Entyvio注射液

Entyvio注射剂的适应症和用法

ENTYVIO适用于成人，可用于治疗：

• 中度至重度溃疡性结肠炎。
• 中度到重度克罗恩病。

Entyvio注射剂量和给药

重要准备和管理说明

• 在30分钟内以静脉输注的形式施用ENTYVIO。请勿静脉推注或推注。
• 注射前用无菌注射用水将ENTYVIO冻干粉复溶，并在250 mL无菌0.9％氯化钠注射液或无菌林格氏注射液中稀释[参见剂量和用法（2.4）] 。
• 输注完成后，用30 mL无菌0.9％氯化钠注射液或无菌林格氏注射液冲洗。
• ENTYVIO应该由医务人员管理，如果发生过敏反应，包括过敏反应，应做好准备[见警告和注意事项（5.1）] 。应提供适当的监测和医疗支持措施，以立即使用。在输液期间以及输液完成之前观察患者。

在ENTYVIO管理之前

• 在开始使用ENTYVIO治疗之前，应根据当前的免疫指南对所有患者进行所有免疫接种。

成人溃疡性结肠炎或克罗恩病的剂量

在患有溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的成人中，推荐的ENTYVIO剂量为300 mg，分别在第0、2和6周，然后每8周静脉输注。

在第14周仍未显示出治疗益处的患者中止治疗。

重构和稀释说明

重组说明

1. 从单剂量药瓶上取下翻盖，然后用酒精棉签擦拭。使用带有21至25号规格针头的注射器在室温（20至25°C [68至77°F]）下，将装有冻干粉的ENTYVIO小瓶与4.8 mL无菌水一起重新配制，以进行注射。
2. 通过塞子的中心将注射器针头插入样品瓶，并将无菌注射用水流引导至样品瓶的玻璃壁，以免产生过多的泡沫。
3. 轻轻旋转小瓶至少15秒钟以溶解冻干的粉末。请勿剧烈摇晃或倒置。
4. 使溶液在室温下静置最多20分钟，以使溶液复原并沉淀任何泡沫；在此期间，可以旋转小瓶并检查是否溶解。如果20分钟后仍未完全溶解，则再等待10分钟溶解。如果药品在30分钟内未溶解，请勿使用小瓶。
5. 稀释前，目视检查重新配制的ENTYVIO溶液中是否有颗粒物和变色。溶液应为澄清或乳白色，无色至浅棕黄色，无可见颗粒。请勿使用颜色不正常或含有颗粒的重构溶液。
6. 溶解后，将小瓶轻轻倒置3次。
7. 立即用带21至25号针头的注射器取出5 mL（300 mg）重构的ENTYVIO溶液。丢弃小瓶中任何剩余的重构溶液。

稀释说明

将5毫升（300毫克）重构的ENTYVIO溶液添加到250毫升无菌的0.9％氯化钠注射液或乳酸林格氏注射液中，并轻轻混合输液袋。不要在准备好的输液或静脉输液器中添加其他药品。复原和稀释后，请尽快使用输注溶液。

丢弃输液中任何未使用的部分。

存储

表1列出了小瓶中的重构溶液和输液袋中的稀释溶液的具体存储条件和时间安排。

不要将重新配制的溶液冷冻在小瓶中或将稀释的溶液冷冻在输液袋中。

室温下（20°至25°C [68°至77°F]），用0.9％氯化钠注射液在瓶中重构的ENTYVIO溶液和输液袋中的稀释溶液的总存储时间总计为12小时或冷藏24小时（2°至8°C [36°至46°F]）。该合并的存储时间可能包括在2°至8°C的小瓶中多达八小时的重构溶液。

装有乳酸林格氏注射液的小瓶中重构的ENTYVIO溶液和输液袋中的稀释溶液的总存储时间总计为六个小时（2°至8°C [36°至46°F]）。

剂型和优势

注射用：300 mg维多珠单抗，白色至灰白色冻干饼，装在单剂量小瓶中，以进行重构。

禁忌症

ENTYVIO禁忌于对ENTYVIO或其任何赋形剂（例如呼吸困难，支气管痉挛，荨麻疹，潮红，皮疹和心律加快）发生严重或严重过敏反应的患者[见警告和注意事项（5.1）] 。

警告和注意事项

输注相关反应和超敏反应

已经报道了与输液有关的反应和超敏反应，包括过敏反应，呼吸困难，支气管痉挛，荨麻疹，潮红，皮疹以及血压和心率升高[见不良反应（6.1，6.3）] 。这些反应可能会在第一次或之后的ENTYVIO输注时发生，并且其发作时间可能从输注期间或输注后数小时不等。

如果发生过敏反应或其他严重的输液相关或超敏反应，请立即停止ENTYVIO的给药并开始适当的治疗。

传染病

用ENTYVIO治疗的患者发生感染的风险增加[见不良反应（6.1）]。临床试验中最常报告的感染发生在ENTYVIO上的发生率高于安慰剂，涉及上呼吸道和鼻粘膜（例如，鼻咽炎，上呼吸道感染）。用ENTYVIO治疗的患者也有严重感染的报道，包括肛门脓肿，脓毒症（某些致命），肺结核，沙门氏菌败血症，李斯特菌脑膜炎，贾第鞭毛虫病和巨细胞病毒性结肠炎。

在活动性，严重感染的患者中，除非控制感染，否则不建议使用ENTYVIO。考虑在接受ENTYVIO治疗时发生严重感染的患者停止治疗。在有反复严重感染史的患者中考虑使用ENTYVIO时应格外小心。考虑根据当地惯例筛查结核病（TB）。对于进行性多灶性白质脑病（PML），请参阅警告和注意事项（5.3） 。

进行性多灶性白质脑病

PML是中枢神经系统（CNS）的一种罕见且通常致命的机会性感染，已报道使用全身性免疫抑制剂（包括另一种整联蛋白受体拮抗剂）进行PML。 PML由John Cunningham（JC）病毒引起，通常仅在免疫功能低下的患者中发生。在上市后的报道中，在ENTYVIO治疗的患者中，有一个多因素因素的PML病例已有报道（例如，人类免疫缺陷病毒[HIV]感染，CD4计数为300个细胞/ mm 3，以及先前和伴随的免疫抑制）。尽管不太可能，但不能排除PML的风险。

监测ENTYVIO上的患者是否出现新的或恶化的神经系统症状和体征。与PML相关的典型体征和症状是多种多样的，需要几天到几周的时间才能发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和方向改变，从而导致混乱和性格改变。缺陷的发展通常导致数周或数月的死亡或严重残疾。如果怀疑存在PML，请停止服用ENTYVIO，并请教神经科医生。如果确认，请永久停止给药。

肝损伤

有报道称接受ENTYVIO的患者转氨酶和/或胆红素升高。通常，转氨酶升高和胆红素升高而无阻塞的结合通常被认为是严重肝损伤的重要预测指标，在某些患者中可能导致死亡或需要肝移植。黄疸病或其他有明显肝损伤迹象的患者应停止使用ENTYVIO [见不良反应（6.1）] 。

活疫苗和口服疫苗

在开始使用ENTYVIO治疗之前，应根据当前的免疫指南对所有患者进行所有免疫接种[见剂量和给药方法（2.2）] 。接受ENTYVIO的患者可以接受非活疫苗（例如流感疫苗注射），并且如果收益大于风险，则可以接受活疫苗。没有关于接受ENTYVIO的患者通过活疫苗继发感染的数据[见不良反应（6.1）] 。

不良反应

“警告和注意事项”部分还将详细讨论以下主题：

• 输液相关反应和超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 进行性多灶性白质脑病[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了3326名患者和健康志愿者在临床试验中暴露于ENTYVIO的情况，其中1,396名暴露于一年以上，835名暴露于两年以上。

表2中描述的安全性数据来自四个受控的3期试验（UC试验I和II，以及CD试验I和III）；来自第0和第2周（在进入UC试验II和CD试验III之前）和第6至52周（在UC试验I和CD试验I第6周无反应）接受开放式ENTYVIO治疗的患者的数据包括[见临床研究（14.1，14.2）] 。

在这些试验中，1,434例患者接受ENTYVIO 300 mg疗程长达52周，而297例患者接受安慰剂疗程长达52周。其中，769例患有溃疡性结肠炎，962例患有克罗恩氏病。患者的平均暴露时间为259天（UC试验I和II）和247天（CD试验I和III）。

据报道有52％的ENTYVIO治疗的患者有不良反应和45％的安慰剂治疗的患者（UC试验I和II：ENTYVIO为49％和安慰剂为37％; CD试验I和III：ENTYVIO为55％和47％与安慰剂）。据报道，使用ENTYVIO治疗的患者中有7％出现严重不良反应，相比之下，使用安慰剂治疗的患者为4％（UC试验I和II：ENTYVIO为8％，安慰剂为7％； CD试验I和III：ENTYVIO和安慰剂为12％ 9％，含安慰剂）。

最常见的不良反应是鼻咽炎，头痛，关节痛，恶心（在UC试验I和II和CD试验I和III联合组中，≥3％接受ENTYVIO治疗的患者报告，且比安慰剂组高≥1％）。 ，发热，上呼吸道感染，疲劳，咳嗽，支气管炎，流行性感冒，背痛，皮疹，瘙痒，鼻窦炎，口咽痛和四肢疼痛（表2） 。

UC试验I和II和CD试验I和III中在第0和2周接受ENTYVIO，然后在第6周随机分配至安慰剂的患者（n = 279），长达52周，以及患者（n =一项为期10周的克罗恩病试验CD试验II中的416）与表2中列出的相似。

输注相关反应和超敏反应

在临床试验中，服用ENTYVIO后已报道了严重的与输液有关的反应和过敏反应，包括过敏反应[见警告和注意事项（5.1）] 。在UC试验I和II和克罗恩试验I和III中，有1例过敏反应[在接受ENTYVIO治疗的1,434例患者中有1例（0.07％）]由克罗恩病患者在第二次输注期间报告（症状为呼吸困难，支气管痉挛，荨麻疹，潮红，皮疹，血压和心率增高），并通过中止输注以及使用抗组胺药和静脉注射氢化可的松进行治疗。

在UC试验I和II和CD试验I和III中，接受ENTYVIO治疗的患者中有4％和接受安慰剂治疗的患者中有3％经历了输注相关反应（IRR）。在ENTYVIO治疗的患者中，IRR最频繁观察到（报告两次以上）是恶心，头痛，瘙痒，头晕，疲劳，输液相关反应，发热，荨麻疹和呕吐（这些不良反应发生的发生率均在<1％所有接受ENTYVIO治疗的患者，未报告有任何不良反应发生率超过1％。这些反应通常在输注后的前两个小时内发生，未经治疗或在接受抗组胺药和/或静脉注射氢化可的松治疗后即可缓解。经ENTYVIO治疗的患者中，只有不到1％的研究者认为IRR严重，需要中断研究治疗的IRR发生率不到1％。

在临床试验中，对于具有轻度IRR或超敏反应的患者，在下一次输注之前，允许医生进行标准药物治疗（例如，抗组胺药，氢化可的松和/或对乙酰氨基酚）进行预处理。

传染病

在UC试验I和II和CD试验I和III中，接受ENTYVIO治疗的患者的感染率是每患者年0.85，而接受安慰剂治疗的患者的感染率是每患者年0.7 [请参阅警告和注意事项（5.2）]。 。感染主要包括鼻咽炎，上呼吸道感染，鼻窦炎和泌尿道感染。 2％的患者由于感染而停用了ENTYVIO。

在UC试验I和II和CD试验I和III中，接受ENTYVIO治疗的患者的严重感染率为每患者每年0.07，而接受安慰剂治疗的患者的严重感染率为每患者每年0.06。在克罗恩病患者中，严重感染比溃疡性结肠炎患者更常见，肛门脓肿是在克罗恩病患者中最常报告的严重不良反应。在48个月内，严重感染率没有增加。

在接受ENTYVIO治疗的成年人的对照和开放标签的长期延伸试验中，已报告了严重感染，包括肛门脓肿，败血症（某些致命），肺结核，沙门氏菌败血症，李斯特菌脑膜炎，贾第鞭毛虫病和巨细胞病毒性结肠炎。

在UC试验I和II和CD试验I和III中，在接受ENTYVIO治疗的1,434名患者中有4名（0.3％）和接受安慰剂治疗的297名患者中有2名（0.7％）报告了败血症，包括细菌性败血症和败血性休克。在这些试验中，有两名接受ENTYVIO治疗的克罗恩病患者因报告的败血症或败血性休克死亡。两名患者都有严重的合并症和复杂的住院过程，导致死亡。在一项开放标签的长期扩展试验中，报告了败血症（某些致命）的其他病例，包括细菌性败血症和败血性休克。接受ENTYVIO治疗的溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的败血症发生率是每千名患者年两次。

在临床试验中，对所有患者进行了结核病筛查。在ENTYVIO的对照试验中，诊断出1例潜伏性肺结核。在开放标签试验中诊断出其他肺结核病例。所有这些观察到的病例都发生在美国以外，并且没有患者有肺外表现。

肝损伤

有报道称接受ENTYVIO的患者转氨酶和/或胆红素升高[见警告和注意事项（5.4）] 。在UC试验I和II和CD试验I和III中，三例患者报告了严重的肝炎不良反应，表现为转氨酶升高或胆红素升高，以及与肝炎一致的症状（例如不适，恶心，呕吐，腹痛，厌食） 。这些不良反应发生在2至5剂ENTYVIO剂量后。然而，根据病例报告信息，尚不清楚该反应是否表明药物诱发或自身免疫病因。所有患者中止治疗后，部分需要皮质类固醇激素治疗的患者均得以康复。在对照试验中，接受ENTYVIO治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者ALT和AST升高≥3xULN的发生率＜2％。在开放标签试验中，观察到另一例严重肝炎。

恶性肿瘤

在UC试验I和II和CD试验I和III中，在1,434例接受ENTYVIO治疗的患者中，有6例（0.4％）发生了恶性肿瘤（不典型增生和基底细胞癌），其中包括结肠癌（n = 2），移行细胞癌（ n = 1），乳腺癌（n = 1），阑尾类癌（n = 1）和鳞状细胞癌（n = 1）。据报道，在接受安慰剂（鳞状细胞癌）治疗的297名患者中，有一名（0.3％）有恶性肿瘤。

在正在进行的开放标签长期扩展试验中观察到的恶性肿瘤（不典型增生和基底细胞癌除外）包括B细胞淋巴瘤，乳腺癌，结肠癌，恶性肝肿瘤，恶性肺肿瘤，恶性黑色素瘤，原发性神经内分泌癌的肺癌，肾癌和鳞状细胞癌。总体而言，临床试验中的恶性肿瘤数量很少。但是，长期接触是有限的。

活疫苗和口服疫苗

没有关于接受ENTYVIO的患者通过活疫苗继发感染的数据。

在对健康志愿者进行的安慰剂对照研究中，对61位受试者进行了一次750毫克ENTYVIO单次剂量（推荐剂量的2.5倍）的治疗，对62位受试者进行了安慰剂的注射，然后进行了乙肝表面抗原和口服霍乱疫苗的肌肉注射。用三剂重组乙型肝炎表面抗原进行肌内疫苗接种后，用ENTYVIO治疗的患者对乙型肝炎病毒的保护性免疫率没有降低。但是，在接受两剂灭活的口服霍乱疫苗后，与安慰剂相比，接触ENTYVIO的患者确实具有较低的血清转化率和抗霍乱滴度。尚不清楚患者对其他口服疫苗和鼻疫苗的影响。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的维多珠单抗抗体的发生率与其他研究或其他产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在接受ENTYVIO的UC试验I和II和CD试验I和III中，在最后一剂研究药物后24周患者中检测到的抗体频率为13％（大于最后一剂的五个半衰期） 。在治疗期间，接受ENTYVIO治疗的1,434名患者中有56名（4％）在连续治疗52周的任何时间都有可检测的抗维多珠单抗抗体。 56例患者中有9例（两次或两次以上访视）持续显示抗维多珠单抗抗体阳性，而56例患者中有33例开发了针对维多珠单抗的中和抗体。在抗-维多珠单抗抗体持续阳性且可得到的维多珠单抗浓度数据的这九名受试者中，有八名中，有六名未检出，两名降低了维多珠单抗的浓度[见临床药理学（12.3）] 。在对照试验中，第9周或第52周，抗vedolizumab抗体持续阳性的9名受试者均未达到临床缓解。

上市后经验

在ENTYVIO的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]

药物相互作用

那他珠单抗

由于可能增加PML和其他感染的风险，因此应避免将ENTYVIO与那他珠单抗同时使用。

TNF阻滞剂

由于可能增加感染的风险，因此请避免将ENTYVIO与TNF阻滞剂同时使用。

活疫苗

只有在收益大于风险的情况下，才可以将活疫苗与ENTYVIO并用[见警告和注意事项（5.5）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露登记处，可监测怀孕期间接触ENTYVIO的妇女的怀孕结局。可以通过致电1-877-TAKEDA7（1-877-825-3327）获得有关注册表的信息。

风险摘要

现有的药物警戒性数据，正在进行的妊娠登记中的数据以及已发表的孕妇案例研究和队列研究中的数据尚未发现与ENTYVIO相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。妊娠炎症性肠病会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项） 。在动物繁殖研究中，未向兔子和猴子静脉内注射维多珠单抗，剂量为推荐人类剂量的20倍，未见胎儿伤害（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和流产15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和胚胎/胎儿风险

已发表的数据表明，炎症性肠病（IBD）妇女的不良妊娠结局风险与疾病活动增加有关。不良妊娠结局包括早产（妊娠37周之前），低出生体重（小于2500 g）的婴儿，以及出生时胎龄小的婴儿。

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间服用ENTYVIO可能会影响子宫内暴露的新生儿和婴儿的免疫反应。子宫内暴露的婴儿中低水平的ENTYVIO的临床意义尚不清楚。在暴露的婴儿中接种活疫苗或减毒活疫苗的安全性尚不清楚。

数据

动物资料

已在妊娠第7天以最高100 mg / kg的单次静脉内剂量（约为人体推荐剂量的20倍）对怀孕的兔子进行了生殖研究，但未发现有因维多珠单抗导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。对猴子进行的产前和产后发育研究表明，在静脉内剂量最高100 mg / kg（约为人体推荐剂量的20倍）时，没有证据表明对产前和产后发育有任何不利影响。

哺乳期

风险摘要

现有的公开文献表明人乳中存在维多珠单抗。对于母乳喂养的婴儿，局部胃肠道暴露和预期的低剂量维多珠单抗全身低剂量暴露的影响尚不清楚。没有关于维多珠单抗对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对ENTYVIO的临床需求以及ENTYVIO或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定ENTYVIO在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

ENTYVIO的临床试验未包括足够多的65岁及以上的受试者（在对照的3期临床试验中，对46名65岁及65岁以上的克罗恩氏和溃疡性结肠炎患者进行了ENTYVIO的治疗），以确定他们与年轻受试者的反应是否不同。但是，在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异。

Entyvio注射说明

Vedolizumab是一种整合素受体拮抗剂，是在中国仓鼠卵巢细胞中产生的人源化IgG 1单克隆抗体，与人α4β7整合素结合。 ENTYVIO的分子量约为147道尔顿。

注射用恩替威（维多珠单抗）为无菌，白色至灰白色，无防腐剂的冻干饼，用于静脉输注。用4.8 mL无菌注射用水（USP）复溶后，最终浓度为60 mg / mL，可输送体积为5 mL（300 mg），所得pH值约为6.3。

每个单剂量小瓶包含300 mg vedolizumab，L-精氨酸盐酸盐（131.7 mg），L-组氨酸（23 mg），L-组氨酸一盐酸盐（21.4 mg），聚山梨酯80（3 mg）和蔗糖（500 mg）。

Entyvio注射液-临床药理学

作用机理

Vedolizumab是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合α4β7整联蛋白并阻断α4β7整联蛋白与粘膜寻址蛋白细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）的相互作用，并抑制记忆性T淋巴细胞通过内皮迁移至发炎的胃肠实质组织。维多珠单抗不结合或抑制α4β1和αEβ7整联蛋白的功能，并且不拮抗α4整联蛋白与血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的相互作用。

α4β7整联蛋白表达在记忆性T淋巴细胞的一个离散子集的表面上，该子集优先迁移到胃肠道中。 MAdCAM-1主要在肠内皮细胞上表达，并且在T淋巴细胞归巢到肠淋巴组织中起关键作用。已经暗示α4β7整联蛋白与MAdCAM-1的相互作用是导致溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的特征的慢性炎症的重要因素。

药效学

在ENTYVIO剂量范围为0.2至10 mg / kg（包括超出推荐剂量的剂量）的临床试验中，观察到参与肠道免疫监视的循环淋巴细胞亚群中的α4β7受体饱和。

在健康受试者和溃疡性结肠炎或克罗恩氏病患者中，使用ENTYVIO的剂量为0.2至10 mg / kg和180至750 mg（包括超出推荐剂量的剂量）的临床试验中，维多珠单抗不会升高中性粒细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，B辅助和细胞毒性T淋巴细胞，总记忆辅助T淋巴细胞，单核细胞或自然杀伤细胞。

通过组织病理学评估，与安慰剂对照相比，在接受ENTYVIO治疗4或6周的2期溃疡性结肠炎患者的直肠活检标本中，胃肠道炎症的减少。

在一项针对14名健康受试者的研究中，ENTYVIO并未影响CSF中CD4 +淋巴细胞的细胞计数，CD8 +淋巴细胞的细胞计数或CD4 +：CD8 +的比例[请参见临床药理学（12.3）] 。

药代动力学

在溃疡性结肠炎和克罗恩氏病患者中，在第0周和第2周以30分钟静脉输注300 mg ENTYVIO的形式观察到相似的药代动力学，随后从第6周开始每8周施用300 mg ENTYVIO （表3） 。

在第6周和第52周，观察到持续存在的抗维多珠单抗抗体可将维多单抗的血清浓度显着降低至不可检测或可忽略的水平（n = 8）。

Vedolizumab清除率取决于线性和非线性途径。非线性清除率随浓度增加而降低。群体药代动力学分析表明，在300 mg剂量下，线性清除率约为0.157 L /天，血清半衰期约为25天，分布体积约为5L。

单次静脉内注射450 mg ENTYVIO（建议剂量的1.5倍）后的第5周，在14位健康受试者的脑脊液（CSF）中未检测到维多珠单抗。

特殊人群

人群药代动力学分析表明，疾病状态，体重，TNF阻断剂治疗之前的治疗，年龄（18至78岁），血清白蛋白，并用免疫调节剂（包括硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤）和并用氨基水杨酸酯的严重程度没有对ENTYVIO的药代动力学具有临床意义的影响。

尚未对维多珠单抗在肾或肝功能不全患者中的药代动力学进行研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物长期研究来评估维多珠单抗的致癌潜力。尚未进行评估维多珠单抗的生育力或致突变性潜在损害的研究。

临床研究

溃疡性结肠炎的临床研究

在两项中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者的两项随机，双盲，安慰剂对照试验（UC试验I和II）中评估了ENTYVIO的安全性和有效性，内镜下Mayo评分为6至12分数为二或三。 Mayo评分的范围从零到12，并且有四个分量表，每个分量表的得分从零（正常）到三个（最严重）：粪便频率，直肠出血，内窥镜检查结果和医师总体评估。内窥镜检查评分为2分是由明显的红斑，缺乏血管模式，易碎性和糜烂所决定。内窥镜检查评分为三分是自发性出血和溃疡。

在美国（美国）登记的患者在过去五年中对免疫调节剂疗法（例如，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤）的反应或耐受性不足，和/或对TNF的反应不足，反应丧失或不耐受阻止者。在美国以外，如果在过去五年中患者是皮质类固醇依赖者（即无法成功缓解皮质类固醇激素而又未出现UC症状）或对药物的反应不足或不耐受，则事先接受皮质类固醇激素治疗就足以进入患者皮质类固醇。

Patients that had received natalizumab ever in the past, and patients that had received a TNF blocker in the past 60 days were excluded from enrollment. Concomitant use of natalizumab or a TNF blocker was not allowed.

UC Trial I

In UC Trial I, 374 patients were randomized in a double-blind fashion (3:2) to receive ENTYVIO 300 mg or placebo by intravenous infusion at Week 0 and Week 2. Efficacy assessments were at Week 6. Concomitant stable dosages of aminosalicylates, corticosteroids (prednisone dosage ≤30 mg/day or equivalent), and immunomodulators (azathioprine or 6-mercaptopurine) were permitted through Week 6.

At baseline, patients received corticosteroids (54%), immunomodulators (azathioprine or 6-mercaptopurine) (30%), and/or aminosalicylates (74%). Thirty-nine percent of patients had an inadequate response, loss of response, or intolerance to a TNF blocker therapy. Eighteen percent of patients had an inadequate response, inability to taper or intolerance to prior corticosteroid treatment only (ie, had not received prior immunomodulators or TNF blockers). The median baseline Mayo score was nine in the ENTYVIO group and eight in the placebo group.

In UC Trial I, a greater percentage of patients treated with ENTYVIO compared to patients treated with placebo achieved clinical response at Week 6 (defined in Table 4 ). A greater percentage of patients treated with ENTYVIO compared to patients treated with placebo also achieved clinical remission at Week 6 (defined in Table 4 ). In addition, a greater percentage of patients treated with ENTYVIO had improvement of endoscopic appearance of the mucosa at Week 6 (defined in Table 4 ).

UC Trial II

In order to be randomized to treatment in UC Trial II, patients had to have received ENTYVIO and be in clinical response at Week 6. Patients could have come from either UC Trial I or from a group who received ENTYVIO open-label.

In UC Trial II, 373 patients were randomized in a double-blind fashion (1:1:1) to one of the following regimens beginning at Week 6: ENTYVIO 300 mg every eight weeks, ENTYVIO 300 mg every four weeks or placebo every four weeks. Efficacy assessments were at Week 52. Concomitant aminosalicylates and corticosteroids were permitted through Week 52. Concomitant immunomodulators (azathioprine or 6-mercaptopurine) were permitted outside the US but were not permitted beyond Week 6 in the US.

At Week 6, patients were receiving corticosteroids (61%), immunomodulators (azathioprine or 6-mercaptopurine) (32%) and aminosalicylates (75%). Thirty-two percent of patients had an inadequate response, loss of response or intolerance to a TNF blocker therapy. At Week 6, the median Mayo score was eight in the ENTYVIO every eight week group, the ENTYVIO every four week group, and the placebo group. Patients who had achieved clinical response at Week 6 and were receiving corticosteroids were required to begin a corticosteroid-tapering regimen at Week 6.

In UC Trial II, a greater percentage of patients in groups treated with ENTYVIO as compared to placebo achieved clinical remission at Week 52, and maintained clinical response (clinical response at both Weeks 6 and 52) (Table 5) . In addition, a greater percentage of patients in groups treated with ENTYVIO as compared to placebo were in clinical remission at both Weeks 6 and 52, and had improvement of endoscopic appearance of the mucosa at Week 52 (Table 5) . In the subgroup of patients who achieved clinical response at Week 6 and were receiving corticosteroid medication at baseline, a greater proportion of patients in groups treated with ENTYVIO as compared to placebo discontinued corticosteroids and were in clinical remission at Week 52 (Table 5) .

The ENTYVIO every four week dosing regimen did not demonstrate additional clinical benefit over the every eight dosing week regimen. The every four week dosing regimen is not the recommended dosing regimen [see Dosage and Administration (2.3)] .

Clinical Studies in Crohn's Disease

The safety and efficacy of ENTYVIO were evaluated in three randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials (CD Trials I, II, and III) in adult patients with moderately to severely active Crohn's disease (CD) (Crohn's Disease Activity Index [CDAI] score of 220 to 450). 1个

Enrolled patients in the United States (US) had over the previous five-year period an inadequate response or intolerance to immunomodulator therapy (ie, azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate) and/or an inadequate response, loss of response, or intolerance to one or more TNF blockers. Outside the US, prior treatment with corticosteroids was sufficient for entry if over the previous five-year period the patients were corticosteroid dependent (ie, unable to successfully taper corticosteroids without a return of the symptoms of CD) or had an inadequate response or intolerance to corticosteroids.

Patients that had received natalizumab ever in the past, and patients that had received a TNF blocker in the past 30 to 60 days were excluded from enrollment. Concomitant use of natalizumab or a TNF blocker was not allowed.

CD Trial I

In CD Trial I, 368 patients were randomized in a double-blind fashion (3:2) to receive ENTYVIO 300 mg or placebo by intravenous infusion at Week 0 and Week 2. Efficacy assessments were at Week 6. Concomitant stable dosages of aminosalicylates, corticosteroids (prednisone dosage ≤30 mg/day or equivalent), and immunomodulators (azathioprine, 6-mercaptopurine or methotrexate) were permitted through Week 6.

At baseline, patients were receiving corticosteroids (49%), immunomodulators (azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate) (35%), and/or aminosalicylates (46%). Forty-eight percent of the patients had an inadequate response, loss of response, or intolerance to a TNF blocker therapy. Seventeen percent of patients had inadequate response, inability to taper, or intolerance to prior corticosteroid treatment only (ie, had not received prior immunomodulators or TNF blockers). The median baseline CDAI score was 324 in the ENTYVIO group and 319 in the placebo group.

In CD Trial I, a statistically significantly higher percentage of patients treated with ENTYVIO achieved clinical remission (defined as CDAI ≤150) as compared to placebo at Week 6 (Table 6) . The difference in the percentage of patients who demonstrated clinical response (defined as a ≥100-point decrease in CDAI score from baseline), was however, not statistically significant at Week 6.

CD Trial II

Compared to CD Trial I, CD Trial II enrolled a higher number of patients who had over the previous five-year period had an inadequate response, loss of response, or intolerance to one or more TNF blockers (76%); this was the primary analysis population. In CD Trial II, 416 patients were randomized in a double-blind fashion (1:1) to receive either ENTYVIO 300 mg or placebo at Weeks 0, 2 and 6. Efficacy assessments were at Weeks 6 and 10. Concomitant aminosalicylates, corticosteroids, and immunomodulators (azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate) were permitted through Week 10.

At baseline, patients were receiving corticosteroids (54%), immunomodulators (azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate) (34%), and aminosalicylates (31%). The median baseline CDAI score was 317 in the ENTYVIO group and 301 in the placebo group.

For the primary endpoint (clinical remission at Week 6), treatment with ENTYVIO did not result in statistically significant improvement over placebo (Table 6) . Secondary endpoints including assessments at Week 10 were not tested because the primary endpoint was not statistically significant.

CD Trial III

In order to be randomized to treatment in CD Trial III, patients had to have received ENTYVIO and be in clinical response (defined as a ≥70-point decrease in CDAI score from baseline) at Week 6. Patients could have come from either CD Trial I or from a group who received ENTYVIO open-label.

In CD Trial III, 461 patients were randomized in a double-blind fashion (1:1:1) to one of the following regimens beginning at Week 6: ENTYVIO 300 mg every eight weeks, ENTYVIO 300 mg every four weeks or placebo every four weeks. Efficacy assessments were at Week 52. Concomitant aminosalicylates and corticosteroids were permitted through Week 52. Concomitant immunomodulators (azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate) were permitted outside the US but were not permitted beyond Week 6 in the US.

At Week 6, patients were receiving corticosteroids (59%), immunomodulators (azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate) (31%), and aminosalicylates (41%). Fifty-one percent of patients had an inadequate response, loss of response, or intolerance to a TNF blocker therapy. At Week 6, the median CDAI score was 322 in the ENTYVIO every eight week group, 316 in the ENTYVIO every four week group, and 315 in the placebo group. Patients who had achieved clinical response (≥70 decrease in CDAI score from baseline) at Week 6 and were receiving corticosteroids were required to begin a corticosteroid-tapering regimen at Week 6.

In CD Trial III, a greater percentage of patients in groups treated with ENTYVIO as compared to placebo were in clinical remission (defined as CDAI score ≤150) at Week 52. A greater percentage of patients in groups treated with ENTYVIO as compared to placebo had a clinical response (defined as ≥100 decrease in CDAI score from baseline) at Week 52 (Table 7) . In the subgroup of patients who were receiving corticosteroids at baseline and who were in clinical response at Week 6 (defined as ≥70 decrease in CDAI score from baseline), a greater proportion of patients in groups treated with ENTYVIO as compared to placebo discontinued corticosteroids by Week 52 and were in clinical remission at Week 52 (Table 7) .

The ENTYVIO every four week dosing regimen did not demonstrate additional clinical benefit over the every eight dosing week regimen. The every four week dosing regimen is not the recommended dosing regimen [see Dosage and Administration (2.3)] .