物研究比较的估计暴露倍数是基于稳态下的临床血清浓度。

坦洛新：对怀孕雌性大鼠施用坦洛新的剂量水平约为人类治疗性AUC暴露量（动物剂量300 mg / kg /天）的约50倍，没有发现对胎儿有伤害的证据。给予坦洛新盐酸盐的妊娠剂量高达50 mg / kg / day时，对胎儿无害。但是，由于度他雄胺对胎儿有影响，因此禁忌将度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊用于孕妇。将动物研究结果与坦索罗辛的MRHD进行动物实验相比较的估计暴露倍数基于AUC。

护理母亲

禁止将度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊用于有生育能力的妇女，包括哺乳妇女。不知道度他雄胺或坦索罗辛是否会从人乳中排出。

儿科用

禁止将度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊用于儿童患者。尚未确定度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊在儿童患者中的安全性和有效性。

老人用

在CombAT试验中，在1,610名接受度他雄胺和坦洛新联合治疗的男性受试者中，有58％的受试者年龄在65岁及以上，而13％的受试者年龄在75岁以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或功效的总体差异，但不能排除某些老年个体的更高敏感性[见临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

尚未研究使用度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊对肾损害对度他雄胺和坦索罗辛药代动力学的影响。由于中度至重度肾功能不全（10≤CLcr <30 mL / min / 1.73 m 2 ）患者的度他雄胺或坦索罗辛剂量无需调整剂量，因此中度患者中的度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊无需调整剂量-重度肾功能不全。但是，尚未研究患有终末期肾脏疾病（CLcr <10 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者[见临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全

尚未使用度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊研究肝损害对度他雄胺和坦索罗辛药代动力学的影响。以下文本反映了各个组件可用的信息。

度他雄胺：尚未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。由于度他雄胺被广泛代谢，因此肝功能不全患者的暴露可能更高。但是，在一项临床试验中，有60名受试者每天接受5 mg（治疗剂量的10倍），持续24周，与0.5 mg治疗剂量观察到的不良事件相比，没有观察到其他不良事件[见临床药理学（12.3）] 。

坦洛新：中度肝功能不全的患者无需调整坦洛新的剂量。坦索罗辛尚未在有严重肝功能不全的患者中进行研究[见临床药理学（12.3）] 。

过量

没有关于度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊过量使用的数据。以下文本反映了各个组件可用的信息。

度他雄胺：在自愿试验中，连续7天服用单剂量的度他雄胺40毫克（治疗剂量的80倍），而没有明显的安全隐患。在一项临床试验中，向60位受试者给药5毫克的日剂量（治疗剂量的10倍），持续6个月，与0.5毫克的治疗剂量相比，没有其他副作用。没有针对度他雄胺的特定解毒剂。因此，在怀疑过量的情况下，应考虑到度他雄胺的长半衰期，适当地对症和支持治疗。

坦洛新：坦洛新的过量使用会导致低血压[见警告和注意事项（5.1），不良反应（6.1）] ，对心血管系统的支持至关重要。可以通过将患者保持在仰卧位置来实现血压的恢复和心率的正常化。如果此措施不足，则应考虑静脉输液。如有必要，应使用升压药，并应根据需要监测和支持肾功能。实验室数据表明坦洛新的结合蛋白为94％至99％。因此，透析不太可能受益。

度他雄胺和坦索罗辛胶囊描述

度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊含有度他雄胺（类固醇5α-还原酶的1型和2型同种型的选择性抑制剂，一种将睾丸激素转化为DHT和坦索罗辛（前列腺素α1A-肾上腺素受体的拮抗剂）的细胞内酶。

每个度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐胶囊均包含以下成分：

• 一种不透明的度他雄胺白色，椭圆形软明胶胶囊，含有透明无色至微黄色的油状液体，含有0.5 mg度他雄胺和非活性成分：丁基化羟基甲苯，明胶，甘油，对羟基苯甲酸甲酯，癸酸单甘油酯和甘油二酯，对羟基苯甲酸丙酯和二氧化钛。
• 盐酸坦索罗辛为白色至灰白色小丸，含有0.4 mg盐酸坦索罗辛和非活性成分：微晶纤维素，甲基丙烯酸共聚物分散体，滑石粉和三醋精。

将上述成分封装在硬胶囊中，该硬胶囊使用以下非活性成分制成：角叉菜胶，羟丙甲纤维素，氧化铁黄，氯化钾，二氧化钛，并印有黑色药物墨水，其中包含丁醇，氧化亚铁，脱水醇，异丙醇，丙二醇，氢氧化钾，紫胶和强氨溶液。

度他雄胺：度他雄胺，美国药典（USP）是一种合成的4-氮杂甾类化合物，化学名称为（5α，17β）-N- {2,5双（三氟甲基）苯基} -3-氧代-4-氮杂雄酮-1-烯-17-羧酰胺。度他雄胺的分子式为C 27 H 30 F 6 N 2 O 2 ，分子量为528.5，具有以下结构式：

USP度他雄胺为白色至类白色粉末。溶于无水乙醇和甲醇，不溶于水。

坦索罗辛：盐酸坦索罗辛，USP是化学合成为（-）-（ R ）-5- [2-[[2-（邻-乙氧基苯氧基）乙基]氨基]丙基] -2-甲氧基苯磺酰胺的合成化合物，单盐酸盐。

盐酸坦索罗辛的分子式为C 20 H 28 N 2 O 5 S•HCl。盐酸坦索罗辛的分子量为444.97。其结构式为：

盐酸坦索罗辛（USP）是白色结晶性粉末，无味或几乎无味。微溶于水和无水乙醇，微溶于甲醇，易溶于二甲基亚砜和甲酸，几乎溶于乙醚。

度他雄胺和坦索罗辛胶囊-临床药理学

作用机理

度他雄胺和盐酸坦索罗辛胶囊是两种具有不同作用机制以改善BPH患者症状的药物的组合：度他雄胺（一种5-α-还原酶抑制剂）和坦索罗辛（一种α1A-肾上腺素受体拮抗剂）。

度他雄胺：度他雄胺抑制睾丸激素向DHT的转化。 DHT是雄激素，主要负责前列腺的初步发育和随后的扩大。睾丸激素通过5型α-还原酶5型还原酶转化为DHT，它以1型和2型2种亚型存在。2型同工酶主要在生殖组织中起作用，而1型同工酶也负责睾丸激素在生殖组织中的转化。皮肤和肝脏。

度他雄胺是1型和2型5α-还原酶同工酶的竞争性特异性抑制剂，与它形成稳定的酶复合物。已经在体外和体内条件下评估了与该复合物的解离，并且解离非常缓慢。度他雄胺不与人类雄激素受体结合。

坦索罗辛：平滑肌张力是由交感神经刺激的α1-肾上腺素受体介导的，α1肾上腺素受体在前列腺，前列腺包膜，前列腺尿道和膀胱颈中含量丰富。这些肾上腺素受体的阻滞可导致膀胱颈和前列腺的平滑肌松弛，从而导致尿流率改善和BPH症状减轻。

坦索罗辛，一种α1-肾上腺素受体阻断剂，对人前列腺中的α1受体具有选择性。至少确定了3种离散的alpha1-肾上腺素受体亚型：alpha1A，alpha1B和alpha1D；它们在人体器官和组织之间的分布不同。人前列腺中约70％的alpha1受体属于alpha1A亚型。坦索罗辛不能用作抗高血压药。

药效学

度他雄胺

对5种α-二氢睾丸激素和睾丸激素的影响

每日剂量的度他雄胺对降低DHT的最大作用是剂量依赖性的，并且在1-2周内即可观察到。每天服用0.5 mg度他雄胺1和2周后，血清DHT浓度中位数分别降低了85％和90％。在接受0.5 mg / d的度他雄胺治疗4年的BPH患者中，血清DHT的中位降低值在1年时为94％，在2年时为93％，在3和4年时均为95％。血清睾丸激素升高的中位数在1年和2年时均为19％，在3年时为26％，在4年时为22％，但平均水平和中位数水平仍在生理范围内。

在经尿道前列腺电切术之前，接受5 mg /天的度他雄胺或安慰剂治疗的BPH患者长达12周，与安慰剂相比，度他雄胺组前列腺组织中的平均DHT浓度显着降低（784和5,793 pg / g分别为P <0.001）。与安慰剂相比，度他雄胺组的平均前列腺组织睾丸激素浓度显着更高（分别为2073和93 pg / g， P <0.001）。

具有遗传遗传的2型5-α-还原酶缺乏症的成年男性也具有降低的DHT水平。这些5-α-还原酶缺陷型男性一生中前列腺较小，不会发生BPH。 Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5- alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.

Effects on Other Hormones

In healthy volunteers, 52 weeks of treatment with dutasteride 0.5 mg/day (n = 26) resulted in no clinically significant change compared with placebo (n = 23) in sex hormone-binding globulin, estradiol, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, thyroxine (free T4), and dehydroepiandrosterone.相比于安慰剂，在第8周时的总睾丸激素水平（97.1 ng / dL， P <0.003）和在第52周时的促甲状腺激素（0.4 mcIU / mL， P <0.05）具有统计学意义的基线校正平均升高。度他雄胺组在8周时睾丸激素与基线相比的中位变化百分比为17.9％，在52周时为甲状腺刺激激素的12.4％。停用度他雄胺24周后，在就诊时有可用数据的受试者组中，睾丸激素和促甲状腺激素的平均水平已恢复至基线。在一项大型的随机，双盲，安慰剂对照试验中，用度他雄胺治疗的BPH受试者中，黄体生成激素的中位数百分比升高在6个月时为12％，在12个月和24个月时为19％。

Other Effects

Plasma lipid panel and bone mineral density were evaluated following 52 weeks of dutasteride 0.5 mg once daily in healthy volunteers.与安慰剂或基线相比，通过双能X线吸收法测定的骨矿物质密度没有变化。 In addition, the plasma lipid profile (ie total cholesterol, low density lipoproteins, high density lipoproteins, and triglycerides) was unaffected by dutasteride.在为期1年的健康志愿者试验的一个子集人群（n = 13）中，未观察到肾上腺激素对促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激的临床显着变化。

药代动力学

The pharmacokinetics of dutasteride and tamsulosin from dutasteride and tamsulosin hydrochloride capsules are comparable to the pharmacokinetics of dutasteride and tamsulosin when administered separately.

吸收性

The pharmacokinetic parameters of dutasteride and tamsulosin observed after administration of dutasteride and tamsulosin hydrochloride capsules in a single-dose, randomized, 3-period, partial cross-over trial are summarized in Table 2 below.

Dutasteride: Following administration of a single 0.5 mg dose of a soft gelatin capsule, time to peak absolute bioavailability in 5 healthy subjects is approximately 60% (range: 40% to 94%).

Tamsulosin: Absorption of tamsulosin is essentially complete (>90%) following oral administration of 0.4 mg tamsulosin hydrochloride capsules under fasting conditions. Tamsulosin exhibits linear kinetics following single and multiple dosing, with achievement of steady-state concentrations by the fifth day of once-daily dosing.

Effect of Food

Food does not affect the pharmacokinetics of dutasteride following administration of dutasteride and tamsulosin hydrochloride capsules. However, a mean 30% decrease in tamsulosin C max was observed when dutasteride and tamsulosin hydrochloride capsules was administered with food, similar to that seen when tamsulosin monotherapy was administered under fed versus fasting conditions.

分配

Dutasteride: Pharmacokinetic data following single and repeat oral doses show that dutasteride has a large volume of distribution (300 to 500 L). Dutasteride is highly bound to plasma albumin (99%) and alpha-1 acid glycoprotein (AAG, 96.6%).

在一项健康受试者（n = 26）的试验中，每天接受0.5 mg的度他雄胺12个月，在12个月时平均度他雄胺精液浓度为3.4 ng / mL（范围：0.4至14 ng / mL），并且与血清相似，达到了稳定水平状态浓度为6个月。平均而言，在12个月时，血清dutasteride浓度的11.5％分为精液。

Tamsulosin: The mean steady-state apparent volume of distribution of tamsulosin after intravenous administration to 10 healthy male adults was 16 L, which is suggestive of distribution into extracellular fluids in the body.

Tamsulosin is extensively bound to human plasma proteins (94% to 99%), primarily AAG, with linear binding over a wide concentration range (20 to 600 ng/mL). The results of 2-way in vitro studies indicate that the binding of tamsulosin to human plasma proteins is not affected by amitriptyline, diclofenac, glyburide, simvastatin plus simvastatin-hydroxy acid metabolite, warfarin, diazepam, or propranolol. Likewise, tamsulosin had no effect on the extent of binding of these drugs.

Metabolism

Dutasteride: Dutasteride is extensively metabolized in humans. In vitro studies showed that dutasteride is metabolized by the CYP3A4 and CYP3A5 isoenzymes.这两种同工酶均产生4'-羟基杜仲酯，6-羟基杜仲酯和6,4'-二羟基杜仲酯代谢产物。此外，由CYP3A4形成15-羟基十二碳六烯酸酯。 Dutasteride is not metabolized in vitro by human cytochrome P450 isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1.在达到稳态后的人血清中，度他雄胺，3种主要代谢物（4'-羟基杜他甾酯，1,2-二氢杜他甾酯和6-羟基杜他甾酯）和2种次要代谢物（6,4'-二羟基杜他甾酯和15-羟基杜他甾酯），经质谱响应评估，已被检测到。 The absolute stereochemistry of the hydroxyl additions in the 6 and 15 positions is not known. In vitro , the 4′-hydroxydutasteride and 1,2-dihydrodutasteride metabolites are much less potent than dutasteride against both isoforms of human 5α-reductase. The activity of 6β-hydroxydutasteride is comparable to that of dutasteride.

Tamsulosin: There is no enantiomeric bioconversion from tamsulosin [R(-) isomer] to the S(+) isomer in humans. Tamsulosin is extensively metabolized by cytochrome P450 enzymes in the liver and less than 10% of the dose is excreted in urine unchanged. However, the pharmacokinetic profile of the metabolites in humans has not been established. In vitro studies indicate that CYP3A4 and CYP2D6 are involved in metabol

对于消费者

适用于度他雄胺/坦洛新：口服胶囊

需要立即就医的副作用

除其必要的作用外，度他雄胺/坦索罗辛可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用度他雄胺/坦索罗辛时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 寒意
• 冷汗
• 混乱
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕

不常见

• 胸痛
• 咳嗽或声音嘶哑
• 发热
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难

发病率未知

• 皮肤起泡，剥落或脱皮
• 模糊的视野
• 呼吸困难
• 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
• 治疗后的皮肤疼痛或肿胀
• 阴茎疼痛或长时间勃起
• 气促
• 出汗
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

度他雄胺/坦索罗辛可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 精液变化或出精问题
• 对性交的兴趣减少
• 头晕
• 乳房肿大疼痛
• 无法勃起或勃起
• 性能力，欲望，动力或表现丧失

不常见

• 背疼
• 身体疼痛或疼痛
• 拥塞
• 腹泻
• 喉咙干燥或酸痛
• 头痛
• 咳嗽加剧
• 力量不足或丧失
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 流鼻涕
• 呼吸急促或呼吸困难
• 嗜睡或异常嗜睡
• 失眠
• 打喷嚏
• 鼻塞
• 脖子上的腺体肿胀
• 胸闷或喘息
• 睡眠困难
• 吞咽麻烦
• 无法入睡
• 声音变化

发病率未知

• 便秘
• 荨麻疹
• 瘙痒
• 皮肤发红
• 皮疹
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于度他雄胺/坦洛新：口服胶囊

一般

最常见的不良反应是射精障碍，阳imp，性欲减退，乳房疾病和头晕。 ^[参考]

泌尿生殖

非常常见（10％或更高）：射精障碍（高达11％）

普通（1％至10％）：阳Imp

度他雄胺：

常见（1％至10％）：射精障碍，阳imp

上市后报道：睾丸疼痛，睾丸肿胀

坦索罗辛：

常见（1％至10％）：射精障碍，阳imp

上市后报告：狂热^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：性欲下降

度他雄胺：

常见（1％至10％）：性欲下降

上市后报道：情绪低落

坦索罗辛：

常见（1％至10％）：性欲下降，失眠^[Ref]

其他

常见（1％至10％）：乳腺疾病

度他雄胺：

常见（1％至10％）：乳腺疾病

上市后报告：局部水肿

坦索罗辛：

常见（1％至10％）：虚弱，胸痛

罕见（0.1％至1％）：乳腺疾病^[参考]

神经系统

普通（1％至10％）：头晕

度他雄胺：

罕见（0.1％至1％）：头晕

坦索罗辛：

普通（1％至10％）：嗜睡

罕见（0.1％至1％）：头晕^[参考]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：心脏衰竭

度他雄胺：

罕见（0.1％至1％）：心脏衰竭

坦索罗辛：

非常常见（10％或更高）：体位性低血压（高达16％）

罕见（0.1％至1％）：心脏衰竭

上市后报告：心Pal，房颤，心律不齐，心动过速，低血压^[参考]

免疫学的

度他雄胺：

上市后报告：过敏反应

坦索罗辛：

常见（1％至10％）：感染

上市后报告：过敏反应^[参考]

肿瘤的

度他雄胺：

常见（1％至10％）：Gleason评分为8至10分的前列腺癌

未报告频率：男性乳腺癌^[参考]

呼吸道

坦索罗辛：

常见（1％至10％）：鼻炎，咽炎，咳嗽加重，鼻窦炎

上市后报告：呼吸系统问题，呼吸困难，鼻出血^[参考]

胃肠道

坦索罗辛：

常见（1％至10％）：腹泻

上市后报告：便秘，呕吐，口干^[参考]

肌肉骨骼

坦索罗辛：

常见（1％至10％）：背痛^[Ref]

皮肤科

度他雄胺：

上市后报告：皮疹，瘙痒，荨麻疹，严重的皮肤反应，血管性水肿

坦索罗辛：

上市后报道：皮疹，荨麻疹，瘙痒，血管性水肿，皮肤脱屑，史蒂文斯-约翰逊综合症，多形红斑，剥脱性皮炎^[参考]

眼科

坦索罗辛：

上市后报告：视力模糊，视力障碍^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

良性前列腺增生的通常成人剂量

每日同一餐后约30分钟，每天一次口服度他雄胺0.5 mg-坦洛新0.4 mg

使用：治疗前列腺肥大的男性症状性前列腺增生症（BPH）。

肾脏剂量调整

CrCl 10 mL / min或更高：不建议调整
CrCl低于10 mL / min：无数据

肝剂量调整

轻至中度肝功能不全：不建议调整
严重肝功能障碍：无可用数据

预防措施

禁忌症：
-对活性成分，任何成分或其他5-α-还原酶抑制剂的过往临床表现出明显的超敏反应（例如，严重的皮肤反应，血管性水肿，荨麻疹，瘙痒，呼吸道症状）
-怀孕
-有生育能力的妇女
-小儿患者

尚未在儿科患者中建立安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

给药建议：该药物应完全吞服，不得咀嚼或打开。

常规：怀孕或可能怀孕的妇女不应使用这种药物。

监控：
-泌尿生殖道：前列腺特异性抗原（PSA）（为解释串行PSA值，应在开始治疗后至少3个月建立基线PSA，此后定期监测PSA）

患者建议：
-建议患者开始使用这种药物，以避免晕厥可能导致受伤的情况。
-建议患者告诉眼科医生他们已经服用或已经服用了这种药物。
-向患者建议阴茎异常勃勃的可能性和严重性。
-建议患者在最终剂量后至少6个月内避免献血。