谦虚

适应症和适应症

适应症适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床孤立的综合症，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

剂量和给药

发起暴力之前的血液检查

在使用Vumerity治疗之前，请获取以下信息：

• 全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平[见警告和注意事项（ 5.4 ）]

剂量信息

Vumerity的起始剂量为每天两次口服231 mg。 7天后，应每天口服两次，将剂量增加至462 mg的维持剂量（两个231 mg胶囊）。对于不耐受维持剂量的个体，可以考虑每天两次将其临时剂量减少至231 mg。在4周内，应恢复每天两次的462 mg建议剂量。对于不能忍受恢复维持剂量的患者，应考虑终止Vumerity。在服用V剂量之前30分钟服用非肠溶的阿司匹林（最高325 mg剂量）可减少潮红的发生率或严重程度[见临床药理学（ 12.3 ）]。

管理说明

吞咽Vumerity胶囊完整且完整。请勿压碎或咀嚼或将胶囊内容物洒在食物上。

如果与食物一起食用，请避免食用高脂肪，高热量的食物/零食；餐食/零食应含不超过700卡路里的热量和不超过30 g的脂肪[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

避免与酒精同时服用[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

验血后进行验血以评估安全性

根据临床指示，在刚开始发病后6个月，然后每6至12个月，获取完整的血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数[参见警告和注意事项（ 5.4 ）]。

如临床指示，在用Vumerity治疗期间获得血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平[见警告和注意事项（ 5.5 ）]。

肾功能不全的患者

对于轻度肾功能不全的患者，建议不调整剂量。

不建议在中度或重度肾功能不全的患者中使用武力[请参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）” 。

剂型和优势

可以作为硬质延迟释放胶囊剂来购买，其中含有231 mg富马酸Diroximel。胶囊有一个白色的帽子和一个白色的身体，在身体上印有黑色墨水“ DRF 231 mg”。

禁忌症

患者禁忌

• 对富马酸Diroximel，富马酸二甲酯或任何Vumerity赋形剂有超敏反应。反应可能包括过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 服用富马酸二甲酯[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

警告和注意事项

过敏反应和血管性水肿

首次服用后或治疗期间的任何时间，过强都会引起过敏反应和血管性水肿。服用富马酸二甲酯（具有与Vumerity相同的活性代谢物）的患者的体征和症状包括呼吸困难，荨麻疹以及喉咙和舌头肿胀。如果患者出现过敏反应或血管性水肿的体征和症状，应指导患者停止急救并立即就医。

进行性多灶性白质脑病

富马酸二甲酯（与Vumerity具有相同的活性代谢物）治疗的MS患者已发生进行性多灶性白质脑病（PML）。 PML是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑部病毒感染，通常仅在免疫功能低下的患者中发生，并通常导致死亡或严重残疾。在参加一项临床试验的同时接受富马酸二甲酯治疗4年的患者中发生了致命的PML病例。在临床试验期间，患者在服用富马酸二甲酯时经历了长时间的淋巴细胞减少（淋巴细胞计数主要<0.5×10 9 / L，持续3.5年） [参见警告和注意事项（ 5.4 ）]。该患者没有其他已确定的全身性医学状况，导致免疫系统功能受损，并且以前未接受那他珠单抗治疗，那他珠单抗与PML有已知的关联。患者也没有同时服用任何免疫抑制或免疫调节药物。

在上市后的环境中，如果存在淋巴细胞减少症（<0.9×10 9 / L），服用富马酸二甲酯的患者也会发生PML。尽管淋巴细胞减少症在这些病例中的作用尚不确定，但PML病例主要发生在淋巴细胞计数＜0.8×10 9 / L的患者中，持续时间超过6个月。

在提示PML的第一个症状或体征中，不要使用Vumerity并进行适当的诊断评估。与PML相关的典型症状是多种多样的，会在几天到几周内发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。

磁共振成像（MRI）的发现可能在出现临床体征或症状之前就很明显。据报道，在没有与PML有关的临床体征或症状的情况下，根据MRI表现和脑脊液中JCV DNA的检测诊断为PML的病例已被其他与PML相关的MS药物治疗。这些患者中的许多患者随后开始出现PML症状。因此，用MRI监测可能与PML一致的体征可能是有用的，任何可疑的发现都应导致进一步的调查，以便对PML（如果存在）进行早期诊断。据报道，与诊断时具有特征性临床体征和症状的PML患者相比，最初无症状的PML患者中止与PML相关的另一种MS药物治疗后，与PML相关的死亡率和发病率降低。尚不清楚这些差异是由于早期发现和终止MS治疗所致，还是由于这些患者的疾病差异所致。

5.3带状疱疹和其他严重的机会性感染

富马酸二甲酯（与Vumerity具有相同的活性代谢物）治疗的患者中出现带状疱疹严重病例，包括弥散性带状疱疹，眼科带状疱疹，带状疱疹脑膜脑炎和带状疱疹脑膜脊髓炎。这些事件可能在治疗期间的任何时间发生。监测患者的是否有带状疱疹的症状和体征。如果出现带状疱疹，应采取适当措施治疗带状疱疹。

富马酸二甲酯还发生了其他严重的机会性感染，包括严重的病毒（单纯疱疹病毒，西尼罗河病毒，巨细胞病毒），真菌（念珠菌和曲霉菌）和细菌（诺卡氏菌，单核细胞增生李斯特菌，结核分枝杆菌）感染。据报道，绝对淋巴细胞计数（ALC）降低的患者以及ALC正常的患者都有这些感染。这些感染影响了大脑，脑膜，脊髓，胃肠道，肺，皮肤，眼睛和耳朵。症状和体征与上述任何感染相符的患者应立即进行诊断评估并接受适当的治疗。

考虑在带状疱疹或其他严重感染的患者中暂不接受Vumerity治疗，直到感染消失为止[请参阅不良反应（ 6.2 ）] 。

淋巴细胞减少

肥胖可能会减少淋巴细胞计数。在富马酸二甲酯（具有与Vumerity相同的活性代谢物）的MS安慰剂对照试验中，在富马酸二甲酯治疗的第一年，平均淋巴细胞计数下降了约30％，然后保持稳定。停止使用富马酸二甲酯4周后，平均淋巴细胞计数增加，但未返回基线。百分之六（6％）的富马酸二甲酯患者和<1％的安慰剂患者经历了淋巴细胞计数<0.5×10 9 / L（正常下限0.91×10 9 / L）。富马酸二甲酯或安慰剂治疗的患者的感染发生率（60％vs 58％）和严重感染（2％vs 2％）相似。在对照试验中，淋巴细胞计数<0.8×10 9 / L或≤0.5×10 9 / L的患者中没有发现严重感染的发生率增加，尽管一项扩展研究中的一名患者在长期淋巴细胞减少（淋巴细胞）的情况下发展为PML计数<3.5×10 9 / L持续3.5年） [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

在富马酸二甲酯的对照和非对照临床试验中，有2％的患者至少六个月经历了淋巴细胞计数<0.5×10 9 / L，并且在该组中，大多数患者在继续治疗的情况下淋巴细胞计数仍<0.5×10 9 / L 。对于既往存在低淋巴细胞计数的患者，均未研究Vumerity和富马酸二甲酯。

在开始Vumerity治疗之前，开始治疗后6个月，然后每6至12个月，并根据临床指示，获得全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数。对于淋巴细胞计数少于0.5×10 9 / L且持续时间超过六个月的患者，考虑中断其Vumerity。鉴于淋巴细胞计数可能会延迟恢复，如果由于淋巴细胞减少而中断或中断了Vumerity，则继续获取淋巴细胞计数直至恢复。考虑对严重感染的患者停止治疗直至解决。是否重新启动Vumerity的决定应根据临床情况进行个性化处理。

肝损伤

据报道，上市后使用富马酸二甲酯（具有与Vumerity相同的活性代谢物）治疗的患者发生了临床上明显的肝损伤病例。开始用富马酸二甲酯治疗后的几天到几个月不等。已观察到肝损伤的体征和症状，包括血清氨基转移酶升高至正常上限的5倍以上和总胆红素升高至正常上限的2倍以上。这些异常在治疗中断后得以解决。有些病例需要住院治疗。没有报道的病例导致肝功能衰竭，肝移植或死亡。然而，由药物引起的肝细胞损伤引起的新的血清氨基转移酶升高与胆红素水平升高的组合是严重肝损伤的重要预测指标，严重肝损伤可能导致某些患者出现急性肝衰竭，肝移植或死亡。

在富马酸二甲酯的对照试验中观察到肝转氨酶升高（最多不超过正常上限的3倍） [见不良反应（ 6.1 ）] 。

根据临床指示，在使用Vumerity治疗之前和治疗期间，应获取血清氨基转移酶，碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素水平。如果怀疑由Vumerity引起的临床上显着的肝损伤，请中止Vumerity。

冲洗

潮气可能引起潮红（例如，温暖，发红，瘙痒和/或灼热感）。在富马酸二甲酯（具有与Vumerity相同的活性代谢物）的临床试验中，接受富马酸二甲酯治疗的患者中有40％出现潮红。开始富马酸二甲酯后通常会开始出现潮红症状，并且随着时间的推移通常会改善或缓解。在大多数发生潮红的患者中，其严重程度为轻度或中度。 3％（3％）的患者停止使用富马酸二甲酯冲洗，<1％的严重冲洗症状不会危及生命，但需要住院治疗。

食物中大量服用可减少潮红的发生[见剂量与用法（ 2.3 ）] 。富马酸二甲酯的研究表明，在给药前30分钟服用非肠溶的阿司匹林（最高325 mg）可以降低潮红的发生率或严重程度[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 进行性多灶性白质脑病[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 带状疱疹和其他严重的机会性感染[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 淋巴细胞减少症[见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 冲洗[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

以下部分描述的数据是使用富马酸二甲酯延迟释放胶囊获得的，该胶囊具有与Vumerity相同的活性代谢产物。

富马酸二甲酯在安慰剂对照试验中的不良反应

在两项证实有效的对照研究中，有1529名患者接受了富马酸二甲酯的治疗，总暴露量为2244人年[见临床研究（ 14 ）]。

下表1中列出的不良反应是基于来自每天两次240 mg富马酸二甲酯治疗的769名患者和771名接受安慰剂治疗的患者的安全性信息。富马酸二甲酯最常见的不良反应（发生率比安慰剂高≥10％和≥2％）是潮红，腹痛，腹泻和恶心。

胃肠道

富马酸二甲酯引起的GI事件（例如，恶心，呕吐，腹泻，腹痛和消化不良）。与安慰剂相比，在富马酸二甲酯治疗的患者中，胃肠道事件的发生率在治疗过程的早期（主要在第1个月）较高，并且通常随时间降低。接受富马酸二甲酯治疗的患者中有4％（4％），而由于胃肠道事件而停药的安慰剂患者少于1％。富马酸二甲酯治疗的严重胃肠道事件的发生率为1％。

肝转氨酶

富马酸二甲酯治疗的患者肝转氨酶升高的发生率主要在治疗的前六个月内观察到，在对照试验中，大多数升高的患者的水平低于正常上限（ULN）的3倍。在少数接受富马酸二甲酯和安慰剂治疗的患者中，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高至ULN的3倍以上，并且在各组之间保持平衡。转氨酶升高不超过ULN的3倍，总胆红素升高不超过ULN的2倍。富马酸二甲酯或安慰剂治疗的患者因肝转氨酶升高而中断治疗的情况<1％，且相似。

嗜酸性粒细胞增多

在治疗的前两个月，嗜酸性粒细胞平均数出现短暂增加。

临床研究中有不良反应

在评估RRMS患者安全性的临床研究中，大约700名患者接受了Vumerity治疗，大约490名患者接受了超过1年的Vumerity治疗。 Vumerity的不良反应特征与富马酸二甲酯在安慰剂对照临床试验中的经验一致。

上市后经验

在批准使用富马酸二甲酯期间发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在上市后的经验中，曾报道过富马酸二甲酯给药后肝功能异常（转氨酶升高≥ULN的3倍，总胆红素升高> ULN的2倍） [见警告和注意事项（ 5.5 ）]。

在上市后的经验中，富马酸二甲酯的使用已报道了带状疱疹感染和其他严重的机会性感染[见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

药物相互作用

富马酸二甲酯

目前服用富马酸二甲酯的患者禁忌服用维生素，而富马酸二甲酯也代谢为富马酸单甲酯。富马酸二甲酯停用后第二天可能会开始感染[参见禁忌症（ 4 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Vumerity或富马酸二甲酯（与Vumerity具有相同的活性代谢物）相关的发育风险。在动物研究中，在妊娠期间或整个妊娠期间和哺乳期给予富马酸Diroximel会在临床相关药物暴露下对胚胎胎儿和后代发育产生不利影响（骨骼异常发生率增加，死亡率增加，体重减轻，神经行为受损）[参见数据] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，对怀孕的大鼠口服富马酸迪罗美酯（0、40、100或400 mg / kg /天）导致胎儿体重减少和胎儿骨骼变异增加，这与所测试的最高剂量有关。产妇毒性。在不影响胚胎胎儿发育的无影响剂量（100 mg / kg /天）下，MMF和HES（人类主要循环药物相关化合物）的血浆暴露（AUC）约为推荐水平下人类的2倍人剂量（RHD）924毫克/天。

在整个器官发生过程中，对怀孕的兔子口服富马酸Diroximel（0、50、150或350 mg / kg /天）导致中高剂量胎儿骨骼畸形增加，胎儿体重减轻，胚胎胎儿死亡和死亡增加。在最高测试剂量下胎儿骨骼的变化。高剂量与母体毒性有关。在不影响剂量（50 mg / kg /天）的情况下，MMF和HES的血浆暴露（AUC）对胚胎胎儿发育的不良影响与（R）的人类相似（MMF）或小于（HES）。

在整个妊娠和哺乳期对大鼠口服富马酸迪罗美酯（0、40、100或400 mg / kg /天）导致体重减轻，并持续到成年，并且在测试的最高剂量下对后代的神经行为功能产生不利影响。无影响剂量的MMF和HES的血浆暴露（AUC）对产后发育的不良影响（100 mg / kg /天）约为RHD人体的3倍（MMF）或与（HES）相似。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中富马酸迪罗美酯或代谢物（MMF，HES）的数据。对母乳喂养婴儿和产奶量的影响尚不清楚。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对婴儿的临床需求以及药物或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

富马酸二甲酯和Vumerity的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。

肾功能不全

轻度肾功能不全患者无需调整剂量。由于主要代谢物[2-羟乙基琥珀酰亚胺（HES）]的暴露增加，因此不建议在中度或重度肾功能不全的患者中使用Vumerity [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

数量说明

挥发物含有富马酸迪罗美酯。富马酸二甲亚胺的化学名称为2-丁烯二酸（2E）-，1- [2-（2,5-二氧代-1-吡咯烷基）乙基] 4-甲酯，分子式为C 11 H 13 NO 6和分子量255.22。富马酸狄罗西美具有以下结构：

富马酸Diroximel是白色至类白色粉末，微溶于水。

大量提供为口服给药的延迟释放胶囊。每个胶囊包含231 mg富马酸Diroximel和以下非活性成分：交聚维酮，胶体二氧化硅，硬脂酸镁（非牛磺酸），甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，微晶纤维素，滑石粉和柠檬酸三乙酯。

胶囊壳包含角叉菜胶，羟丙甲纤维素，氯化钾和二氧化钛。它用包含氧化铁，氢氧化钾，丙二醇和虫胶的黑色墨水打印。

勇气-临床药理学

作用机理

富马酸狄罗美西在多发性硬化症中发挥治疗作用的机制尚不清楚。 MMF是富马酸地洛美西汀的活性代谢产物，已显示在动物和人类体内和体外激活核因子（类胡萝卜素衍生的2）样2（Nrf2）途径。 Nrf2通路参与细胞对氧化应激的反应。 MMF已被鉴定为体外烟酸受体激动剂。

药效学

心脏电生理学

在最大推荐剂量的2倍剂量下，Vumerity不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

口服给予Vumerity后，富马酸迪罗美酯通过酯酶进行快速的系统内水解，并转化为其活性代谢物富马酸单甲酯（MMF）。口服Vumerity后无法测定血浆中富马酸Diroximel的含量。因此，所有与Vumerity相关的药代动力学分析都是使用血浆MMF浓度进行的。在复发型多发性硬化症（MS）受试者和健康志愿者中获得了药代动力学数据。

吸收性

口服Vumerity后，MMF的中值t max为2.5至3小时。在建议的每日剂量范围（462 mg至924 mg）中，血浆峰值浓度（C max ）和总暴露量（AUC）按比例增加剂量。在MS患者中服用Vumerity 462 mg后，MMF的平均C max为2.11 mg / L。在MS患者中，每日两次给药后，MMF的平均稳态AUC估计为8.32 mg.hr/L。

食物的作用

在一项开放标签，随机，平衡，交叉研究中，将Vumerity与高脂，高热量餐（900-1000卡路里，脂肪的50％卡路里）并用不会影响MMF的AUC，但与禁食状态相比，C max降低了约44％ [参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。低脂，低热量（350至400卡路里，脂肪10至15克）和中脂，中等热量（650至700卡路里，脂肪25至30克）的MMF C max降低约12 ％和25％。

相对于禁食状态，MMF的t max从2.5小时（禁食状态）推迟到4.5小时（低脂，低热量餐或中脂，中等热量餐）和7.0小时（高脂，高热量餐）。服用Vumerity后，低脂，中脂或高脂餐对MMF的AUC没有影响。

分配

服用Vumerity后，健康受试者中MMF的表观分布量在72 L至83 L之间。 MMF的人血浆蛋白结合率为27-45％，与浓度无关。

消除

代谢

在人类中，富马酸迪罗美酯广泛地被酯酶代谢，该酯酶在胃肠道，血液和组织中普遍存在，并到达主要的活性代谢物MMF，然后才进入体循环。 MMF的进一步代谢通过三羧酸（TCA）循环发生，而没有细胞色素P450（CYP）系统的参与。富马酸和柠檬酸以及葡萄糖是血浆中MMF的主要代谢产物。

富马酸己二酯的酯酶代谢也会产生2-羟乙基琥珀酰亚胺（HES），这是一种无活性的主要代谢产物。

排泄

MMF主要作为呼出空气中的二氧化碳消除，尿中仅回收了微量（少于总剂量的0.3％）。

MMF的最终半衰期约为1小时，多次剂量的Vumerity不会发生MMF的积累。

HES主要在尿液中消除（58-63％的剂量作为HES在尿液中排出）。

特定人群

服用Vumerity后，年龄（18-79岁），性别和种族（白人，非洲裔美国人和亚裔）对MMF的药代动力学没有临床意义的影响。尚不清楚需要进行血液透析的肝功能不全或严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min，Cockcroft-Gault）对MMF药代动力学的影响。

肾功能不全的患者

进行了单剂量临床研究，研究了肾功能损害对富马酸狄罗西美及其代谢产物MMF和HES的药代动力学的影响。该研究包括轻度，中度和重度肾功能不全的队列，以及健康队列（每队列8名受试者），并且发现MMF暴露无临床相关变化。然而，与健康人群相比，轻度，中度和重度肾功能损害的HES暴露分别增加了1.3倍，1.8倍和2.7倍[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。没有关于中度或重度肾功能不全患者长期使用Vumerity的数据。

肝功能不全患者

尚无针对肝功能不全受试者的研究。但是，预计肝功能损害不会影响MMF的暴露，因此无需调整剂量。

药物相互作用研究

富马酸Diroximel代谢不涉及CYP酶，因此，与CYP抑制剂或诱导剂一起使用时，预期没有临床上有意义的相互作用。

体外研究发现富马酸狄罗西美及其代谢产物不会抑制人肝微粒体中的CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4 / 5酶或在人CYP1A2、2B6或3A4 / 5细胞中诱导CYP1A2、2B6或3A4 / 5培养。

富马酸Diroximel在体内不抑制P-gp。富马酸迪罗美酯的主要循环惰性代谢产物HES不抑制P-gp，既不是底物也不是BCRP，MATE1，MATE2-K，OAT1，OAT3或OCT2的抑制剂。

当在富马酸二甲酯之前约30分钟给药时，阿司匹林不会改变MMF的药代动力学。

口服避孕药

在一项针对富马酸二甲酯的研究中，与口服避孕药（诺瑞特罗汀和炔雌醇）合用时，没有观察到MMF对口服避孕药暴露的相关影响。没有与含有其他孕激素的口服避孕药进行相互作用的研究。

醇

相对于用水管理，同时使用5％v / v和40％v / v的乙醇进行给药不会改变MMF的总暴露量，这表明乙醇的共同消化不会引起剂量倾倒。当分别与5％v / v和40％v / v的240 mL乙醇共同给药时，富马酸Diroximel的平均血浆MMF峰值浓度分别降低了9％和21％ [参见剂量和给药方法（ 2.3 ）]。 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

对Tg.rasH2小鼠口服富马酸狄罗美酯（0、0、30、100、300或1000 [仅雌性] mg / kg /天）持续26周，未见与药物相关的肿瘤。

在雄性和雌性大鼠中口服富马酸迪罗美酯（0、0、15、50或150 mg / kg /天）导致在测试的最高剂量下雄性小鼠的肿瘤（睾丸间质细胞腺瘤）增加。在与药物相关的肿瘤无关的更高剂量（50 mg / kg /天）下，MMF和HES（人类主要的循环药物相关化合物）的血浆暴露与（MMF）相似，但低于（HES）在人类中的建议人类剂量（RHD）为924毫克/天。

诱变

在体外细菌反向突变以及体内大鼠微核和彗星试验中，富马酸狄罗美酯为阴性。在人外周血淋巴细胞的体外染色体畸变分析中，富马酸狄罗美酯在发生染色体畸变试验中具有致死性（在没有或没有代谢激活的情况下）。

生育能力受损

在与未经治疗的雌性交配之前和期间，对雄性大鼠口服富马酸迪罗美酯（0、40、120或400 mg / kg /天）后未观察到对生育力的不利影响；在另一项研究中，对雌性大鼠（与未治疗的雄性交配之前和交配期间持续0、40、120或450 mg / kg /天/天，并持续至妊娠第7天（GD）。在测试的最高剂量下，MMF的血浆暴露（AUC）约为7-9是RHD中人类的两倍。 HES的血浆水平未定量。

动物毒理学和/或药理学

在大鼠和猴子中口服富马酸狄罗美西后观察到肾脏毒性，包括肾小管变化（变性，坏死，再生，肥大）和/或间质纤维化。在大鼠的慢性毒理学研究（0、50、100或300 mg / kg /天）中，在所有测试剂量下均出现了不利的肾脏发现。低剂量（50 mg / kg /天）的血浆暴露（AUC）与RHD人群的血浆暴露（AUF）相似（MMF）或低于（HES）。在猴子的慢性毒理学研究（0、15、50或150 mg / kg /天）中，除了最低的测试剂量（15 mg / kg /天）外，所有肾脏不良反应均发生，这与血浆MMF和HES暴露（AUC）低于RHD中的人类暴露量。

临床研究

Vumerity的功效基于对复发型多发性硬化症患者和健康受试者进行的生物利用度研究，将口服富马酸二甲酯缓释胶囊与Vumerity缓释胶囊进行了比较[见临床药理学（ 12.3 ）]。

以下描述的临床研究是使用富马酸二甲酯进行的。

两项研究（研究1和2）证明了富马酸二甲酯的有效性和安全性，该研究评估了复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）患者每天两次或三次服用富马酸二甲酯。在最初的7天中，富马酸二甲酯的起始剂量为每天120毫克两次或三次，然后增加至一天两次或三天240毫克。两项研究均包括在试验前一年中至少经历过1次复发或进行了脑磁共振成像（MRI）扫描的患者，这些患者在随机分配的6周内显示出至少一个g增强（Gd +）病变。还评估了扩展残疾状况量表（EDSS），患者的评分范围为0到5。在基线，每3个月和疑似复发时进行神经系统评估。在基线，第6个月以及第1年和第2年对一部分患者进行MRI评价（研究1为44％，研究2为48％）。

研究1：RRMS中的安慰剂对照试验

研究1是一项针对1234名RRMS患者的为期2年的随机，双盲，安慰剂对照研究。主要终点是2年时复发的患者比例。在2年时的其他终点包括新的或新扩大的T2高强度病变的数量，新的T1低水平病变的数量，Gd +病变的数量，年复发率（ARR）以及确定残疾进展的时间。确认的残疾进展定义为持续12周比基线EDSS至少增加1点（基线EDSS为0的患者增加1.5点）。

患者被随机分为每天两次接受富马酸二甲酯240 mg（n = 410），每天两次接受富马酸二甲酯240 mg（n = 416）或安慰剂（n = 408）长达2年。中位年龄为39岁，自诊断以来的中位时间为4年，基线时EDSS得分的中位数为2。所有治疗组的研究药物中位时间为96周。 The percentages of patients who completed 96 weeks on study drug per treatment group were 69% for patients assigned to dimethyl fumarate 240 mg twice a day, 69% for patients assigned to dimethyl fumarate 240 mg three times a day, and 65% for patients assigned to placebo groups.

Dimethyl fumarate had a statistically significant effect on all of the endpoints described above and the 240 mg three times daily dose showed no additional benefit over the dimethyl fumarate 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 2 and Figure 1 .

Figure 1: Time to 12-Week Confirmed Progression of Disability (Study 1)

Study 2: Placebo-Controlled Trial in RRMS

Study 2 was a 2-year multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study that also included an open-label comparator arm in patients with RRMS. The primary endpoint was the annualized relapse rate at 2 years. Additional endpoints at 2 years included the number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions, number of T1 hypointense lesions, number of Gd+ lesions, proportion of patients relapsed, and time to confirmed disability progression as defined in Study 1.

Patients were randomized to receive dimethyl fumarate 240 mg twice a day (n=359), dimethyl fumarate 240 mg three times a day (n=345), an open-label comparator (n=350), or placebo (n=363) for up to 2 years. The median age was 37 years, median time since diagnosis was 3 years, and median EDSS score at baseline was 2.5. The median time on study drug for all treatment arms was 96 weeks. The percentages of patients who completed 96 weeks on study drug per treatment group were 70% for patients assigned to dimethyl fumarate 240 mg twice a day, 72% for patients assigned to dimethyl fumarate 240 mg three times a day, and 64% for patients assigned to placebo groups.

Dimethyl fumarate had a statistically significant effect on the relapse and MRI endpoints described above. There was no statistically significant effect on disability progression. The dimethyl fumarate 240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the dimethyl fumarate 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 3 .

HOW SUPPLIED/ STORAGE AND HANDLING

How Supplied

Vumerity is available as delayed-release capsules for oral administration, containing 231 mg of diroximel fumarate. The 231 mg capsules have a white cap and a white body, printed with “DRF 231 mg” in black ink on the body. Vumerity is available as follows:

30-day Starter dose bottle (bottle of 106 capsules), NDC 64406-020-01.

30-day Maintenance dose bottle (bottle of 120 capsules), NDC 64406-020-03.

储存和处理

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F);允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的范围内移动。

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information ).

剂量和给药

Inform patients that they will be provided a starter dose bottle: one capsule twice a day for the first 7 days and then two capsules twice a day thereafter. Advise patients to take Vumerity as instructed. Inform patients to swallow Vumerity capsules whole and intact. Inform patients to not crush, chew, or sprinkle capsule contents on food. Inform patients that they should avoid a high-fat, high-calorie meal/snack at the time they take Vumerity. If taken with food, the meal/snack should contain no more than 700 calories and no more than 30 g fat. Advise patients to avoid co-administration of Vumerity with alcohol [see Dosage and Administration ( 2.2 )].

Anaphylaxis and Angioedema

Advise patients to discontinue Vumerity and seek medical care if they develop signs and symptoms of anaphylaxis or angioedema [see Warnings and Precautions ( 5.1 )].

Progressive Multifocal Leukoencephalopathy

Inform patients that progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) has occured in patients who received dimethyl fumarate, and therefore may occur with Vumerity. Inform the patient that PML is characterized by a progression of deficits and usually leads to death or severe disability over weeks or months. Inform the patient of the importance of contacting their healthcare provider if they develop any symptoms suggestive of PML. Inform the patient that typical symptoms associated with PML are diverse, progress over days to weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of limbs, disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to confusion and personality changes [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

Herpes Zoster and Other Serious Opportunistic Infections

Inform patients that herpes zoster and other serious opportunistic infections have occurred in patients who received dimethyl fumarate and therefore may occur with Vumerity. Instruct the patient of the importance of contacting their doctor if they develop any signs or symptoms associated with herpes zoster or other serious