tysabri的适应症和用法

多发性硬化症（MS）

tysabri被指定为治疗成人复发型多发性硬化症的单一疗法，包括临床孤立综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。 tysabri增加了PML的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。在开始并继续使用Tysabri治疗时，医生应考虑Tysabri的预期益处是否足以抵消这种风险。

克罗恩病（CD）

Tysabri被指出可诱导和维持患有中度至重度活动性克罗恩病的成年患者的临床反应和缓解，并有炎症证据表明对常规CD治疗和TNF-α的反应不足或无法耐受。 tysabri不应与免疫抑制剂（例如6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤，环孢素或甲氨蝶呤）或TNF-α抑制剂联合使用[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

Tysabri剂量和给药

多发性硬化症（MS）

仅在MS TOUCH®处方计划注册处方者可以规定Tysabri的用于多发性硬化[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。对于多发性硬化症，Tysabri的推荐剂量是每四周1小时静脉滴注300 mg。

克罗恩病（CD）

只有在CD TOUCH®处方计划注册的处方可以开那他珠单抗用于克罗恩病[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

Tysabri对克罗恩病的建议剂量为每四周1小时静脉滴注300 mg。 Tysabri不应与伴随的免疫抑制剂（例如6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤，环孢素或甲氨蝶呤）或TNF-α的抑制剂一起使用。在用Tysabri进行治疗期间，可能会继续使用氨基水杨酸酯。

如果克罗恩病患者在诱导治疗12周后仍未获得治疗益处，请停用Tysabri。对于在慢性口服糖皮质激素治疗期间开始Tysabri的克罗恩病患者，应在Tysabri产生治疗益处后立即开始类固醇逐渐减少；如果在开始Tysabri后的六个月内不能将克罗恩病患者的口服皮质类固醇激素逐渐减少，请停用Tysabri。除了最初的六个月锥度外，对于需要在一个日历年内额外使用超过三个月的类固醇来控制克罗恩病的患者，开药者应考虑停用Tysabri。

稀释说明

1. 制备Tysabri溶液进行静脉输注时，请使用无菌技术。每个样品瓶仅供一次性使用。丢弃所有未使用的部分。
2. Tysabri是一种无色，澄清至微乳白色的溶液。在稀释和给药前，检查Tysabri小瓶中是否有颗粒物质和变色。如果观察到可见的颗粒和/或小瓶中的液体变色，则不得使用小瓶。
3. 要准备稀释的溶液，请使用无菌针头和注射器从小瓶中取出15毫升Tysabri。将Tysabri注入100 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）中。不得将其他静脉内稀释剂用于制备Tysabri稀释液。
4. 轻轻倒入Tysabri稀释液，使其完全混合。不要摇晃。给药前目视检查溶液中是否有颗粒物质。
5. 最终剂量的稀释溶液的浓度为2.6 mg / mL。
6. 稀释后，立即注入Tysabri溶液，或将稀释的溶液在2°C至8°C冷藏，并在8小时内使用。如果在2°C至8°C下储存，则在输注前将稀释的溶液温热至室温。不要冻结。

管理说明

• 在大约一小时内将Tysabri 300 mg注入100 mL 0.9％氯化钠注射液USP中（输注速度约为每分钟5 mg）。不要以静脉推注或推注的方式给予Tysabri。输注完成后，用0.9％氯化钠注射液（USP）冲洗。
• 在输注过程中和输注完成后一小时内观察患者。首次观察到任何与超敏反应型反应相符的体征或症状时，立即中止输注[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ） ]。
• 尚未评估给药期间使用过滤装置的情况。其他药物不应注射到输液器侧面端口或与Tysabri混合。

剂型和优势

注射：300 mg / 15 mL（20 mg / mL）无色，在单剂量小瓶中澄清至微乳白色溶液，用于稀释，然后输注。

禁忌症

• 患有或患有进行性多灶性白质脑病（PML）的患者禁用Tysabri [见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。
• Tysabri是对Tysabri过敏反应的患者的禁忌症。观察到的反应范围从荨麻疹到过敏反应[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]。

警告和注意事项

进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑病毒感染，通常仅在免疫功能低下的患者中发生，并且通常会导致死亡或严重残疾，这种情况已发生在接受Tysabri的患者中。

已经确定了三种已知的增加Tysabri治疗的患者PML风险的因素：

• 抗JCV抗体的存在。抗JCV抗体阳性的患者发生PML的风险更高。
• 治疗时间更长，尤其是超过2年。
• 事先用免疫抑制剂治疗（例如米托蒽醌，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，环磷酰胺，霉酚酸酯）。

在开始和继续使用Tysabri治疗时，应在预期获益的范围内考虑这些因素。

对来自各种来源的上市后数据进行的回顾性分析，包括观察性研究和全球范围内获得的自发报告，表明与通过ELISA测定的校准品相比，发生PML的风险可能与血清抗JCV抗体的相对水平有关（通常描述为抗JCV抗体指标值）。

通常，接受慢性免疫抑制或免疫调节治疗的患者或全身疾病导致免疫系统功能严重受损的患者，不应使用Tysabri治疗。 JML病毒感染是开发PML所必需的。抗JCV抗体测试不应用于诊断PML。抗JCV抗体阴性状态表示尚未检测到针对JC病毒的抗体。抗JCV抗体阴性的患者比阳性患者的PML风险更低。抗JCV抗体阴性的患者由于存在新的JCV感染或假阴性测试结果的可能性，仍然有发生PML的风险。 MS患者的血清转换率（从抗JCV抗体变为阴性，并在随后的测试中保持阳性）的每年报告发生率为3％至8％。此外，某些患者的血清状况可能会间歇性变化。因此，抗JCV抗体检测结果阴性的患者应定期重新检查。出于风险评估的目的，任何时候抗JCV抗体检测阳性的患者均被视为抗JCV抗体阳性，而与之前或之后进行的抗JCV抗体检测结果无关。进行评估时，应使用经过分析和临床验证的免疫测定法确定抗JCV抗体的状态。进行血浆置换（PLEX）后，至少等待两周以测试抗JCV抗体，以避免由于去除血清抗体而导致的假阴性测试结果。输注静脉内免疫球蛋白（IVIg）后，请等待至少6个月（5个半衰期）以清除IVIg，以避免假阳性的抗JCV抗体检测结果。

医疗保健专业人员应在Tysabri上监测患者是否有任何提示PML的新征兆或症状。与PML相关的症状多种多样，会持续数天至数周，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和方向改变，从而导致混乱和性格改变。缺陷的发展通常导致数周或数月的死亡或严重残疾。立即停止Tysabri给药，并在提示PML的第一个迹象或症状时进行适当的诊断评估。

在临床体征或症状出现之前，MRI表现可能很明显。据报道，在没有针对PML的临床体征或症状的情况下，根据MRI表现和脑脊液中JCV DNA的检测诊断为PML的病例。这些患者中的许多患者随后开始出现PML症状。因此，用MRI监测可能与PML一致的体征可能是有用的，任何可疑的发现都应导致进一步的调查，以便对PML（如果存在）进行早期诊断。考虑更频繁地监测高风险的PML患者。据报道，与最初诊断为特征性临床症状和体征的PML患者相比，最初无症状的PML患者在Tysabri停用后与PML相关的死亡率和发病率较低。尚不清楚这些差异是由于Tysabri的早期发现和停用还是由于这些患者的疾病差异所致。

没有已知的干预措施可以可靠地预防PML或在发生PML时对其进行适当的治疗。在停药时没有发现提示PML的患者中，在Tysabri停药后已报道PML。 Tysabri停用后至少六个月应继续监测患者是否有可能提示PML的任何新体征或症状。

由于PML的风险，那他珠单抗可仅在受限制的分配方案，触摸®处方计划。

对于多发性硬化症患者，在开始用Tysabri治疗之前应进行MRI扫描。 MRI可能有助于将随后的多发性硬化症症状与PML区别开来。

在克罗恩氏病患者中，基线脑部MRI也可能有助于将先前存在的病变与新发展的病变区分开，但是基线时可能在Tysabri治疗期间引起诊断困难的脑部病变并不常见。

对于PML的诊断，建议进行评估，包括对大脑进行增强MRI扫描，并在必要时建议对JC病毒DNA进行脑脊液分析。如果对PML的初步评估为阴性，但仍存在对PML的临床怀疑，则继续停用Tysabri剂量，并重复评估。

如果发生PML，没有已知的干预措施可以充分治疗PML。在一项针对12名无PML的MS患者的研究中，在5至8天内进行了3次PLEX治疗可加速Tysabri清除，尽管在大多数患者中，α-4整联蛋白受体结合仍然很高。在PLEX期间可能发生的不良事件包括其他药物的清除和容量变化，这有可能导致低血压或肺水肿。尽管尚未在接受Tysabri治疗的PML患者中进行PLEX的前瞻性研究，但已在上市后的此类患者中使用了PLEX，以更快地将Tysabri从流通中清除。没有证据表明PLEX在治疗机会性感染（例如PML）方面有任何益处。

Tysabri治疗的患者已报道了小脑颗粒细胞神经元的JC病毒感染（即JC病毒颗粒细胞神经病[JCV GCN]）。 JCV GCN可以伴有或不伴有PML发生。 JCV GCN可引起小脑功能障碍（例如，共济失调，不协调，失用症，视觉障碍），而神经影像检查可显示小脑萎缩。对于JCV GCN的诊断，建议进行评估，包括对大脑进行增强MRI扫描，并在有指征时进行JC病毒DNA的脑脊液分析。 JCV GCN的管理应类似于PML。

多数患有PML并随后中断Tysabri的经Tysabri治疗的患者均报告了免疫重建炎症综合症（IRIS）。在几乎所有情况下，使用PLEX消除循环性Tysabri后都发生IRIS。它表现为在蒂萨布里（Tysabri）移除后（并且在某些情况下在临床上已有明显改善）患者病情的临床下降，这种下降可能很快，可能导致严重的神经系统并发症或死亡，并且通常与MRI的特征改变有关。由于与PML无关的原因而中断Tysabri治疗的患者，Tysabri与IRIS无关。在接受Tysabri治疗的PML患者中，有IRIS在PLEX后几天到几周内被报道。应当监测IRIS的发展并适当治疗相关的炎症。

TysabriTOUCH®处方程序

那他珠单抗是只能通过下一个叫TOUCH®处方计划REMS受限的计划，因为PML的风险[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

为医生和病人，触摸®处方计划由两个部分组成：MS TOUCH®（用于治疗多发性硬化症）和CD TOUCH®（用于治疗克罗恩病）。

触摸选择的需求®处方计划包括以下内容：

• 处方者必须经过认证并遵守以下规定：

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  查看TOUCH®处方计划处方教育材料，包括完整的处方信息。

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  对患者进行Tysabri治疗的益处和风险教育，确保患者接受《用药指南》，并鼓励他们提出问题。

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  查看，填写并签署《患者处方药注册表》。

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  第一次输注后三个月，第一次输注后六个月，此后每六个月以及停止Tysabri后至少六个月评估患者。

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  每六个月确定患者是否应继续治疗，如果是，则再授权治疗六个月。

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  开始治疗后六个月，此后每六个月向Biogen提交“ Tysabri患者状态报告和重新授权问卷”。

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  当Tysabri停产时，填写“初始停药问卷”，并在Tysabri停药后填写“ 6个月停药问卷”。

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  请尽快致电1-800-456-2255报告PML病例，因机会性感染而住院治疗以及Biogen死亡。

• 患者必须在Touch®处方计划进行注册，阅读用药指南，了解风险与Tysabri的关联，并填写并签署患者，处方报名表格。
• 药房和输液中心必须经过特殊认证才能分配或注入Tysabri。

疱疹感染

疱疹性脑炎和脑膜炎

tysabri增加了由单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒引起的脑炎和脑膜炎的风险。据报道，在上市后的情况下，接受Tysabri的多发性硬化症患者出现严重，危及生命甚至致命的病例。这些情况下的实验室确认是基于脑脊液中病毒DNA的阳性PCR。发病前用Tysabri治疗的持续时间从几个月到几年不等。监测接受Tysabri的患者的脑膜炎和脑炎的体征和症状。如果发生疱疹脑炎或脑膜炎，应停止Tysabri，并应对疱疹脑炎/脑膜炎进行适当治疗。

急性视网膜坏死

急性视网膜坏死（ARN）是由疱疹病毒（例如水痘带状疱疹，单纯疱疹病毒）家族引起的视网膜暴发性病毒感染。在服用Tysabri的患者中观察到ARN的风险较高。出现眼部症状（包括视力下降，发红或眼痛）的患者应转诊接受ARN视网膜筛查。一些ARN病例发生在中枢神经系统（CNS）疱疹感染（例如，疱疹脑膜炎或脑炎）患者中。严重的ARN病例导致某些患者的一只或两只眼睛失明。在对ARN进行临床诊断后，请考虑停用Tysabri。在ARN病例中报道的治疗包括抗病毒治疗，在某些情况下还包括手术。

肝毒性

据报道，在上市后用Tysabri治疗的患者有临床上明显的肝损伤，包括需要移植的急性肝衰竭。肝损伤的迹象最早在首次给药后六天就出现，包括血清肝酶明显升高和总胆红素升高。多次给药后也首次报道了肝损伤的迹象。在一些患者中，再次攻击后会再次发生肝损伤，这提供了Tysabri造成损伤的证据。一般认为，转氨酶升高和胆红素升高无障碍的结合是严重肝损伤的重要预测指标，在某些患者中可能导致死亡或需要肝移植。

黄疸病或其他明显肝损伤的证据（例如实验室证据）的患者，应停止Tysabri。

过敏/抗体形成

接受Tysabri的患者发生超敏反应，包括严重的全身反应（例如过敏反应），发生率＜1％。这些反应通常在输注开始后的两个小时内发生。与这些反应相关的症状可能包括荨麻疹，头晕，发烧，皮疹，僵硬，瘙痒，恶心，潮红，低血压，呼吸困难和胸痛。通常，这些反应与针对Tysabri的抗体有关。

如果发生超敏反应，请停止给予Tysabri，并开始适当的治疗。发生超敏反应的患者不应用Tysabri重新治疗。与在MS和CD研究中均未产生针对Tysabri抗体的患者相比，针对Tysabri抗体的患者发生超敏反应的频率更高。因此，在有超敏反应的患者中应考虑抗Tysabri抗体的可能性[见不良反应（ 6.2 ） ]。

抗体测试：如果怀疑存在持久性抗体，则应进行抗体测试。可以通过连续的血清抗体测试检测并确认抗体。在治疗过程的早期（例如，在头六个月内）检测到的抗体可能是暂时性的，并且在继续给药后可能会消失。建议在初始阳性结果后三个月重复测试，以确认抗体是否持久。处方者应考虑Tysabri对持续抗体患者的总体益处和风险。

与接受定期计划治疗的患者相比，接受Tysabri短期暴露（1-2次输注），然后长时间不进行治疗的患者，在再次暴露时发生抗那他珠单抗抗体和/或超敏反应的风险更高。鉴于具有持久性Tysabri抗体的患者疗效降低，并且此类患者中超敏反应更为常见，因此应考虑测试希望在剂量中断后重新开始治疗的患者中是否存在抗体。在一段时间的剂量中断后，在重新给药之前测试抗体呈阴性的患者存在与初次Tysabri初次治疗的患者相似的再次治疗产生抗体的风险[见不良反应（ 6.2 ） ]。

免疫抑制/感染

Tysabri的免疫系统作用可能会增加感染的风险。在研究MS1中[参见临床研究（ 14.1 ） ]，某些类型的感染，包括肺炎和泌尿道感染（包括严重病例），肠胃炎，阴道感染，牙齿感染，扁桃体炎和疱疹感染，在经Tysabri治疗的患者中更常见与安慰剂治疗的患者相比[见警告和注意事项（ 5.1 ），不良反应（ 6.1 ） ]。在研究MS1中接受Tysabri的患者中观察到一种机会性感染，即隐孢子虫胃肠炎，病程延长。

在研究MS1和MS2中，同时接受短期糖皮质激素治疗的患者感染增加。但是，接受类固醇的接受Tysabri治疗的患者的感染增加与接受类固醇的接受安慰剂治疗的患者增加相似。

在对Tysabri治疗的多发性硬化症患者进行的长期安全性研究中，在少于1％的Tysabri治疗患者中观察到机会性感染（肺内鸟分枝杆菌，曲霉菌，隐球菌真菌病和脑膜炎以及念珠菌肺炎）。

在CD临床研究中，在接受Tysabri治疗的患者中，小于1％的患者出现了机会性感染（卡氏肺孢子虫肺炎，细胞内肺鸟分枝杆菌，支气管肺曲菌病和洋葱伯克霍尔德菌）。这些患者中有一些正在同时接受免疫抑制剂[见警告和注意事项（ 5.1 ），不良反应（ 6.1 ） ]。

在研究CD1和CD2中，同时接受皮质类固醇激素治疗的患者感染增加。但是，接受类固醇激素治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者的感染增加相似。与单独使用Tysabri观察到的风险相比，同时使用抗肿瘤药，免疫抑制剂或免疫调节剂可能进一步增加感染的风险，包括PML和其他机会性感染[见警告和注意事项（ 5.1 ），不良反应（ 6.1 ） ]。 Tysabri与抗肿瘤药，免疫抑制剂或免疫调节剂联用的安全性和功效尚未确定。接受慢性免疫抑制或免疫调节治疗的患者或全身疾病导致免疫系统功能严重受损的患者，通常不宜用Tysabri治疗。在接受Tysabri之前已接受免疫抑制剂治疗的患者中，PML的风险也增加了[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

对于患有慢性皮质类固醇而开始Tysabri的克罗恩病患者，应在产生治疗益处后立即停用类固醇。如果患者不能在六个月内停用全身性皮质类固醇，请停用Tysabri。

实验室检查异常

在临床试验中，观察到Tysabri诱导循环淋巴细胞，单核细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞和有核红细胞增加。在Tysabri暴露期间观察到的变化持续存在，但是是可逆的，通常在最后一次给药后的16周内恢复到基线水平。没有观察到中性粒细胞升高。 tysabri引起血红蛋白水平轻度下降（平均下降0.6 g / dL），这经常是短暂的。

血小板减少症

据报道在上市后使用Tysabri导致血小板减少症，包括免疫性血小板减少性紫癜（ITP）。血小板减少的症状可能包括容易瘀伤，异常出血和瘀斑。血小板减少症的诊断和治疗延迟可能会导致严重且危及生命的后遗症。如果怀疑有血小板减少症，应停止Tysabri。

免疫接种

没有有关接种Tysabri的患者的疫苗接种效果的数据。没有关于接受Tysabri的患者通过活疫苗二次感染传播的数据。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 进行性多灶性白质脑病（PML） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 疱疹感染[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 过敏/抗体形成[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 免疫抑制/感染[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在多发性硬化症（MS）和克罗恩病（CD）研究中，最常见的不良反应（发生率≥10％）是头痛和疲劳。 MS人群中其他常见的不良反应（发生率≥10％）是关节痛，尿路感染，下呼吸道感染，胃肠炎，阴道炎，抑郁症，四肢疼痛，腹部不适，腹泻NOS和皮疹。 CD人群中其他常见的不良反应（发生率≥10％）是上呼吸道感染和恶心。

在MS研究中，最常报道的导致临床干预（即，中断Tysabri）的不良反应是荨麻疹（1％）和其他超敏反应（1％），而在CD研究中（研究CD1和CD2）则是恶化。克罗恩病（4.2％）和急性超敏反应（1.5％）的发生率[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]。

在对照研究中，共有1617名多发性硬化症患者接受了Tysabri，中位暴露时间为28个月。所有CD研究中共有1563名患者接受Tysabri治疗，中位暴露时间为5个月；在这些患者中，有33％（n = 518）接受了至少一年的治疗，有19％（n = 297）得到了至少两年的治疗。

多发性硬化症临床研究

在研究MS1中，最常见的严重不良反应为Tysabri [见临床研究（ 14.1 ） ]为感染（安慰剂为3.2％对2.6％，包括尿路感染[0.8％对0.3％]和肺炎[0.6％对0％] ），急性超敏反应（1.1％对0.3％，包括过敏反应/类过敏反应[0.8％对0％]），抑郁症（1.0％对1.0％，包括自杀意念或尝试[0.6％对0.3％]）和胆石症（1.0％对0.3％）。在研究MS2中，接受Tysabri的患者的阑尾炎严重不良反应也更为常见（0.8％vs安慰剂0.2％）。

表2列举了在研究MS1中发生的不良反应和某些实验室异常，在经Tysabri治疗的患者中发生率比安慰剂治疗的患者高出至少1个百分点。

在研究MS2中，接受Tysabri的患者周围性水肿更为普遍（安慰剂组为5％，安慰剂组为1％）。

克罗恩氏病临床研究

据报道，诱导型研究CD1和CD2中下列严重不良反应[参见临床研究（ 14.2 ） ]，与安慰剂相比，使用Tysabri的发生率更高，发生率至少为0.3％：肠梗阻或狭窄（2％比1％安慰剂），急性超敏反应（0.5％vs. 0％），腹腔粘连（0.3％vs. 0％）和胆石症（0.3％vs. 0％）。在维护研究CD3中看到了类似的严重不良反应。表3列举了研究CD1和CD2中发生的不良反应（中位暴露时间为2.8个月）。表4列举了研究CD3中发生的不良反应（中位暴露时间为11.0个月）。

传染病

在临床试验中，三名接受Tysabri的患者发生了进行性多灶性白质脑病（PML）[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。在1869名多发性硬化症患者中观察到2例PML，接受中位治疗120周。除干扰素β-1a外，这两名患者还接受了Tysabri [见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。第三例发生在接受了PML评估的1043例克罗恩病患者之一中，八剂后。在上市后的环境中，已报道了接受Tysabri治疗的多发性硬化症和未接受免疫调节治疗的克罗恩氏病患者中还有其他PML病例。

在研究MS1和MS2中[参见临床研究（ 14.1 ） ]，在Tysabri治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，任何类型的感染率每患者年约为1.5。 The infections were predominately upper respiratory tract infections, influenza, and urinary tract infections. In Study MS1, the incidence of serious infection was approximately 3% in Tysabri-treated patients and placebo-treated patients. Most patients did not interrupt treatment with Tysabri during infections. The only opportunistic infection in the multiple sclerosis clinical trials was a case of cryptosporidial gastroenteritis with a prolonged course.

In Studies CD1 and CD2 [ see Clinical Studies ( 14.2 ) ], the rate of any type of infection was 1.7 per patient-year in Tysabri-treated patients and 1.4 per patient-year in placebo-treated patients. In Study CD3, the incidence of any type of infection was 1.7 per patient-year in Tysabri-treated patients and was similar in placebo-treated patients. The most common infections were nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, and influenza. The majority of patients did not interrupt Tysabri therapy during infections, and recovery occurred with appropriate treatment. Concurrent use of Tysabri in CD clinical trials with chronic steroids and/or methotrexate, 6-MP, and azathioprine did not result in an increase in overall infections compared to Tysabri alone; however, the concomitant use of such agents could lead to an increased risk of serious infections.

In Studies CD1 and CD2, the incidence of serious infection was approximately 2.1% in both Tysabri-treated patients and placebo-treated patients. In Study CD3, the incidence of serious infection was approximately 3.3% in Tysabri-treated patients and approximately 2.8% in placebo-treated patients.

In clinical studies for CD, opportunistic infections (pneumocystis carinii pneumonia, pulmonary mycobacterium avium intracellulare, bronchopulmonary aspergillosis, and burkholderia cepacia) have been observed in <1% of Tysabri-treated patients; some of these patients were receiving concurrent immunosuppressants [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ]. Two serious non-bacterial meningitides occurred in Tysabri-treated patients compared to none in placebo-treated patients.

输注相关反应

An infusion-related reaction was defined in clinical trials as any adverse event occurring within two hours of the start of an infusion. In MS clinical trials, approximately 24% of Tysabri-treated multiple sclerosis patients experienced an infusion-related reaction, compared to 18% of placebo-treated patients. In the controlled CD clinical trials, infusion-related reactions occurred in approximately 11% of patients treated with Tysabri compared to 7% of placebo-treated patients. Reactions more common in the Tysabri-treated MS patients compared to the placebo-treated MS patients included headache, dizziness, fatigue, urticaria, pruritus, and rigors. Acute urticaria was observed in approximately 2% of patients. Other hypersensitivity reactions were observed in 1% of patients receiving Tysabri. Serious systemic hypersensitivity infusion reactions occurred in <1% of patients [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ) ]. All patients recovered with treatment and/or discontinuation of the infusion.

Infusion-related reactions that were more common in CD patients receiving Tysabri than those receiving placebo included headache, nausea, urticaria, pruritus, and flushing. Serious infusion reactions occurred in Studies CD1, CD2, and CD3 at an incidence of <1% in Tysabri-treated patients.

MS and CD patients who became persistently positive for antibodies to Tysabri were more likely to have an infusion-related reaction than those who were antibody-negative.

免疫原性

As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。 For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to natalizumab in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

Patients in Study MS1 [ see Clinical Studies ( 14.1 ) ] were tested for antibodies to natalizumab every 12 weeks. The assays used were unable to detect low to moderate levels of antibodies to natalizumab. Approximately 9% of patients receiving Tysabri developed detectable antibodies at least once during treatment. Approximately 6% of patients had positive antibodies on more than one occasion. Approximately 82% of patients who became persistently antibody-positive developed detectable antibodies by 12 weeks. Anti-natalizumab antibodies were neutralizing in vitro.

The presence of anti-natalizumab antibodies was correlated with a reduction in serum natalizumab levels. In Study MS1, the Week 12 pre-infusion mean natalizumab serum concentration in antibody-negative patients was 15 mcg/mL compared to 1.3 mcg/mL in antibody-positive patients. Persistent antibody-positivity resulted in a substantial decrease in the effectiveness of Tysabri. The risk of increased disability and the annualized relapse rate were similar in persistently antibody-positive Tysabri-treated patients and patients who received placebo. A similar phenomenon was also observed in Study MS2.

Infusion-related reactions that were most often associated with persistent antibody-positivity included urticaria, rigors, nausea, vomiting, headache, flushing, dizziness, pruritus, tremor, feeling cold, and pyrexia. Additional adverse reactions more common in persistently antibody-positive patients included myalgia, hypertension, dyspnea, anxiety, and tachycardia.

Patients in CD studies [ see Clinical Studies ( 14.2 ) ] were first tested for antibodies at Week 12, and in a substantial proportion of patients, this was the only test performed given the 12-week duration of placebo-controlled studies. Approximately 10% of patients were found to have anti-natalizumab antibodies on at least one occasion. Five percent (5%) of patients had positive antibodies on more than one occasion. Persistent antibodies resulted in reduced efficacy and an increase in infusion-related reactions with symptoms that include urticaria, pruritus, nausea, flushing, and dyspnea.

The long-term immunogenicity of Tysabri and the effects of low to moderate levels of antibody to natalizumab are unknown [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ), Adverse Reactions ( 6.1 ) ].

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during post approval use of Tysabri.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Blood disorders: hemolytic anemia, thrombocytopenia (including immune thrombocytopenic purpura).

药物相互作用

Because of the potential for increased risk of PML and other infections, Crohn's disease patients receiving Tysabri should not be treated with concomitant immunosuppressants (eg, 6-mercaptopurine, azathioprine, cyclosporine, or methotrexate) or inhibitors of TNF-α, and corticosteroids should be tapered in those patients with Crohn's disease who are on chronic corticosteroids when they start Tysabri therapy [ see Indications and Usage ( 1.2 ), Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.6 ) ]. Ordinarily, MS patients receiving chronic immunosuppressant or immunomodulatory therapy should not be treated with Tysabri [ see Indications and Usage ( 1.1 ), Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.6 ) ].

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of Tysabri in pregnant women. In animal studies, administration of natalizumab during pregnancy produced fetal immunologic and hematologic effects in monkeys at doses similar to the human dose and reduced offspring survival in guinea pigs at doses greater than the human dose. These doses were not maternally toxic but produced the expected pharmacological effects in maternal animals [ see Data ].

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。 The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown.

数据

动物资料

In developmental toxicity studies conducted in guinea pigs and monkeys, at nataliz