适应症和用途

Elidel®（吡美莫司）霜，1％表示作为二线治疗轻度至中度异位性短期和非持续慢性治疗皮炎非免疫功能低下的成人和儿童2岁及以上的，谁没有对其他局部处方治疗或在不建议使用这些治疗时有足够的反应。

Elidel Cream，未指示1％的儿童用于2岁以下的儿童[请参阅警告和注意事项（5.1） ，在特定人群中使用（8.4） ]。

Elidel剂量和给药

每天两次在受影响的皮肤上涂抹1％的Elidel Cream薄层。患者应在症状和体征（例如瘙痒，皮疹和发红）消退后停止使用Elidel Cream（1％），并应指导患者症状复发时应采取的措施。

如果症状和症状持续超过6周，则应由医护人员重新检查患者，以确诊为特应性皮炎。

避免连续长期使用Elidel Cream（1％），并且应将其局限于特应性皮炎的受累区域（请参阅警告和注意事项（5.1） ）。

尚未评估Elidel Cream（闭塞1％）的安全性，该安全性可能会促进全身性暴露。避免使用1％封闭性敷料的Elidel Cream。

剂型和优势

奶油1％。

每克1％的Elidel乳膏在白色乳膏基质中包含10 mg吡美莫司。

禁忌症

有对吡美莫司或乳膏中任何成分过敏的个人禁用1％Elidel乳膏。

警告和注意事项

免疫抑制的风险

在动物研究和移植患者中，全身给药后长期长期使用钙调神经磷酸酶抑制剂持续免疫抑制，与感染，淋巴瘤和皮肤恶性肿瘤的风险增加有关。这些风险与免疫抑制的强度和持续时间有关。

根据这些信息和作用机理，人们担心使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂（包括1％的Elidel Cream）会引起潜在的风险。虽然尚未建立因果关系，但已报道了用局部钙调神经磷酸酶抑制剂（包括1％Elidel Cream）治疗的患者发生皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤的罕见情况。因此：

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应避免在任何年龄组中长期长期使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂（包括Elidel Cream，1％），并且仅限于特应性皮炎的受累部位。

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Elidel乳膏1％不适用于2岁以下的儿童。

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Elidel乳膏1％不能用于免疫功能低下的成年人和儿童，包括使用全身性免疫抑制药物的患者。

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如果特应性皮炎的体征和症状在6周内没有改善，则应由医护人员重新检查患者并确认诊断。

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Elidel Cream（非连续使用1年）的安全性尚未确定。

适用于恶性或恶性皮肤病

在恶性或恶性前的皮肤状况下，应避免使用Elidel Cream 1％。恶性或恶变前的皮肤状况，例如皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），可表现为皮炎。

Elidel霜1％不能用于Netherton综合征或其他可能增加匹美莫司全身吸收的皮肤病患者。对于全身性红皮病患者，尚未确定1％Elidel Cream的安全性。

使用1％Elidel Cream可能会引起局部症状，例如皮肤灼热（灼热感，刺痛，酸痛）或瘙痒。局部症状最常见于Elidel Cream的头几天，使用1％时，通常随着特应性皮炎的病变消退而改善[见不良反应（6.1） ]。

细菌和病毒性皮肤感染

在开始使用Elidel Cream进行治疗之前，应解决治疗部位1％的细菌或病毒感染。临床试验尚未评估1％Elidel Cream在临床感染的特应性皮炎治疗中的安全性和有效性。

尽管患有特应性皮炎的患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹，疱疹（卡波西氏水痘样疹），但使用Elidel Cream进行治疗可能单独导致水痘带状疱疹病毒感染（水痘或带状疱疹），单纯疱疹病毒的风险增加感染或疱疹性湿疹。

在临床试验中，使用Elidel Cream（1％）的受试者中观察到15/1544（1％）例皮肤乳头状瘤（疣）。年龄最小的受试者为2岁，年龄最大的受试者为12岁。如果皮肤乳头状瘤恶化或对常规疗法无反应，应停用Elidel Cream，直至完全解决疣为止，应考虑1％停用。

淋巴结病患者

在临床试验中，报告使用Elidel Cream的淋巴结肿大病例为14/1544（0.9％），占1％。这些淋巴结肿大的病例通常与感染有关，经适当的抗生素治疗后可治愈。在这14例病例中，大多数病因明确或已知可以解决。接受1％Elidel Cream且发生淋巴结肿大的患者应调查其淋巴结病的病因。在没有明确的淋巴结病病因或急性感染性单核细胞增多症的情况下，应停用1％的Elidel Cream。应当监测发生淋巴结肿大的患者，以确保淋巴结肿大得以解决。

日晒

在治疗过程中，患者应尽量减少或避免自然或人工日光照射，即使Elidel Cream 1％不在皮肤上也是如此。尚不清楚1％Elidel Cream对皮肤对紫外线造成的伤害的潜在作用。

免疫功能低下的患者

尚未研究过1％Elidel Cream在免疫功能低下患者中的安全性和有效性。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在分别对24名和33名正常志愿者进行的临床试验中，未发现光毒性和光致变应原性。在人体皮肤安全性试验中，1％的Elidel Cream不会引起接触致敏或累积刺激。

在一项针对2-17岁的儿科受试者的为期1年的安全性试验中，涉及依次使用Elidel Cream，1％和局部皮质类固醇，43％的Elidel Cream，1％治疗的受试者和68％的经车辆治疗的受试者使用了皮质类固醇在审判期间。 34％的Elidel Cream，1％的接受治疗的受试者和54％的经媒介治疗的受试者使用皮质类固醇治疗7天以上。相较于单独使用1％Elidel乳膏的受试者，先后使用1％Elidel乳膏和局部用皮质类固醇激素治疗的受试者的脓疱疮，皮肤感染，超级感染（特应性皮炎），鼻炎和荨麻疹的发病率增加。

在三项随机，双盲，车辆对照的儿科试验和一项在职对照成人试验中，分别用1％的Elidel霜治疗了843名和328名受试者。在这些临床试验中，由于不良事件，中断了治疗的1171名Elidel乳霜中的48名（4％），接受治疗的1％受试者和408名接受媒介物治疗的13名（3％）。停药主要是由于应用部位反应和皮肤感染。最常见的应用部位反应是应用部位灼伤，发生在8％-26％的接受Elidel Cream治疗的受试者中（占1％）。

表1列出了两个相同设计的6周试验（包括开放标签扩展名）和2-17岁儿童试验的1年安全性试验中汇总的不良事件发生率。成人主动对照试验的数据也包括在表1中。列出了不良事件，无论与试验药物的关系如何。

在使用Elidel Cream（1％，n = 2443）进行的临床试验中，有2例小于1岁的婴儿感染化脓性关节炎。因果关系尚未建立。

上市后经验

在批准的Elidel Cream（1％）批准后使用期间，已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

常规：过敏反应，将乳膏涂在眼睑或眼睛附近后刺激眼睛，血管神经性水肿，面部浮肿，与酒精使用有关的皮肤潮红，皮肤变色。

血液科/肿瘤科：淋巴瘤，基底细胞癌，恶性黑色素瘤，鳞状细胞癌。

药物相互作用

Elidel Cream，1％和其他药物之间的潜在相互作用（包括免疫接种）尚未得到系统的评估。由于局部应用后在某些患者中检测到的吡美莫司血药浓度低，因此无法预期全身药物相互作用，但不能排除。在患有广泛和/或红皮病的患者中同时给予已知的CYP3A抑制剂应谨慎行事。这种药物的一些例子是红霉素，伊曲康唑，酮康唑，氟康唑，钙通道阻滞剂和西咪替丁。

在特定人群中的使用

怀孕

Elidel霜尚无充分且对照良好的研究，孕妇比例为1％。因此，只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用1％的Elidel Cream。

在真皮胚胎胎儿发育研究中，在试验的最高可行剂量，大鼠（10毫克/千克/天（1％吡美莫司乳膏）（按体表面积计0.14X MRHD）和10毫克/千克）中，未观察到母体或胎儿毒性/天（1％吡美莫司乳膏）/兔子（0.65倍MRHD，基于AUC比较）。在大鼠和兔子的器官发生期间（大鼠的妊娠第6-21天和兔子的妊娠第6-20天），局部用1％吡美莫司乳膏每天6小时/天。

在妊娠第二天，从妊娠第6天到第17天，使用吡美莫司乳膏对怀孕的大鼠皮内施用吡美莫司乳膏（1 g霜/ kg体重的0.2％，0.6％和1.0％吡美莫司乳膏），在大鼠中进行了第二次皮肤胚胎胎儿发育研究和10 mg / kg /天，每天暴露约22小时。没有观察到吡美莫司引起的母体，生殖或胚胎胎儿毒性为10 mg / kg /天（根据AUC比较，0.66X MRHD），这是本研究评估的最高剂量。该研究在任何剂量下均未发现致畸性。

在大鼠中进行了口服生育力和胚胎胎儿发育的联合研究，在兔子中进行了口服胚胎胎儿发育的研究。吡美莫司在器官发生期间（交配前2周至大鼠妊娠第16天，兔妊娠第6-18天）给药，剂量水平分别为大鼠45 mg / kg / day和20 mg / kg / day兔子。在没有母体毒性的情况下，在大鼠的生育能力和胚胎胎儿发育研究中，胚胎胎儿毒性指标（植入后损失和产仔数减少）为45 mg / kg /天（38 MRHD，基于AUC比较）。 。在这项研究中，未观察到45 mg / kg /天的胎儿畸形（基于AUC比较的38X MRHD）。在口服兔子胚胎胎儿发育毒性研究中，以20 mg / kg /天（基于AUC比较的3.9倍MRHD），未观察到母体毒性，胚胎毒性或致畸性，这是该研究中测试的最高剂量。

在大鼠中进行了第二次口腔胚胎胎儿发育研究。吡美莫司在器官发生期间（妊娠第6-17天）以2、10和45 mg / kg /天的剂量给药。母体毒性，胚胎致死性和胎儿毒性记录为45 mg / kg /天（根据AUC比较得出271X MRHD）。在该剂量下，还注意到骨骼变化略有增加，这表明骨骼骨化延迟。在10 mg / kg / day时未观察到母体毒性，胚胎致死性或胎儿毒性（基于AUC比较的16X MRHD）。该研究在任何剂量下均未发现致畸性。

在兔子中进行了第二次口腔胚胎胎儿发育研究。吡美莫司在器官发生期间（妊娠第7至20天）以2、6和20 mg / kg / day的剂量给药。母体毒性，胚胎毒性和胎儿毒性以20 mg / kg /天记录（根据AUC比较，为12X MRHD）。在该剂量下，还注意到骨骼变化略有增加，这表明骨骼骨化延迟。在6 mg / kg / day时未观察到母体毒性，胚胎毒性或胎儿毒性（基于AUC比较的MRHD为5倍）。该研究在任何剂量下均未发现致畸性。

在大鼠中进行了口服围产期和产后发育研究。从妊娠第6天至哺乳第21天给予吡美莫司，剂量水平为40 mg / kg /天。在22位雌性动物中，只有2只以40 mg / kg /天的最高剂量递送幼仔。出生后生存，F1代的发育，其随后的成熟和生育力在10 mg / kg /天（基于AUC比较的12X MRHD）下没有受到影响，这是本研究中评估的最高剂量。

在口服大鼠和兔胚胎胎儿发育研究中，吡美莫司转移到胎盘上。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于吡美莫司在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停用该药物。

儿科用

Elidel乳膏1％不适用于2岁以下的儿童。

Elidel Cream的长期安全性和对发育中的免疫系统的影响（1％）尚不清楚。

进行了三项3期儿童试验，涉及1114名2-17岁的受试者。两项试验是为期20周的开放标签试验阶段的为期6周的随机对照试验，其中一项为对照试验（长达1年），可以选择连续使用局部皮质类固醇激素。在这些受试者中，有542名（49％）为2-6岁。在短期试验中，有11％的Elidel受试者未完成这些试验，而1.5％的Elidel受试者由于不良事件而中止。在为期1年的试验中，有32％的Elidel受试者未完成该试验，而3％的Elidel受试者由于不良事件而中止。大多数停药是由于治疗效果不理想。

在Elidel Cream的短期试验中，最常见的局部不良事件是2-17岁的儿科患者烧伤部位（占10％，而赋形剂占13％），占1％。长期试验的发生率是9％的Elidel和7％的媒介物[见不良反应（6.1） ]。在短期试验中，接受Elidel Cream治疗的受试者发生的不良事件更为频繁（> 5％），而与溶媒相比则为1％（14％对9％）。鼻咽炎（26％对21％），流感（13％对4％），咽炎（8％对3％），病毒感染（7％对1％），发热（13％对5％）在为期1年的安全性试验中，与媒介物相比，头痛，咳嗽（分别为16％和11％）和头痛（分别为25％和16％）增加了[见不良反应（6.1） ]。在使用Elidel Cream治疗的2-17岁年龄段的843名受试者中，有1％，9（0.8％）患上了疱疹性湿疹（Elidel Cream 5例，单独使用1％，Elidel Cream 4例，与皮质类固醇依次使用1％）。仅在211名乘坐车辆的受试者中，没有发生疱疹湿疹的病例。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。

进行了两项3期试验，涉及436名3个月至23个月的婴儿。进行了一项为期6周的随机车辆对照试验，包括20周的开放标签阶段和一项长达一年的安全性试验。在为期6周的试验中，11％的Elidel和48％的车辆受试者没有完成该试验；两组中没有受试者因不良事件而中断。与媒介物相比，使用Elidel Cream的婴儿中1％的不良事件发生率增加。在为期6周的车辆对照试验中，这些不良事件包括发热（32％vs. 13％车辆），URI（24％vs. 14％），鼻咽炎（15％vs. 8％），肠胃炎（7％vs. 3％），中耳炎（4％比0％）和腹泻（8％对0％）。在试验的开放标签阶段，对于从媒介物换成Elidel Cream的婴儿（占1％），上述不良事件的发生率接近或等于留在Elidel Cream的那些受试者的占1％。在6个月的安全性数据中，由于不良事件，16％的Elidel和35％的车辆受试者提前停药，而1.5％的Elidel和0％的车辆受试者停药。与媒介物相比，使用Elidel Cream的婴儿中1％的不良事件发生率更高。其中包括发热（30％对20％），URI（21％对17％），咳嗽（15％对9％），超敏反应（8％对2％），出牙（27％对22％） ），呕吐（9％比4％），鼻炎（13％比9％），病毒性皮疹（4％比0％），鼻漏（4％比0％）和喘息（4％比0）。 0％）。

在8个月至14岁之间的28名患有特应性皮炎（20％-80％BSA参与）的儿科患者中，研究了Elidel Cream对吡美莫司的全身暴露（1％）。每天两次应用3周后，匹美莫司的血药浓度<2 ng / mL，其中60％（96/161）血样的血药浓度低于定量限（0.5 ng / mL）。但是，在三周的治疗期内，与成人（调查的52名成年人中的12名成年人）相比，更多的儿童（调查的28​​名儿童中有23名儿童）至少具有一种可检测的血液水平。由于所观察到的血液水平不稳定，因此在乳霜量，BSA受累程度和血液浓度之间无法建立任何关联。通常，成人特应性皮炎受试者的血药浓度与儿科人群的血药浓度相当。

在第二组30名年龄在3-23个月的小儿科受试者中，BSA受累率为10％-92％，每天两次应用3周后，匹美莫司的血药浓度<2.6 ng / mL，其中65％（75/116）这些试验的血液样本中血液浓度低于0.5 ng / mL，低于定量限（0.1 ng / mL）的27％（31/116）。

总体而言，与成人人群相比，儿科受试者人群中可检测到的血液水平比例更高。阳性血液水平绝对值的这种增加可能是由于在这些年轻受试者中看到的表面积与体重之比较大。此外，在PK试验中，相对于老年组，也发现较高的上呼吸道症状/感染发生率。目前，不能排除这些发现与Elidel使用之间的因果关系。

老人用

九（9）位年龄≥65岁的受试者接受了Elidel霜，在3期试验中占1％。 Elidel Cream（1％）的临床试验未包括足够多的65岁及以上受试者来评估疗效和安全性。

Elidel说明

局部使用的Elidel乳膏1％含有化合物吡美莫司，一种大内酰胺类阿霉素的免疫抑制剂33-表氯衍生物。

化学上，匹美莫司为（1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R）-12-[（1E）-2-{（1R，3R，4S）-4-氯-3-甲氧基环己基} -1-甲基乙烯基] -17-乙基-1，14-二羟基-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂-三环[ 22.3.1.04,9] octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone。该化合物的经验式为C 43 H 68 ClNO 11 ，分子量为810.47。结构式为：

吡美莫司为白色至类白色细结晶粉末。溶于甲醇和乙醇，不溶于水。

每克1％的Elidel霜在苄基醇，鲸蜡醇，无水柠檬酸，甘油一酯和甘油二酯，油醇，丙二醇，鲸蜡硬脂基硫酸钠，氢氧化钠，硬脂醇，甘油三酸酯和水。

Elidel-临床药理学

作用机理

吡美莫司在特应性皮炎中的作用机理尚不清楚。尽管已经观察到以下情况，但是这些观察结果在特应性皮炎中的临床意义尚不清楚。已经证明吡美莫司与巨亲蛋白-12（FKBP-12）具有高亲和力结合并抑制钙依赖性磷酸酶钙调磷酸酶。结果，它通过阻断早期细胞因子的转录来抑制T细胞活化。特别地，匹美莫司在纳摩尔浓度下抑制人T细胞中白细胞介素2和干扰素γ（Th1型）以及白细胞介素4和白细胞介素10（Th2型）细胞因子合成。此外，吡美莫司可在抗原/ IgE刺激后阻止体外从肥大细胞释放炎性细胞因子和介体。

药代动力学

吸收性

在接受特应性皮炎[13％-62％人体表面积（BSA）侵袭]治疗的成年受试者（n = 52）长达一年的时间里，在这些可检测到的受试者中观察到最大吡美莫司浓度为1.4 ng / mL。血液水平。在成人的大多数样本中（91％； 1244/1362），血液