Zeposia

Zeposia的适应症和用法

Zeposia被指定用于治疗成人的复发型多发性硬化症（MS），包括临床孤立的综合症，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

Zeposia剂量和给药

Zeposia首次给药前的评估

在开始使用Zeposia治疗之前，请评估以下内容：

全血细胞计数

获得最近的（即，在过去的6个月内或停止使用先前的MS治疗后的）全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

心脏评估

获取心电图（ECG），以确定是否存在预先存在的传导异常。对于患有某些特定疾病的患者，应寻求心脏病专家的建议[见警告和注意事项（5.2） ]。

肝功能检查

获取最近（即最近6个月内）的转氨酶和胆红素水平[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

眼科评估

有葡萄膜炎或黄斑水肿病史的患者，应评估包括黄斑在内的眼底[见警告和注意事项（5.7） ]。

目前或以前的药物

• 如果患者正在使用抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节疗法，或者有过使用这些药物的历史，则在开始使用Zeposia治疗之前，请考虑可能的意外的附加免疫抑制作用[请参阅警告和注意事项（5.1）和药物互动（7.1） ]。
• 确定患者是否正在服用会减慢心率或房室传导的药物[请参阅警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.2） ]。

预防接种

在开始Zeposia之前测试患者的水痘带状疱疹病毒（VZV）抗体；建议在开始使用Zeposia治疗之前，对抗体阴性患者进行VZV疫苗接种[请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.3） ]。如果需要进行减毒活疫苗免疫，请在启动Zeposia之前至少1个月施用。

剂量信息

维护剂量

初始滴定后（请参阅治疗开始）， Zeposia的推荐维持剂量为0.92 mg，从第8天开始每天口服一次。

Zeposia胶囊应完全吞服，可以随食物或不随食物一起服用。

治疗开始

如表1所示，用7天的滴定法启动Zeposia [请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

治疗中断后Zeposia的重新启动

如果在治疗的前2周内未注射一定剂量的Zeposia，请使用滴定方案重新开始治疗[参见剂量和用法（2.2） ]。

如果在治疗的前2周后错过了一定剂量的Zeposia，请按计划继续进行治疗。

剂型和优势

Zeposia具有以下剂量强度的胶囊剂：

• Ozanimod 0.23 mg：浅灰色不透明主体/浅灰色不透明帽子，帽子上印有黑色墨水“ OZA”，身体上刻有“ 0.23 mg”
• Ozanimod 0.46 mg：浅灰色不透明主体/橙色不透明帽，在帽上印有黑色墨水“ OZA”，在主体上印有“ 0.46 mg”
• Ozanimod 0.92 mg：橙色不透明主体/橙色不透明盖子，在盖子上印有黑色墨水“ OZA”，在身体上印有“ 0.92 mg”

禁忌症

Zeposia禁止用于以下患者：

• 在过去的6个月中，发生过心肌梗塞，不稳定型心绞痛，中风，短暂性脑缺血发作（TIA），需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或III级或IV级心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 除非患者的起搏器功能正常，否则存在Mobitz II型二级或三级房室传导阻滞，病态窦房结综合征或窦房传导阻滞[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 患有严重的未经治疗的睡眠呼吸暂停[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 正在服用单胺氧化酶（MAO）抑制剂[请参阅药物相互作用（7.7） ]

警告和注意事项

传染病

感染风险

Zeposia导致外周血淋巴细胞计数平均减少至基线值的45％，因为淋巴组织中的淋巴细胞可逆螯合[见临床药理学（12.2） ]。因此，狂犬病可能会增加对感染的敏感性，这在自然界中是很严重的。接受Zeposia的患者发生了威胁生命和罕见的致命感染。

在发起Zeposia之前，应获取最近的（即在6个月内或终止先前的MS治疗后）全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数。

在感染活跃的患者中延迟Zeposia的启动，直到感染得到解决。

在研究1和研究2中，接受Zeposia治疗的患者的总体感染率和严重感染率与接受干扰素（IFN）beta-1a的患者相似（分别为35％，34％，1％和0.8％，分别）。 Zeposia增加了病毒性上呼吸道感染，尿路感染和带状疱疹的风险[见不良反应（6.1） ]。

淋巴细胞计数低于0.2×10 9 / L的患者比例为3.3％。当患者继续接受Zeposia治疗时，这些值通常恢复到大于0.2×10 9 / L。停用Zeposia 0.92 mg后，外周血淋巴细胞恢复正常范围的中位时间为30天，约90％的患者在3个月内恢复正常范围[见临床药理学（12.2） ]。

如果患者出现严重感染，请考虑中断Zeposia的治疗。

由于停药后消除Zeposia可能需要3个月的时间，因此在此期间继续监测感染情况。

疱疹病毒感染

在研究1和研究2中，有0.6％的Zeposia 0.92 mg治疗的患者和0.2％的接受IFN beta-1a的患者报告带状疱疹为不良反应。据报道，使用1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂可治疗单纯疱疹性脑炎和水痘带状疱疹性脑膜炎。没有医疗保健专家确认的水痘史的患者，或者没有完整的针对水痘带状疱疹病毒（VZV）的疫苗接种过程的记录的患者，应在启动Zeposia之前对其进行VZV抗体检测（请参阅下面的疫苗接种）。

隐球菌感染

使用S1P受体调节剂报道了致命的隐球菌性脑膜炎（CM）和播散性隐球菌感染的病例。医师应对CM的临床症状或体征保持警惕。症状或体征与隐球菌感染相符的患者应立即进行诊断评估和治疗。 Zeposia治疗应暂停使用，直到排除隐球菌感染为止。如果诊断为CM，应开始适当的治疗。

进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑病毒感染，通常发生在免疫功能低下的患者中，通常会导致死亡或严重残疾。与PML相关的典型症状是多种多样的，会在几天到几周内发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。

据报导，在使用S1P受体调节剂和其他多发性硬化症（MS）治疗的患者中，PML与某些危险因素有关（例如，免疫功能低下的患者，免疫抑制剂的联合治疗）。医师应警惕可能提示PML的临床症状或MRI表现。在临床体征或症状出现之前，MRI表现可能显而易见。如果怀疑存在PML，应暂停Zeposia的治疗，直到通过适当的诊断评估排除了PML。

如果确认为PML，则应停止使用Zeposia治疗。

使用抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节疗法的既往治疗和伴随治疗

在临床研究中，接受Zeposia的患者不会接受用于MS治疗的抗肿瘤，非皮质类固醇免疫抑制或免疫调节疗法的伴随治疗。预期将Zeposia与这些疗法中的任何一种同时使用会增加免疫抑制的风险。抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制疗法（包括皮质类固醇）应谨慎并用，因为在这种疗法中可能会增加免疫系统的作用。从免疫抑制药物转为Zeposia时，请考虑其作用的持续时间及其作用方式，以避免意外的累加免疫抑制作用。

预防接种

没有医疗保健专家确认的水痘病史或没有完整接种VZV疫苗的记录的患者，应在开始Zeposia之前检查其VZV抗体。建议在开始使用Zeposia治疗之前，对抗体阴性的水痘疫苗阴性患者进行全程疫苗接种，此后应将Zeposia治疗的开始时间推迟4周，以使疫苗完全发挥作用。

在服用Zeposia的患者中，尚无关于疫苗接种的有效性和安全性的临床数据。如果在Zeposia治疗期间接种疫苗，效果可能会较差。

如果需要进行减毒活疫苗免疫，请在启动Zeposia之前至少1个月施用。在Zeposia治疗期间和治疗后3个月内，避免使用减毒活疫苗。

缓慢性心律失常和房室传导延迟

由于Zeposia的启动可能会导致心率的短暂降低和房室传导延迟，因此应使用上调方案以达到Zeposia的维持剂量[请参阅剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.2） ] 。

没有对患有以下疾病的患者进行Zeposia研究：

• 最近6个月内需要住院的心肌梗塞，不稳定型心绞痛，中风，TIA或失代偿性心力衰竭
• 纽约心脏协会III级/ IV级心力衰竭
• 心脏传导或心律失常，包括病态窦房结综合征，明显的QT延长（男性QTcF> 450毫秒，女性QTcF> 470毫秒），QT延长的危险因素，或其他治疗者认为的传导异常或心脏疾病可能危害患者的健康
• 其他先前存在的稳定的心脏疾病，没有心脏病专家的批准
• 严重未经治疗的睡眠呼吸暂停
• 基线时静息心率低于每分钟55次心跳（bpm）

心率降低

Zeposia的发作可能导致心率短暂降低。在研究1和研究2中，在最初剂量的Zeposia 0.23 mg之后，第1天第5小时的心跳速率最大为1.2 bpm，从基线开始平均下降，在第6小时恢复到接近基线。 ozanimod的最大心率效应发生在第8天。对于具有类似Zeposia临床试验研究特征的患者，在启动Zeposia时进行首次剂量心脏监测的效用尚不清楚。没有观察到低于40 bpm的心率。未经滴定而启动Zeposia可能会导致心率大幅下降[请参阅剂量和用法（2.2） ]。

在研究1和研究2中，与未接受IFN beta-1a的患者相比，在接受Zeposia治疗的患者中有0.6％在治疗开始当天就报告了心动过缓。第1天后，接受Zeposia治疗的患者的心动过缓发生率为0.8％，而接受IFN beta-1a的患者为0.7％。

房室传导延迟

Zeposia的启动可能会导致短暂的房室传导延迟。在Zeposia暴露量高于建议剂量且未进行剂量滴定的情况下，在健康志愿者中观察到一级和二级1级房室传导阻滞。但是，在具有剂量滴定的研究1和研究2中，未报告使用Zeposia治疗的患者发生二级或三级房室传导阻滞。

如果考虑使用Zeposia治疗，则应向这些人寻求心脏病专家的建议：

• 具有显着的QT延长（男性QTcF> 450毫秒，女性QTcF> 470毫秒）
• 心律失常需要使用1a类或III类抗心律不齐药物治疗
• 患有缺血性心脏病，心力衰竭，心脏骤停或心肌梗塞病史，脑血管疾病和无法控制的高血压
• 患有II级Mobitz或更高级别的房室传导阻滞，病窦综合征或窦房性心脏传导阻滞的病史[请参阅禁忌症（4） ]

肝损伤

接受Zeposia的患者可能会发生转氨酶升高。

启动Zeposia之前，如果近期（即6个月内）无法获得转氨酶和胆红素水平。

在研究1和研究2中，接受Zeposia 0.92 mg治疗的患者中有1.6％的ALT升高至正常上限（ULN）的5倍或更高，接受IFN beta-1a的患者中有1.3％发生了ALT升高。使用Zeposia治疗的患者中5.5％的患者接受ULN升高3倍以上，接受IFN beta-1a的患者中发生3.1％的患者。 ULN升高3倍的中位时间为6个月。大多数患者（79％）继续接受Zeposia治疗，其值在大约2-4周内恢复到小于ULN的3倍。

在临床试验中，中止Zeposia的确诊海拔高于ULN的5倍。总体而言，由于0.92 mg Zeposia治疗的患者肝酶升高导致的停药率为1.1％，接受IFN beta-1a的患者为0.8％。

出现提示肝功能障碍的症状的患者，例如无法解释的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食症，黄疸和/或尿黑和/或尿黑，应检查肝酶，如果证实严重肝损伤，应停止Zeposia。

AST或ALT大于ULN的1.5倍的个体被排除在研究1和研究2之外。尽管尚无数据证明既往患有肝病的患者服用Zeposia时出现肝功能测试值升高的风险增加，但应谨慎有严重肝病史的患者使用Zeposia时应进行锻炼。

胎儿风险

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。根据动物研究，Zeposia可能会造成胎儿伤害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。由于大约需要3个月的时间才能从体内消除Zeposia，因此，有生育能力的妇女应在治疗期间和停止Zeposia后3个月内使用有效的避孕措施来避免怀孕[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

血压升高

在研究1和研究2中，与接受IFN beta-1a的患者相比，接受Zeposia治疗的患者的收缩压平均增加约1-2 mm Hg，并且对舒张压没有影响。在大约3个月的治疗后，首先检测到收缩压的升高，并在整个治疗过程中持续存在。据报道，在接受0.92 mg Zeposia治疗的患者中，有3.9％的患者为高血压，而在接受IFN beta-1a的患者中，有2.1％为高血压。在研究1中有2位患者接受Zeposia治疗，在研究2中1位患者接受了干扰素（IFN）β-1a治疗，出现了高血压危机，但并未明显受到合并用药的影响。 Zeposia治疗期间应监测血压并进行适当管理。

某些可能含有非常高量（例如，超过150毫克）酪胺的食物可能会导致严重的高血压，因为服用Zeposia的患者即使在推荐剂量下也可能发生酪胺相互作用。由于对酪胺的敏感性增加，应建议患者在服用Zeposia时避免进食含大量酪胺的食物。

呼吸作用

早在治疗开始后3个月，就在Zeposia治疗的患者中观察到剂量依赖性绝对强制呼气量在1秒内的减少量（FEV 1 ）。在研究1和研究2的汇总分析中，与接受IFN beta-1a的患者相比，接受Zeposia治疗的患者的绝对FEV 1从基线的下降在12个月时为60 mL（95％CI：-100，-20）。 Zeposia治疗的患者和接受IFN beta-1a的患者在12个月时预测FEV 1的百分比平均差为1.9％（95％CI：-2.9，-0.8）。在汇总分析中，在第3个月的混合分析中还发现了剂量依赖性强制肺活量（FVC）的降低（绝对值和％预测值），将Zeposia治疗的患者与接受IFN beta-1a（60 mL，95％CI（-）的患者进行了比较110，-10）; 1.4％，95％CI：（-2.6，-0.2）），尽管在其他时间点未见明显下降。没有足够的信息来确定停药后FEV 1或FVC下降的可逆性。一名患者因呼吸困难而中断了Zeposia手术。如果有临床指征，应在Zeposia治疗期间对呼吸功能进行肺功能测定评估。

黄斑水肿

S1P调节剂（包括Zeposia）与黄斑水肿的风险增加有关。

在研究1和研究2中，在接受Zeposia治疗的患者中有0.3％和接受IFN beta-1a的患者中有0.3％观察到黄斑水肿。

如果服用Zeposia期间视力有任何变化，建议所有患者在任何时候都对眼底（包括黄斑）进行眼科评估。

黄斑水肿患者是否接受Zeposia治疗的持续性尚未得到评估。在决定是否停用Zeposia时需要考虑到个别患者的潜在收益和风险。

有葡萄膜炎或糖尿病病史的患者黄斑水肿

具有葡萄膜炎病史的患者和具有糖尿病病史的患者在Zeposia治疗期间黄斑水肿的风险增加。有葡萄膜炎史的MS患者黄斑水肿的发生率也增加。除在治疗前检查眼底（包括黄斑）外，患有糖尿病或葡萄膜炎病史的MS患者还应定期进行随访检查。

后可逆性脑病综合征

接受S1P受体调节剂的患者中报告了罕见的后可逆性脑病综合征（PRES）。在Zeposia的对照临床试验中，报告了1例PRES。如果接受Zeposia治疗的患者出现任何意想不到的神经或精神病学症状/体征（例如，认知缺陷，行为改变，皮质视觉障碍或任何其他神经系统皮质症状/体征），则任何暗示颅内压升高的症状/体征，或加速的神经系统恶化，医生应立即安排完整的身体和神经系统检查，并应考虑MRI。 PRES的症状通常是可逆的，但可能演变为缺血性中风或脑出血。延迟诊断和治疗可能会导致永久性神经系统后遗症。如果怀疑存在PRES，应停止使用Zeposia治疗。

先前使用免疫抑制或免疫调节药物治疗产生的意想不到的附加免疫抑制作用

从免疫效果延长的药物转换时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以避免意外的累加免疫抑制作用，同时将启动Zeposia时疾病复发的风险降至最低。

不建议在用alemtuzumab治疗后开始用Zeposia治疗[见药物相互作用（7.1） ]。

停止痴呆症后残障严重增加

停止使用S1P受体调节剂后，很少有严重加剧疾病（包括疾病反弹）的报道。停止Zeposia治疗后，应考虑严重加重疾病的可能性。 Zeposia停用后应观察到患者的残疾严重增加，并应根据需要采取适当的治疗。

停止Zeposia后的免疫系统效应

停用Zeposia后，外周血淋巴细胞恢复正常范围的中位时间为30天，大约90％的患者在3个月内恢复正常范围[见临床药理学（12.2） ]。在此期间内使用免疫抑制剂可能会对免疫系统产生累加作用，因此，在最后一次注射Zeposia后4周开始使用其他药物时应谨慎行事[请参见药物相互作用（7.1） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 缓慢性心律失常和房室传导延迟[见警告和注意事项（5.2） ]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 胎儿风险[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 血压升高[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 呼吸作用[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 黄斑水肿[见警告和注意事项（5.7） ]
• 后可逆性脑病综合征[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 预先用免疫抑制或免疫调节药物治疗会产生意想不到的加性免疫抑制作用[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 停止痴呆症后残疾严重加剧[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 停止痴呆症后的免疫系统影响[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Zeposia的安全性在两项随机，双盲，活跃的对照比较临床研究中进行了评估，其中882例患者接受0.92 mg Zeposia [见临床研究（14） ]。

表2列出了至少2％接受Zeposia治疗的患者中发生的不良反应，其发生率高于比较者。在接受Zeposia治疗的患者中，至少发生4％且比接受IFNβ-1a的患者更常见的不良反应是上呼吸道感染，肝转氨酶升高，体位性低血压，尿路感染，背痛和高血压。

心率降低

启动Zeposia可能会导致心率短暂降低[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

呼吸作用

在Zeposia治疗的患者中观察到绝对FEV 1和FVC的剂量依赖性降低[参见警告和注意事项（5.6） ]。

恶性肿瘤

在Zeposia的主动对照试验中，Zeposia报道了恶性肿瘤，例如黑素瘤，基底细胞癌，乳腺癌和精原细胞瘤。据报道，使用另一种S1P受体调节剂可增加皮肤恶性肿瘤的风险。

过敏症

Zeposia在主动控制的MS临床试验中已经报道了超敏反应，包括皮疹和荨麻疹。

药物相互作用

抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制疗法

Zeposia尚未与抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制疗法联合研究。伴随给药期间应谨慎使用，因为在此类治疗期间以及给药后数周内可能会产生附加免疫效应[见警告和注意事项（5.1） ] 。

从免疫效果延长的药物转换时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以避免意外的累加免疫抑制作用[见警告和注意事项（5.9） ]。

由于alemtuzumab免疫抑制作用的特点和持续时间，不建议在alemtuzumab之后开始使用Zeposia治疗。

一般在停用β干扰素或醋酸格拉替雷后即可立即开始Zeposia。

抗心律不齐药物，延长QT的药物，可能降低心率的药物

Zeposia尚未在服用QT延长药物的患者中进行研究。

Ia类（如奎尼丁，普鲁卡因胺）和III类（如胺碘酮，索他洛尔）抗心律不齐药物已与心动过缓患者的Torsades de Pointes病例相关。如果考虑使用Zeposia治疗，则应寻求心脏病专家的建议。

由于可能对心率产生累加作用，因此一般不应在同时使用已知心律失常特性的QT延长药物治疗的患者中开始使用Zeposia治疗[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。如果考虑延长QT药物治疗的患者开始使用Zeposia进行治疗，则应寻求心脏病专家的建议。

预防接种

在停止使用Zeposia治疗期间以及之后的三个月内，接种疫苗的效果可能较差。使用减毒活疫苗可能会带来感染的风险，因此在Zeposia治疗期间以及停止Zeposia治疗后长达3个月应避免使用这种疫苗[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

强CYP2C8抑制剂

Zeposia与强效CYP2C8抑制剂的共同给药会增加ozanimod活性代谢产物的暴露[见临床药理学（12.3） ]，这可能会增加Zeposia不良反应的风险。因此，不建议将Zeposia与强效CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）合用。

乳腺癌抗性蛋白（BCRP）抑制剂

Zeposia与BCRP抑制剂的共同给药增加了ozanimod活性代谢物的暴露量[参见临床药理学（12.3） ]，这可能会增加Zeposia不良反应的风险。因此，不建议将Zeposia与BCRP抑制剂（例如环孢菌素，eltrombopag）共同给药。

CYP2C8强诱导剂

Zeposia与强效CYP2C8诱导剂（例如利福平）的共同给药可减少ozanimod主要活性代谢物的暴露[见临床药理学（12.3） ]，这可能会降低Zeposia的疗效。因此，应避免Zeposia与强效CYP2C8诱导剂共同给药。

单胺氧化酶（MAO）抑制剂

Zeposia与MAO-B抑制剂并用可能会降低ozanimod活性代谢物的暴露量。此外，奥扎尼莫德的代谢物可能会抑制MAO [见临床药理学（12.3） ]。与MAO抑制剂进行临床相互作用的潜力尚未得到研究；但是，非选择性MAO抑制的风险增加可能导致高血压危机。因此，禁忌Zeposia与MAO抑制剂（例如司来吉兰，苯乙嗪，利奈唑胺）的并用。在终止Zeposia与开始使用MAO抑制剂治疗之间应至少间隔14天。

肾上腺素能和血清素能药物

由于ozanimod的活性代谢产物在体外抑制MAO-B，因此有可能出现严重的不良反应，包括高血压危机。因此，Zeposia与可以增加去甲肾上腺素或5-羟色胺的药物或非处方药（例如阿片类药物，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环类，酪胺）并用推荐的。监测患者的高血压并用。

阿片类药物

伴随使用阿片类药物（例如，哌替啶及其衍生物，美沙酮或曲马多）和包括选择性MAO-B抑制剂在内的MAOI，会引起严重的，有时甚至是致命的反应。尽管少数接受Zeposia治疗的患者同时暴露于阿片类药物，但这种暴露不足以排除共同给药产生不良反应的可能性。

血清素药物

尽管少数接受Zeposia治疗的患者同时接触了血清素能药物，但这种接触不足以排除共同给药产生不良反应的可能性。

拟交感神经药

Zeposia与伪麻黄碱的同时使用不能增强对血压的影响[见临床药理学（12.3） ]。但是，仅使用Zeposia会发生高血压危机[见警告和注意事项（5.5） ]，并且已报道将其他选择性和非选择性MAO抑制剂（例如雷沙吉兰）与拟交感神经药并用会导致高血压危机。

酪胺

胃肠道和肝脏中的MAO（主要是A型）提供保护，使其免受外源性胺（例如酪胺）的侵害。如果酪胺完好无损地吸收，则可能导致严重的高血压，包括高血压危机。含有大量外源胺的陈酿，发酵，腌制，熏制和腌制食品（例如，陈旧的奶酪，腌制鲱鱼）可能导致去甲肾上腺素释放，导致血压升高（酪胺反应）。建议患者在服用建议剂量的Zeposia时避免进食含大量酪胺的食物[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用Zeposia相关的发育风险尚无足够的数据。在动物研究中，怀孕期间服用ozanimod会对发育产生不利影响，包括胚胎致死率，胎儿畸形增加和神经行为改变，而没有母体毒性。在兔子中，胎儿血管畸形发生在具有临床意义的母体奥扎尼莫德和代谢产物暴露下（见数据） 。已经证实，受奥扎尼莫德影响的受体（鞘氨醇-1-磷酸）在包括血管和神经发育在内的胚胎发生中具有重要作用。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官形成过程中对雌性大鼠口服ozanimod（0、0.2、1或5 mg / kg /天）导致胚胎胎儿死亡率显着增加，胎儿畸形和骨骼变异增加（骨化异常/延迟），胎儿体减少在测试的最高剂量下体重。没有观察到母体毒性。在对胚胎胎儿发育有不利影响的无影响剂量（1 mg / kg /天）下，在最大推荐人剂量（MRHD）为0.92 mg / day的情况下，ozanimod的血浆ozanimod暴露量（AUC）约为人体的60倍。 。主要人类代谢物CC112273和CC1084037的血浆AUC分别与MRHD上的人类AUC相似，并少于人类。

Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.6, or 2.0 mg/kg/day) to female rabbits during organogenesis resulted in a marked increase in embryofetal mortality at the highest dose tested and increased fetal malformations (malformed blood vessels) and skeletal variations at the mid and high doses. Maternal toxicity was not observed. At the no-effect dose (0.2 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development in rabbit, plasma ozanimod exposure (AUC) was approximately 2 times that in humans at the MRHD; plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were less than those in humans at the MRHD.

Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.7, or 2 mg/kg/day) to female rats throughout gestation and lactation resulted in persistent body weight reductions and long-term effects on reproductive (prolonged estrus cycle) and neurobehavioral (increased motor activity) function in offspring at the highest dose tested, which was not associated with maternal toxicity. At the no-effect dose (0.7 mg/kg/day) for adverse effects on pre- and postnatal development, plasma ozanimod exposure (AUC) was 30 times that in humans at the MRHD; plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were less than those in humans at the MRHD.

哺乳期

风险摘要

There are no data on the presence of ozanimod in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects of the drug on milk production. Following oral administration of ozanimod, ozanimod and/or metabolites were detected in the milk of lactating rat at levels higher than those in maternal plasma.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Zeposia and any potential adverse effects on the breastfed infant from Zeposia or from the underlying maternal condition.

生殖潜力的男性和女性

避孕

Before initiation of Zeposia treatment, women of childbearing potential should be counseled on the potential for a serious risk to the fetus and the need for contraception during treatment with Zeposia [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Because of the time it takes to eliminate the drug from the body after stopping treatment, the potential risk to the fetus may persist and women of childbearing age should also use effective contraception for 3 months after stopping Zeposia.

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Clinical studies of Zeposia did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

肝功能不全

The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the ozanimod major active metabolites is unknown [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Use of Zeposia in patients with hepatic impairment is not recommended.

Zeposia Description

Zeposia contains ozanimod, a S1P receptor modulator and is supplied as ozanimod hydrochloride (HCl).

The chemical name of ozanimod HCl is 5-(3-{(1S)-1-[(2-hydroxyethyl)amino]-2,3-dihydro-1 H -inden-4-yl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[(propan-2-yl)oxy]benzonitrile, monohydrochloride.

Ozanimod HCl is a white to off-white solid that is freely soluble in water and alcohol with a molecular weight of 440.92 g/mol.

化学结构为：

Zeposia capsules are provided as hard gelatin capsules for oral administration, containing 0.23, 0.46, or 0.92 mg of ozanimod, equivalent to 0.25, 0.5, and 1 mg ozanimod HCl, respectively. Zeposia capsules consist of the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. The capsule shell, imprinted with black ink, contains the following inactive ingredients: black iron oxide, gelatin, red iron oxide, titanium dioxide, and yellow iron oxide.

Zeposia - Clinical Pharmacology

作用机理

Ozanimod is a sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulator that binds with high affinity to S1P receptors 1 and 5. Ozanimod blocks the capacity of lymphocytes to egress from lymph nodes, reducing the number of lymphocytes in peripheral blood. The mechanism by which ozanimod exerts therapeutic effects in multiple sclerosis is unknown but may involve the reduction of lymphocyte migration into the central nervous system.

药效学

Reduction in Blood Lymphocyte Counts

In active-controlled MS clinical trials, mean lymphocyte counts decreased to approximately 45% of baseline at 3 months (approximate mean blood lymphocyte counts 0.8 × 10 9 /L), and low lymphocyte counts were maintained during treatment with Zeposia [see Warnings and Precautions (5.1) ].

After discontinuing Zeposia 0.92 mg, the median time for peripheral blood lymphocytes to return to the normal range was 30 days, with approximately 90% of patients in the normal range within 3 months.

Reduction in Heart Rate

Zeposia may cause a transient decrease in heart rate on initiation of dosing [see Warnings and Precautions (5.2) ]. An up-titration schedule of Zeposia 0.23 mg followed by doses of 0.46 mg, and 0.92 mg attenuates the magnitude of heart rate reductions [see Dosage and Administration (2.2) ].

药物相互作用研究

Sympathomimetic Agents

No clinically significant differences in heart rate or blood pressure was observed when Zeposia 1.84 mg daily (two times the recommended dosage) for 28 days was co-administered with a single dose of 60 mg pseudoephedrine (a sympathomimetic agent) compared to pseudoephedrine alone.

Beta Blocker or Calcium Channel Blocker

The effect of co-administration of the maintenance dosage of Zeposia, propranolol, or diltiazem, or administration with both a beta blocker and a calcium channel blocker taken together has not been studied.

Pulmonary Function

Dose-dependent reductions in FEV1 and FVC were observed in patients treated with Zeposia [see Warnings and Precautions (5.6) ].

心脏电生理学

Following a 14-day titration regimen of once daily doses of ozanimod 0.23 mg for 4 days, 0.46 mg for 3 days, 0.92 mg for 3 days, and 1.84 mg (2 times the maximum approved recommended dose) for 4 days in healthy subjects, Zeposia did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent [see Warnings and Precautions (5.2) ].

药代动力学

The steady state exposure parameters of ozanimod and its major active metabolite, CC112273 are summarized in Table 3.

吸收性

The T max of ozanimod is approximately 6-8 hours.

食物的作用

No clinically significant differences in the C max and AUC of ozanimod were observed following administration of Zeposia with a high-fat, high-calorie meal.

分配

The mean (CV%) apparent volume of distribution of ozanimod (Vz/F) is 5590 L (27%). Human plasma proteins binding of ozanimod, CC112273 and CC1084037 is approximately 98.2%, 99.8%, and 99.3%, respectively.

消除

The mean (CV%) plasma half-life (t1/2) of ozanimod is approximately 21 hours (15%). The mean (CV%) effective half-life (t1/2) of CC112273 and its direct interconverting metabolite CC1084037 was approximately 11 days (104%) in relapsing MS patients. The mean (CV%) apparent oral clearance for ozanimod was approximately 192 L/h (37%).

代谢

Ozanimod is metabolized by multiple enzymes to form circulating major active metabolites (eg, CC112273 and CC1084037) and minor active metabolites (eg, RP101988, RP101075, and RP112509) with similar activity and selectivity for S1P 1 and S1P 5 . Ozanimod is metabolized by ALDH/ADH to form carboxylate metabolite RP101988 and by CYP3A4 to form RP101075. RP101075 is then metabolized either by NAT-2 to form RP101442 or by MAO-B to form CC112273. CC112273 is then metabolized by CYP2C8 to form RP112509 or reduced to form CC1084037. CC1084037 is metabolized by AKR 1C1/1C2 and/or 3β- and 11β-HSD to form CC112273. The interconversion between CC112273 and CC1084037 favors CC112273. Approximately 94% of circulating total active drug exposure is represented by ozanimod (6%), CC112273 (73%), and CC1084037 (15%), in humans.

排泄

Following a single oral dose of radiolabeled ozanimod 0.92 mg, approximately 26% of the radioactivity was recovered in urine and 37% in feces, primarily composed of inactive metabolites.

特定人群

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ozanimod and CC112273 were observed based on sex. The effect of age (65 years of age and older) or hepatic impairment on the pharmacokinetics of ozanimod is unknown [see Use in Specific Populations (8.5 , 8.6) ].

Racial or Ethnic Groups

In a dedicated Japanese PK bridging study, following repeated dosing of 0.96 mg Zeposia, ozanimod exposures (C max and AUC tau ) were unchanged and CC112273 exposures (C max and AUC tau ) were approximately 28% and 43% higher, respectively, in Japanese subjects (N=10) compared to Caucasian subjects (N=12). These differences are not considered clinically meaningful.

肾功能不全的患者

In a dedicated renal impairment trial, following a single oral dose of 0.23 mg Zeposia, exposures (AUC last ) for ozanimod and CC112273 were approximately 27% higher and 23% lower, respectively, in subjects with end stage renal disease (N=8) compared to subjects with normal renal function (N=8). Based on this trial, renal impairment has no clinically important effects on pharmacokinetics of ozanimod or CC112273.

Smokers

Population PK analyses showed that CC112273 steady-state exposure (AUC) was approximately 50% lower in smokers than in nonsmokers. The clinical impact of smoking on ozanimod treatment for patients with RMS is not known.

药物相互作用研究

临床研究

Strong CYP3A and P-gp Inhibitors

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ozanimod and its major active metabolites CC112273 and CC1084037 were observed when co-administered with itraconazole (P-gp and strong CYP3A inhibitor).

Strong CYP2C8 Inhibitors

Co-administration of ozanimod with gemfibrozil (a strong CYP2C8 inhibitor) increased exposure (AUC) of active metabolites CC112273 and CC1084037 by approximately 47% and 69%, respectively. No clinically significant differences in the AUC of ozanimod were observed when co-administered with gemfibrozil [see Drug Interactions (7.4) ].

BCRP Inhibitor

Co-administration of ozanimod with cyclosporine (BCRP inhibitor) had no effect on ozanimod exposure, but doubled the exposure of the minor active metabolites, RP101988 and RP101075 (the direct precursor of the major active metabolite CC112273). Co-administration of ozanimod with BCRP inhibitors may also increase exposure of CC112273 and CC1084037 [see Drug Interactions (7.5) ] .

Strong CYP2C8 Inducers

Co-administration of rifampin (a strong inducer of CYP3A and P-gp, and a moderate inducer of CYP2C8) 600 mg once daily at steady state and a single dose of Zeposia 0.92 mg reduced the exposure (AUC) for ozanimod, CC112273, and CC1084037 by approximately 24%, 60%, and 55%, respectively. The effect on CC112273 and CC1084037 is primarily caused by induction of CYP2C8 [see Drug Interactions (7.6) ].

Monoamine Oxidase Inhibitors

No clinical studies evaluating the drug interaction potential of ozanimod with MAO inhibitors have been conducted [see Drug Interaction (7.7) ].

口服避孕药

No clinically significant differences in the pharmacokinetic of oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone were observed when co-administered with ozanimod.

体外研究

Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: Ozanimod, CC112273, CC1084037, and other metabolites do not inhibit CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6, and 3A, and do not induce CYPs 1A2, 2B6, and 3A.

In vitro, CC112273 and CC1084037 inhibited MAO-B (IC50 values of 5.72 nM and 58 nM, respectively) with more than 1000-fold selectivity over monoamine oxidase A (MAO-A).

Transporter Systems: Ozanimod, CC112273, CC1084037 and other metabolites do not inhibit P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2-K. CC112273 and CC1084037 do not inhibit BCRP at clinically relevant concentrations.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis

Oral administration of ozanimod (0, 8, 25, or 80 mg/kg/day) to Tg.rasH2 mice for 26-weeks resulted in an increase in hemangioma and hemangiosarcoma (combined) in males and females at the mid and high doses tested.

Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.7, or 2 mg/kg/day) to rats for 2 years resulted in no increase in tumors. At the highest dose tested (2 mg/kg/day), plasma exposure (AUC) for ozanimod was approximately 100 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 0.92 mg/day. Plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were similar to and less than, respectively, those in humans at the MRHD.

Mutagenesis

Ozanimod was negative in a battery of in vitro (Ames, mouse lymphoma tk) and in vivo (rat micronucleus) assays. Metabolite CC112273 was negative in in vitro (Ames, chromosomal aberration in mammalian cell) assays. Metabolite CC1084037 was negative in an Ames assay, and positive in an in vitro chromosomal aberration assay in human (TK6) cells but negative in an in vivo rat micronucleus/comet assay.

Impairment of Fertility

Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 2, or 30 mg/kg/day) to male and female rats prior to and during mating and continuing through gestation day 7 resulted in no adverse effects on fertility. At the highest dose tested (30 mg/kg/day), plasma ozanimod exposure (AUC) was approximately 1600 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) (0.92 mg/day); plasma AUCs for metabolites, CC112273 and CC1084037, at 30 mg/kg/day were 13 and 3 times, respectively, those in humans at the MRHD.

临床研究

The efficacy of Zeposia was demonstrated in 2 randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, active comparator-controlled clinical trials of similar design, in patients with relapsing forms of MS [Study 1 (NCT02294058) and Study 2 (NCT02047734)]. Patients in Study 1 were treated until the last enrolled patient completed 1 year of treatment. Patients in Study 2 were treated for 24 months. Both studies included patients who had experienced at least 1 relapse within the prior year, or 1 relapse within the prior 2 years with evidence of at least a gadolinium-enhancing (GdE) lesion in the prior year, and had an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score from 0 to 5.0 at baseline. Patients with primary progressive MS were excluded.

Patients were randomized to receive either Zeposia 0.92 mg given orally once daily, beginning with a dose titration [see Dosage and Administration (2.2) ] , or interferon (IFN) beta-1a, the active comparator, 30 mcg given intramuscularly once weekly. Neurological evaluations were performed at baseline, every 3 months, and at the time of a suspected relapse. Brain MRI scans were performed at baseline, 6 months (Study 1), 1 year (Studies 1 and 2), and 2 years (Study 2).

The primary endpoint of both Study 1 and Study 2 was the annualized relapse rate (ARR) over the treatment period (Study 1) and 24 months (Study 2). Additional outcome measures included: 1) the number of new or enlarging MRI T2 hyperintense lesions over 12 and 24 months, 2) the number of MRI T1 Gadolinium-enhancing (Gd+) lesions at 12 and 24 months, and 3) the time to confirmed disability progression, defined as at least a 1-point increase from baseline EDSS confirmed after 3 months and after 6 months. Confirmed disability progression was evaluated in a pooled analysis of Studies 1 and 2.

In Study 1, a total of 895 patients were randomized to receive Zeposia (n=447) or IFN beta-1a (n=448); of these patients, 94% who received Zeposia and 92% who received IFN beta-1a completed the study. The mean age was 35.4 years, 99.8% were White, and 65% were female. The mean time since MS symptom-onset was 6.9 years, and the median EDSS score at baseline was 2.5; 31% had been treated with a non-steroid therapy for MS. At baseline, the mean number of relapses in the prior year was 1.3 and 48% of patients had one or more T1 Gd-enhancing lesions (mean 1.8) on their baseline MRI scan.

In Study 2, a total of 874 patients were randomized to receive Zeposia (n=433) or IFN beta-1a (n=441); of these patients, 90% who