Aubagio的适应症和用法

Aubagio®指示用于多发性硬化（MS）的复发形式的治疗，包括临床孤立综合征，复发-缓解疾病，和活性继发进展性疾病，成人。

Aubagio剂量和管理

Aubagio的推荐剂量为每天一次口服7 mg或14 mg。 Aubagio可以带或不带食物一起服用。

监控评估安全

• 在开始Aubagio治疗之前的6个月内获得转氨酶和胆红素水平。启动Aubagio后至少六个月每月监测一次ALT水平[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 在开始使用Aubagio治疗之前的6个月内获得全血细胞计数（CBC）。应根据感染的体征和症状进行进一步监测[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 在开始Aubagio之前，应通过结核菌素皮肤试验或血液检查结核分枝杆菌感染筛查患者是否患有潜伏性结核感染[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 对于有生殖潜力的女性，在开始用Aubagio治疗之前应排除妊娠[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 在开始Aubagio治疗之前和之后定期检查血压[请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

剂型和优势

Aubagio有7毫克和14毫克片剂。

14毫克片剂是淡蓝色至淡蓝色的五角形薄膜包衣片剂，剂量强度“ 14”印在一侧，另一侧刻有公司徽标。每片含有14毫克的teriflunomide。

7毫克片剂是一种非常浅的蓝绿色到浅绿色蓝色的六角形薄膜包衣片剂，剂量强度“ 7”印在一侧，另一侧刻有公司徽标。每片含有7毫克的teriflunomide。

禁忌症

Aubagio禁忌/禁忌：

• 患有严重肝功能不全的患者[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 孕妇和具有生殖潜力的女性未使用有效的避孕方法。 Aubagio可能会造成胎儿伤害[请参阅警告和注意事项（ 5.2，5.3 ）和在特定人群中使用（8.1） ] 。
• 对teriflunomide，leflunomide或对Aubagio中的任何非活性成分有过敏反应史的患者。反应包括过敏反应，血管性水肿和严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。
• 与来氟米特合用[见临床药理学（12.3） ]。

警告和注意事项

肝毒性

据报道，一些来氟米特治疗的患者患有严重的肝损伤，包括致命性肝功能衰竭和功能障碍，适用于类风湿关节炎。由于特氟米特和来氟米特的推荐剂量会导致特氟米特血浆浓度的相似范围，因此预计特氟米特会有类似的风险。患有先天性肝病的患者服用Aubagio时患血清转氨酶升高的风险可能会增加。已有急性或慢性肝病的患者，或血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）大于开始治疗前正常值上限（ULN）两倍的患者，通常不宜接受Aubagio治疗。严重肝功能不全的患者禁用Aubagio [请参阅禁忌症（4） ] 。

在安慰剂对照试验中，接受Aubagio 7 mg和14 mg的患者分别占61/1045（5.8％）和62/1002（6.2％）的ALT的ULN的三倍，分别为38/997（3.8％）在治疗期间接受安慰剂的患者人数。这些升高主要发生在治疗的第一年内。一半的病例没有停药就恢复了正常。在临床试验中，如果在两次连续测试中ALT升高大于ULN的三倍，则终止Aubagio，并对患者进行加速消除程序[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。在对照试验中接受停药和加速清除的患者中，一半在2个月内恢复正常或接近正常值。

对照试验中的一名患者在开始Aubagio 14 mg治疗5个月后，其ULN和黄疸的32倍出现了ALT。该患者住院治疗5周，血浆置换和消胆胺加速消除程序后康复。无法排除该患者因Aubagio引起的肝损伤。

在开始Aubagio治疗之前的6个月内获得血清转氨酶和胆红素水平。启动Aubagio后至少六个月每月监测一次ALT水平。当将Aubagio与其他可能的肝毒性药物同时使用时，请考虑进行其他监测。

如果确认血清转氨酶升高（大于正常值上限的三倍），请考虑终止Aubagio。在Aubagio治疗中监测血清转氨酶和胆红素，特别是对于那些表现出肝功能不全的症状的患者，例如无法解释的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食，黄疸和/或黄尿。如果怀疑肝损伤是由Aubagio引起的，请中断Aubagio并开始加速消除程序[请参阅警告和注意事项（5.3） ]，并每周监测肝脏检查直至恢复正常。如果由于发现了其他可能的原因而不太可能导致Aubagio引起的肝损伤，则可以考虑恢复Aubagio治疗。

胚胎胎儿毒性

给孕妇服用时，Aubagio可能会造成胎儿伤害。在多种动物物种的动物生殖研究中，teriflunomide的血浆暴露量与人类相似或低于人类最大推荐剂量（MRHD）14 mg / day时的致畸性和胚胎致死率[见在特定人群中使用（8.1） ]。

Aubagio禁忌用于孕妇和未使用有效避孕措施的具有生殖潜力的女性[参见禁忌症（4） ]。对于有生殖潜力的女性，在开始用Aubagio治疗之前应排除妊娠[参见剂量和给药方法（2） ] 。建议有生育潜力的女性在Aubagio治疗期间以及Aubagio治疗后的加速药物清除过程中使用有效的避孕措施[请参见在特定人群中使用（8.3） ]。如果妇女在服用Aubagio时怀孕，请停止使用Aubagio的治疗，告知患者胎儿潜在的风险，并加快药物清除过程，以使血浆teriflunomide的浓度低于0.02 mg / L [请参阅警告和注意事项。 （5.3） ] 。

停用Aubagio时，建议所有具有生殖潜能的女性均接受加速的药物清除程序。希望怀孕的接受Aubagio治疗的妇女必须中断Aubagio并接受加速的药物清除程序，其中包括验证teriflunomide的血浆浓度是否低于0.02 mg / L（0.02 mcg / mL）。希望生孩子的男人也应该停止使用Aubagio，或者进行加速消除程序，或者等到验证血浆特立氟胺的浓度低于0.02 mg / L（0.02 mcg / mL）时[请参阅在特定人群中使用（8.3） ]。根据动物数据，人血浆中的teriflunomide血浆浓度低于0.02 mg / L（0.02 mcg / mL）有望具有最小的胎儿胎儿风险[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.3）以及在特定人群中的使用（ 8.1） ]。

加快消除特立氟胺的程序

从血浆中缓慢清除特立氟胺[参见临床药理学（12.3） ] 。如果不采用加速消除程序，则血浆浓度低于0.02 mg / L平均需要8个月，尽管由于药物清除率的个体差异，可能需要长达2年的时间。 Aubagio停产后的任何时候都可以使用加速消除程序。可以通过以下任一程序来加速消除操作：

• 胆甾胺每8小时8克，持续11天。如果对每天3次的8克胆甾胺的耐受性不佳，可以使用每天3次的4克胆甾胺。
• 每12小时服用50克口服活性炭粉，持续11天。

如果两种清除方法的耐受性差，则除非需要迅速降低特立氟胺的血浆浓度，否则不需要连续治疗数天。

在11天结束时，两种方案均成功加速了特立氟胺的清除，导致特立氟胺的血浆浓度降低了98％以上。

如果患者对Aubagio治疗有反应，则使用加速消除程序可能会导致疾病活动恢复。

骨髓效应/免疫抑制潜力/感染

骨髓效应

与安慰剂对照试验（含7 mg和14 mg Aubagio）相比，白细胞（WBC）计数（主要是中性粒细胞和淋巴细胞）和血小板计数约10％的基线平均下降。平均WBC计数的减少发生在最初的6周内，并且在治疗期间WBC计数仍然很低。在安慰剂对照研究中，接受Aubagio 7 mg和14 mg的患者中分别有12％和16％的患者中性粒细胞计数<1.5×10 9 / L，而接受安慰剂的患者则为7％； Aubagio 7 mg和14 mg分别有10％和12％的患者淋巴细胞计数<0.8×10 9 / L，而安慰剂组则为6％。在Aubagio的上市前临床试验中未报告严重的全血细胞减少症病例，但在上市后使用来氟米特的情况下，未报告全血细胞减少症和粒细胞缺乏症病例。 Aubagio可能会面临类似的风险[参见临床药理学（12.3） ] 。上市后已经报道了患有Aubagio血小板减少症的病例，包括罕见的血小板计数低于50,000 / mm 3的病例。在开始使用Aubagio治疗之前的6个月内获得全血细胞计数（CBC）。进一步的监测应基于提示骨髓抑制的体征和症状。

感染/结核病筛查的风险

患有活动性急性或慢性感染的患者在感染得到解决之前不应开始治疗。如果患者发生严重感染，请考虑暂停使用Aubagio的治疗并使用加速消除程序。在恢复治疗之前重新评估其益处和风险。指导接受Aubagio的患者向医生报告感染症状。

不建议将Aubagio用于严重免疫缺陷，骨髓疾病或严重，不受控制的感染的患者。像Aubagio这样具有免疫抑制作用的药物可能会使患者更容易受到感染，包括机会性感染。

在Aubagio的安慰剂对照研究中，与安慰剂（2.2％）相比，Aubagio 7 mg（2.2％）或14 mg（2.7％）没有观察到严重感染风险的总体增加。

但是，服用Aubagio 14 mg 1.7年的患者中发生了1例致命的克雷伯菌肺炎败血症。据报道，在上市后的环境中，接受来氟米特治疗的患者出现致命感染，尤其是吉氏肺孢子虫肺炎和曲霉病。大多数报告都与免疫抑制剂治疗和/或合并症相混淆，除类风湿疾病外，还可能使患者容易感染。在Aubagio的临床研究中，已观察到巨细胞病毒性肝炎再激活。

在Aubagio的临床研究中，已观察到结核病例。在开始Aubagio之前，应先通过结核菌素皮肤试验或血液检查结核分枝杆菌感染筛查患者是否患有潜伏性结核感染。尚未对结核筛查阳性的患者进行Aubagio的研究，未知Aubagio在潜伏性结核感染患者中的安全性。对于结核病筛查呈阳性的患者，在使用Aubagio进行治疗之前，请先通过标准的医学实践进行治疗。

预防接种

没有关于使用Aubagio进行活疫苗接种的有效性和安全性的临床数据。不建议使用活疫苗进行疫苗接种。考虑在停止Aubagio后服用活疫苗时应考虑Aubagio的长半衰期。

恶性肿瘤

使用某些免疫抑制药物会增加恶性肿瘤的风险，尤其是淋巴增生性疾病。 Aubagio可能具有免疫抑制作用。在Aubagio临床试验中，没有报告恶性肿瘤和淋巴增生性疾病发生率明显增加，但是需要更大更长期的研究来确定Aubagio是否会增加恶性肿瘤或淋巴增生性疾病的风险。

超敏反应和严重的皮肤反应

Aubagio会引起过敏反应和严重的过敏反应[见禁忌症（4） ]。体征和症状包括呼吸困难，荨麻疹和血管性水肿，包括嘴唇，眼睛，喉咙和舌头。

Aubagio报道了严重的皮肤反应病例，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和致命的中毒表皮坏死溶解症（TEN）。

在使用来氟米特作为母体化合物治疗的患者中，也有极少数病例发生嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应。

告知患者过敏反应和血管性水肿的体征和症状，以及可能预示严重皮肤反应的体征和症状。告知患者发烧与其他器官系统受累的体征（例如皮疹，淋巴结肿大或肝功能障碍）有关，可能与药物有关。指示患者中止Aubagio并在出现这些体征和症状时立即就医。除非反应明显与药物无关，请中止Aubagio，并立即开始加速消除程序[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。在这种情况下，患者不应再次暴露于特立氟胺[见禁忌症（4） ] 。

周围神经病变

在安慰剂对照研究中，服用Aubagio的患者比服用安慰剂的患者更频发周围神经病变，包括多发性神经病和单神经病（例如腕管综合症）。通过神经传导研究确认的周围神经病变的发生率分别为：接受7 mg和14 mg Aubagio的患者为1.4％（13例患者）和1.9％（17例），而接受安慰剂的为0.4％（4例）。在确诊为周围神经病变的0.7％（8例患者）中终止治疗（3例接受Aubagio 7 mg的患者和5例接受Aubagio 14 mg的患者）。中止治疗后，其中五名康复。并非所有的周围神经病变病例都可以通过继续治疗而解决。接受来氟米特的患者也发生周围神经病变。

年龄超过60岁，同时使用神经毒性药物和糖尿病可能会增加周围神经病变的风险。如果服用Aubagio的患者出现与周围神经病相一致的症状，例如双侧麻木或手或脚刺痛，请考虑停止Aubagio治疗并执行加速消除程序[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

血压升高

在安慰剂对照研究中，从基线到研究结束时，收缩压血压的平均变化分别为7 mg和14 mg Aubagio为+2.3 mmHg和+2.7 mmHg，而安慰剂为-0.6 mmHg。舒张压相对于基线的变化对于Aubagio 7 mg和14 mg分别为+1.4 mmHg和+1.9 mmHg，对于安慰剂为-0.3 mmHg。在接受7 mg或14 mg Aubagio治疗的患者中，高血压是不良反应，分别占3.1％和4.3％，而安慰剂为1.8％。在开始Aubagio治疗之前以及之后定期检查血压。在Aubagio治疗期间应适当控制血压升高。

呼吸作用

据报道，Aubagio在上市后的环境中出现了间质性肺病，包括急性间质性肺炎。

来氟米特治疗期间已报告了间质性肺疾病和先前存在的间质性肺疾病的恶化。间质性肺疾病可能是致命的，并且在治疗过程中的任何时候都可能以不同的临床表现急性发作。新的发作或恶化的肺部症状，例如咳嗽和呼吸困难，伴有或不伴有发烧，可能是中止治疗的原因，并需要进行进一步研究。如果需要停药，请考虑启动加速消除程序[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

与免疫抑制或免疫调节疗法同时使用

与用于治疗多发性硬化症的抗肿瘤或免疫抑制疗法的联合用药尚未评估。在将Aubagio与其他免疫调节疗法（长达8年）（干扰素β，醋酸格拉替雷）同时使用的安全性研究中，没有发现任何具体的安全隐患。这些组合治疗多发性硬化症的长期安全性尚未确立。

在决定从Aubagio换用另一种具有已知抑制血液学潜能的药物的任何情况下，都应谨慎监测血液学毒性，因为两种化合物的全身性暴露都会重叠。如果患者对Aubagio治疗有反应，则使用加速消除程序可能会降低这种风险，但也有可能导致疾病活动的恢复[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

不良反应

在处方信息的其他地方描述了以下严重不良反应：

• 肝毒性[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]
• 骨髓效应/免疫抑制潜力/感染[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 超敏反应和严重的皮肤反应[请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.5） ]
• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 血压升高[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 呼吸作用[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在对复发型多发性硬化症患者进行的安慰剂对照研究汇总分析中，总共有2047名接受Aubagio治疗的患者（每天7 mg或14 mg一次）构成安全人群。其中，71％是女性。平均年龄为37岁。

表1列出了安慰剂对照试验中的不良反应，Aubagio患者的不良反应发生率至少为2％，而安慰剂患者的不良反应发生率也至少高出2％。最常见的是头痛，ALT升高，腹泻，脱发和恶心。与停药最常见的不良反应是ALT升高（Aubagio 7 mg，Aubagio 14 mg和安慰剂治疗组的所有患者分别为3.3％，2.6％和2.3％）。

心血管死亡

在售前数据库中，约有2600名接触Aubagio的患者中报告了4例心血管疾病死亡，包括3例猝死和1例有高脂血症和高血压病史的心肌梗塞。这些心血管疾病的死亡发生在不受控制的扩展研究中，即开始治疗后的一到九年。 Aubagio与心血管死亡之间的关系尚未建立。

急性肾功能衰竭

在安慰剂对照研究中，7 mg Aubagio组的8/1045（0.8％）患者和14 mg Aubagio组的6/1002（0.6％）患者的肌酐值比基线增加了100％以上，而4/997（安慰剂组为0.4％）的患者。这些升高是暂时的。有些海拔升高伴有高钾血症。 Aubagio可能会导致急性尿酸肾病并伴有短暂性急性肾功能衰竭，因为Aubagio会增加肾脏对尿酸的清除率。

低磷血症

在临床试验中，接受Aubagio治疗的患者中有18％的低磷血症，血清磷水平至少为0.6 mmol / L，相比之下，安慰剂治疗的患者为7％。接受Aubagio治疗的患者中有4％患有低磷血症，血清磷水平至少为0.3 mmol / L但低于0.6 mmol / L，而安慰剂治疗的患者为0.8％。任何治疗组中没有患者的血清磷低于0.3 mmol / L。

上市后经验

在Aubagio的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 过敏反应，其中一些反应很严重，例如过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 严重的皮肤反应，包括毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯-约翰逊综合症[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 牛皮癣或牛皮癣恶化（包括脓疱型牛皮癣）
• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 间质性肺疾病[见警告和注意事项（5.8） ]
• 胰腺炎

药物相互作用

Aubagio对CYP2C8底物的影响

teriflunomide是CYP2C8的体内抑制剂。在服用Aubagio的患者中，可能会增加通过CYP2C8代谢的药物（例如紫杉醇，吡格列酮，瑞格列奈，罗格列酮）的暴露。监测这些患者，并根据需要调整经CYP2C8代谢的伴随药物的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

Aubagio对华法林的影响

Aubagio与华法林的共同给药需要密切监测国际标准化比率（INR），因为Aubagio可能会使峰值INR降低约25％。

Aubagio对口服避孕药的影响

Aubagio可能会增加乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的全身暴露。应考虑与Aubagio联合使用的避孕药具的类型或剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

Aubagio对CYP1A2底物的影响

特立氟胺可能是体内CYP1A2的弱诱导剂。在服用Aubagio的患者中，可减少经CYP1A2代谢的药物（例如，阿洛司琼，度洛西汀，茶碱，替扎尼定）的暴露。监测这些患者，并根据需要调整经CYP1A2代谢的伴随药物的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

Aubagio对有机阴离子转运蛋白3（OAT3）底物的影响

teriflunomide在体内可抑制OAT3的活性。在服用Aubagio的患者中，可能增加OAT3底物的药物（例如头孢克洛，西咪替丁，环丙沙星，青霉素G，酮洛芬，呋塞米，甲氨蝶呤，齐多夫定）的暴露。监测这些患者，并根据需要调整作为OAT3底物的伴随药物的剂量[参见临床药理学（12.3） ] 。

Aubagio对BCRP和有机阴离子转运多肽B1和B3（OATP1B1 / 1B3）底物的影响

teriflunomide可抑制体内BCRP和OATP1B1 / 1B3的活性。对于服用Aubagio的患者，瑞舒伐他汀的剂量每天不应超过10 mg。对于BCRP的其他底物（例如米托蒽醌）和OATP家族的药物（例如甲氨蝶呤，利福平），尤其是HMG-Co还原酶抑制剂（例如阿托伐他汀，那格列奈，普伐他汀，瑞格列奈和辛伐他汀），应考虑降低剂量这些药物并在患者服用Aubagio时密切监测患者的药物暴露迹象和症状[请参阅临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触Aubagio的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者和患者致电1-800-745-4447，选择2报告怀孕情况。

风险摘要

Aubagio禁忌用于孕妇和未使用有效避孕方法的具有生殖潜力的女性，因为根据动物数据可能造成胎儿伤害[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.2） ] 。

在大鼠和兔子的动物生殖研究中，在器官发生过程中口服teriflunomide导致的血浆暴露（AUC）致畸性和胚胎致死性低于建议的最大人类剂量（MRHD）14 mg /天[见数据]。来自妊娠登记，临床试验，药物警戒病例和已发表文献的可用人类数据过于局限，无法得出任何结论，但它们并未清楚地表明先孕早期因特立氟胺暴露而引起的先天缺陷或流产增加，随后加速。消除程序[见临床考虑和数据] 。在妊娠的头三个月或更晚，没有有关暴露的人类数据。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15％–20％。在指定人群中主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

一旦检测到怀孕，立即采取加速药物清除程序降低特立氟胺的血浆浓度，可能会降低Aubagio对胎儿的风险。加速药物清除程序包括验证血浆teriflunomide浓度是否低于0.02 mg / L [参见警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ]。

数据

人数据

可用的人类数据是有限的。前瞻性报道的数据（来自临床试验和上市后报告）来自于特氟米特治疗的孕妇> 150例妊娠和来氟米特治疗的孕妇> 300例妊娠，未显示先孕早期在服用特氟米特后先天畸形或流产的发生率增加。通过加快淘汰程序。尚未观察到人类主要先天性畸形的特定模式。这些数据的局限性包括：无法从中得出结论的报告妊娠数，报告妊娠中的药物暴露时间短，无法全面评估胎儿风险，报告不完整以及无法控制混杂因素（例如潜在的孕产妇疾病和同时使用药物）。

动物资料

在整个器官发生期间，给孕鼠服用特氟米特（口服剂量分别为1、3或10 mg / kg /天）时，观察到胎儿畸形（主要是颅面，轴向和阑尾骨骼缺损）和胎儿死亡的发生率很高。与母体毒性无关的剂量。在整个器官发生的各个阶段给药后，观察到对胎儿发育的不利影响。在对胎儿发育毒性无影响的水平（1.0 mg / kg /天）下，母体血浆暴露量低于在最大推荐人剂量（MRHD，14 mg /天）下的人类血浆暴露量。

在整个器官发生过程中，对怀孕的兔子服用特氟米特（口服剂量分别为1、3.5或12 mg / kg / day）会导致胎儿畸形（主要是颅面，轴向和阑尾骨骼缺损）的发生率很高，并且在最小剂量下会导致胎儿死亡产妇毒性。在MRHD时，对胎儿发育毒性无影响剂量（1.0 mg / kg /天）的母体血浆暴露量少于人类。

在研究中，在妊娠和哺乳期间给大鼠施用了特氟米特（口服剂量为0.05、0.1、0.3、0.6或1.0 mg / kg /天），生长下降，眼和皮肤异常以及畸形发生率高（肢体缺损） ）和后代死亡的发生率与母体毒性无关。在MRHD时，对大鼠产前和产后发育毒性无影响的母体血浆暴露量（0.10 mg / kg / day）低于人类。

在来氟米特的动物繁殖研究中，在临床相关血浆teriflunomide暴露量（AUC）或以下时，在妊娠大鼠和家兔中观察到了致死性和致畸作用。在已发表的妊娠小鼠生殖研究中，来氟米特具有胚胎致死性，并增加了畸形的发生率（颅面，轴向骨骼，心脏和大血管）。补充外源尿苷可降低妊娠小鼠的致畸作用，表明作用方式（线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶的抑制）对于治疗功效和发育毒性是相同的。在人类推荐剂量下，特立氟胺和来氟米特的血浆浓度范围相似。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中Aubagio的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。单次口服后在大鼠牛奶中检出了特立氟胺。

由于来自Aubagio的母乳喂养婴儿可能产生不良反应，因此在Aubagio治疗期间，妇女不应母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

对于有生殖潜力的女性，在开始用Aubagio治疗之前应排除妊娠。建议女性如果在治疗过程中发生怀孕或怀疑怀孕，应立即通知其医疗保健提供者[见警告和注意事项（ 5.2、5.3）和在特定人群中的使用（8.1） ]。

避孕

女性

有生育能力的女性在服用Aubagio时应使用有效的避孕方法。如果停止使用Aubagio，则应继续使用避孕药具，直到已确认teriflunomide的血浆浓度低于0.02 mg / L（0.02 mcg / mL，根据动物数据，该水平有望将胎儿的风险降至最低）。

Females of reproductive potential who wish to become pregnant should discontinue Aubagio and undergo an accelerated elimination procedure. Effective contraception should be used until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.3) and Use in Specific Populations (8.1) ] .

雄性

Aubagio is detected in human semen. Animal studies to specifically evaluate the risk of male mediated fetal toxicity have not been conducted. To minimize any possible risk, men not wishing to father a child and their female partners should use effective contraception. Men wishing to father a child should discontinue use of Aubagio and either undergo an accelerated elimination procedure or wait until verification that the plasma teriflunomide concentration is less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [see Warnings and Precautions (5.3) ].

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Clinical studies of Aubagio did not include patients over 65 years old.

肝功能不全

No dosage adjustment is necessary for patients with mild and moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of teriflunomide in severe hepatic impairment has not been evaluated. Aubagio is contraindicated in patients with severe hepatic impairment [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) , and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

肾功能不全

No dosage adjustment is necessary for patients with mild, moderate, and severe renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

过量

There is no experience regarding teriflunomide overdose or intoxication in humans. Teriflunomide 70 mg daily up to 14 days was well tolerated by healthy subjects.

In the event of clinically significant overdose or toxicity, cholestyramine or activated charcoal is recommended to accelerate elimination [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

Aubagio Description

Aubagio (teriflunomide) is an oral de novo pyrimidine synthesis inhibitor of the DHO-DH enzyme, with the chemical name (Z)-2-Cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethylphenyl)-amide. Its molecular weight is 270.21, and the empirical formula is C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 with the following chemical structure:

Teriflunomide is a white to almost white powder that is sparingly soluble in acetone, slightly soluble in polyethylene glycol and ethanol, very slightly soluble in isopropanol and practically insoluble in water.

Teriflunomide is formulated as film-coated tablets for oral administration. Aubagio tablets contain 7 mg or 14 mg of teriflunomide and the following inactive ingredients: lactose monohydrate, corn starch, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, and magnesium stearate. The film coating for the 14 mg tablet is made of hypromellose, titanium dioxide, talc, polyethylene glycol and indigo carmine aluminum lake. In addition to these, the 7 mg tablet film coating includes iron oxide yellow.

Aubagio - Clinical Pharmacology

作用机理

Teriflunomide, an immunomodulatory agent with anti-inflammatory properties, inhibits dihydroorotate dehydrogenase, a mitochondrial enzyme involved in de novo pyrimidine synthesis. The exact mechanism by which teriflunomide exerts its therapeutic effect in multiple sclerosis is unknown but may involve a reduction in the number of activated lymphocytes in CNS.

药效学

Potential to Prolong the QT Interval

In a placebo-controlled thorough QT study performed in healthy subjects, there was no evidence that teriflunomide caused QT interval prolongation of clinical significance (ie, the upper bound of the 90% confidence interval for the largest placebo-adjusted, baseline-corrected QTc was below 10 ms).

药代动力学

Teriflunomide is the principal active metabolite of leflunomide and is responsible for leflunomide's activity in vivo . At recommended doses, teriflunomide and leflunomide result in a similar range of plasma concentrations of teriflunomide.

Based on a population analysis of teriflunomide in healthy volunteers and MS patients, median t 1/2 was approximately 18 and 19 days after repeated doses of 7 mg and 14 mg respectively. It takes approximately 3 months respectively to reach steady-state concentrations. The estimated AUC accumulation ratio is approximately 30 after repeated doses of 7 or 14 mg.

吸收性

Median time to reach maximum plasma concentrations is between 1 to 4 hours post dose following oral administration of teriflunomide.

Food does not have a clinically relevant effect on teriflunomide pharmacokinetics.

分配

Teriflunomide is extensively bound to plasma protein (>99%) and is mainly distributed in plasma. The volume of distribution is 11 L after a single intravenous (IV) administration.

代谢

Teriflunomide is the major circulating moiety detected in plasma. The primary biotransformation pathway to minor metabolites of teriflunomide is hydrolysis, with oxidation being a minor pathway. Secondary pathways involve oxidation, N-acetylation and sulfate conjugation.

消除

Teriflunomide is eliminated mainly through direct biliary excretion of unchanged drug as well as renal excretion of metabolites. Over 21 days, 60.1% of the administered dose is excreted via feces (37.5%) and urine (22.6%). After an accelerated elimination procedure with cholestyramine, an additional 23.1% was recovered (mostly in feces). After a single IV administration, the total body clearance of teriflunomide is 30.5 mL/h.

药物相互作用研究

Teriflunomide is not metabolized by Cytochrome P450 or flavin monoamine oxidase enzymes.

The potential effect of Aubagio on other drugs

CYP2C8 substrates

There was an increase in mean repaglinide C max and AUC (1.7- and 2.4-fold, respectively) following repeated doses of teriflunomide and a single dose of 0.25 mg repaglinide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of CYP2C8 in vivo . The magnitude of interaction could be higher at the recommended repaglinide dose [see Drug Interactions (7) ] .

CYP1A2 substrates

Repeated doses of teriflunomide decreased mean C max and AUC of caffeine by 18% and 55%, respectively, suggesting that teriflunomide may be a weak inducer of CYP1A2 in vivo [see Drug Interactions (7) ].

OAT3 substrates

There was an increase in mean cefaclor C max and AUC (1.43- and 1.54-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of organic anion transporter 3 (OAT3) in vivo [see Drug Interactions (7) ] .

BCRP and OATP1B1/1B3 substrates

There was an increase in mean rosuvastatin C max and AUC (2.65- and 2.51-fold, respectively) following repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of BCRP transporter and organic anion transporting polypeptide 1B1 and 1B3 (OATP1B1/1B3) [see Drug Interactions (7) ] .

口服避孕药

There was an increase in mean ethinylestradiol C max and AUC 0-24 (1.58- and 1.54-fold, respectively) and levonorgestrel C max and AUC 0-24 (1.33- and 1.41-fold, respectively) following repeated doses of teriflunomide [see Drug Interactions (7) ] .

Teriflunomide did not affect the pharmacokinetics of bupropion (a CYP2B6 substrate), midazolam (a CYP3A4 substrate), S-warfarin (a CYP2C9 substrate), omeprazole (a CYP2C19 substrate), and metoprolol (a CYP2D6 substrate).

The potential effect of other drugs on Aubagio

Potent CYP and transporter inducers: Rifampin did not affect the pharmacokinetics of teriflunomide.

特定人群

肝功能不全

Mild and moderate hepatic impairment had no impact on the pharmacokinetics of teriflunomide. The pharmacokinetics of teriflunomide in severe hepatic impairment has not been evaluated [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) , and Use in Specific Populations (8.6) ] .

肾功能不全

Severe renal impairment had no impact on the pharmacokinetics of teriflunomide [see Use in Specific Populations (8.7) ] .

性别

In a population analysis, the clearance rate for teriflunomide is 23% less in females than in males.

种族

Effect of race on the pharmacokinetics of teriflunomide cannot be adequately assessed due to a low number of non-white patients in the clinical trials.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

No evidence of carcinogenicity was observed in lifetime carcinogenicity bioassays in mouse and rat. In mouse, teriflunomide was administered orally at doses up to 12 mg/kg/day for up to 95–104 weeks; plasma teriflunomide exposures (AUC) at the highest dose tested are approximately 3 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD, 14 mg/day). In rat, teriflunomide was administered orally at doses up to 4 mg/kg/day for up to 97–104 weeks; plasma teriflunomide AUCs at the highest doses tested are less than that in humans at the MRHD.

诱变

Teriflunomide was negative in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay, the in vitro HPRT assay, and in in vivo micronucleus and chromosomal aberration assays. Teriflunomide was positive in an in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes, with and without metabolic activation. Addition of uridine (to supplement the pyrimidine pool) reduced the magnitude of the clastogenic effect; however, teriflunomide was positive in the in vitro chromosomal aberration assay, even in the presence of uridine.

4-Trifluoromethylaniline (4-TFMA), a minor metabolite of teriflunomide, was positive in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay, the in vitro HPRT assay, and the in vitro chromosomal aberration assay in mammalian cells. 4-TFMA was negative in in vivo micronucleus and chromosomal aberration assays.

生育能力受损

Oral administration of teriflunomide (0, 1, 3, 10 mg/kg/day) to male rats prior to and during mating (to untreated females) resulted in no adverse effects on fertility; however, reduced epididymal sperm count was observed at the mid and high doses tested. The no-effect dose for reproductive toxicity in male rats (1 mg/kg) is less than the MRHD on a mg/m 2 basis.

Oral administration of teriflunomide (0, 0.84, 2.6, 8.6 mg/kg/day) to female rats, prior to and during mating (to untreated males) and continuing to gestation day 6, resulted in embryolethality, reduced fetal body weight, and/or malformations at all doses tested. Due to marked embryolethality at the highest dose tested, no fetuses were available for evaluation. The lowest dose tested is less than the MRHD on a mg/m 2 basis.

临床研究

Four randomized, controlled, double-blind clinical trials established the efficacy of Aubagio in patients with relapsing forms of multiple sclerosis.

Study 1 was a double-blind, placebo-controlled clinical trial that evaluated once daily doses of Aubagio 7 mg and Aubagio 14 mg for up to 26 months in patients with relapsing forms of multiple sclerosis. Patients were required to have a diagnosis of multiple sclerosis exhibiting a relapsing clinical course, with or without progression, and to have experienced at least one relapse over the year preceding the trial or at least two relapses over the two years preceding the trial. Patients were required not to have received interferon beta for at least four months, or any other multiple sclerosis medication for at least six months before entering the study, nor were these medications permitted during the study. Neurological evaluations were to be performed at screening, every 12 weeks until week 108, and after suspected relapses. MRI was to be performed at screening, and at week 24, 48, 72, and 108. The primary endpoint was the annualized relapse rate (ARR).

In Study 1, 1088 patients were randomized to receive Aubagio 7 mg (n=366), Aubagio 14 mg (n=359), or placebo (n=363). At entry, patients had an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score ≤5.5. Patients had a mean age of 38 years, mean disease duration of 5 years, and mean EDSS at baseline of 2.7. A total of 91% of patients had relapsing remitting multiple sclerosis, and 9% had a progressive form of multiple sclerosis with relapses. The mean duration of treatment was 635, 627, and 631 days for Aubagio 7 mg, Aubagio 14 mg, and placebo, respectively. The percentage of patients who completed the study treatment period was 75%, 73%, and 71% for Aubagio 7 mg, Aubagio 14 mg, and placebo, respectively.

There was a statistically significant reduction in ARR for patients who received Aubagio 7 mg or Aubagio 14 mg, compared to patients who received placebo (see Table 2 ). There was a consistent reduction of the ARR noted in subgroups defined by sex, age group, prior multiple sclerosis therapy, and baseline disease activity.

There was a statistically significant reduction in the relative risk of disability progression at week 108 sustained for 12 weeks (as measured by at least a 1-point increase from baseline EDSS ≤5.5 or a 0.5 point increase for those with a baseline EDSS >5.5) in the Aubagio 14 mg group compared to placebo (see Table 2 and Figure 1 ).

The effect of Aubagio on several magnetic resonance imaging (MRI) variables, including the total lesion volume of T2 and hypointense T1 lesions, was assessed in Study 1. The change in total lesion volume from baseline was significantly lower in the Aubagio 7 mg and Aubagio 14 mg groups than in the placebo group. Patients in both Aubagio groups had significantly fewer gadolinium-enhancing lesions per T1-weighted scan than those in the placebo group (see Table 2 ).

Study 2 was a double-blind, placebo-controlled clinical trial that evaluated once daily doses of Aubagio 7 mg and Aubagio 14 mg for up to 40 months in patients with relapsing forms of multiple sclerosis. Patients were required to have a diagnosis of multiple sclerosis exhibiting a relapsing clinical course and to have experienced at least one relapse over the year preceding the trial, or at least two relapses over the two years preceding the trial. Patients were required not to have received any multiple sclerosis medication for at least three months before entering the trial, nor were these medications permitted during the trial. Neurological evaluations were to be performed at screening, every 12 weeks until completion, and after every suspected relapse. The primary end point was the ARR.

A total of 1165 patients received Aubagio 7 mg (n=407), Aubagio 14 mg (n=370), or placebo (n=388). Patients had a mean age of 38 years, a mean disease duration of 5 years, and a mean EDSS at baseline of 2.7. A total of 98% of patients had relapsing remitting multiple sclerosis, and 2% had a progressive form of multiple sclerosis with relapses. The mean duration of treatment was 552, 567, and 571 days for Aubagio 7 mg, Aubagio 14 mg, and placebo, respectively. The percentage of patients who completed the study treatment period was 67%, 66%, and 68% for Aubagio 7 mg, Aubagio 14 mg, and placebo, respectively.

There was a statistically significant reduction in the ARR for patients who received Aubagio 7 mg or Aubagio 14 mg compared to patients who received placebo (see Table 3 ). There was a consistent reduction of the ARR noted in subgroups defined by sex, age group, prior multiple sclerosis therapy, and baseline disease activity.

There was a statistically significant reduction in the relative risk of disability progression at week 108 sustained for 12 weeks (as measured by at least a 1-point increase from baseline EDSS ≤5.5 or a 0.5 point increase for those with a baseline EDSS >5.5) in the Aubagio 14 mg group compared to placebo (see Table 3 and Figure 2 ).