Tecfidera的适应症和用法

Tecfidera适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床隔离的综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

Tecfidera剂量和用法

剂量信息

Tecfidera的起始剂量为每天两次口服120 mg。 7天后，应口服两次增加剂量至维持剂量240毫克。对于不耐受维持剂量的个体，可以考虑每天两次将其暂时减少至120 mg。在4周内，应恢复每天两次240 mg的推荐剂量。对于不能耐受恢复到维持剂量的患者，应考虑停用Tecfidera。通过与食物一起使用Tecfidera可以减少潮红的发生。另外，在Tecfidera给药前30分钟服用非肠溶的阿司匹林（最高剂量325 mg）可以减少潮红的发生率或严重程度[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Tecfidera应该完整吞咽。不得将Tecfidera压碎或咀嚼，也不得将胶囊内容物洒在食物上。 Tecfidera可以带或不带食物一起服用。

开始治疗前的血液检查

在开始治疗前，应获取包括淋巴细胞计数在内的全血细胞计数（CBC） [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在使用Tecfidera治疗之前，先获取血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平[参见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

剂型和优势

Tecfidera是硬明胶缓释胶囊，包含120 mg或240 mg富马酸二甲酯。 120毫克胶囊有一个绿色的帽子和一个白色的身体，在身体上印有黑色墨水“ BG-12 120毫克”。 240毫克胶囊有一个绿色的盖子和一个绿色的身体，在身体上印有黑色墨水“ BG-12 240毫克”。

禁忌症

Tecfidera是对富马酸二甲酯或任何Tecfidera赋形剂过敏的患者的禁忌症。反应包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

警告和注意事项

过敏反应和血管性水肿

首次给药后或治疗期间的任何时间，Tecfidera均可引起过敏性反应和血管性水肿。体征和症状包括呼吸困难，荨麻疹以及喉咙和舌头肿胀。如果患者出现过敏性反应或血管性水肿的体征和症状，应指导患者停用Tecfidera并立即就医。

进行性多灶性白质脑病

Tecfidera治疗的MS患者已发生进行性多灶性白质脑病（PML）。 PML是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑部病毒感染，通常仅在免疫功能低下的患者中发生，并通常导致死亡或严重残疾。参加Tecfidera治疗4年并参加临床试验的患者中发生了致命的PML病例。在临床试验期间，患者在服用Tecfidera时经历了长时间的淋巴细胞减少（淋巴细胞计数主要<0.5x10 9 / L，持续3.5年） [参见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。该患者没有其他已确定的全身性医学状况，导致免疫系统功能受损，并且以前未接受那他珠单抗治疗，那他珠单抗与PML有已知的关联。患者也没有同时服用任何免疫抑制或免疫调节药物。

PML也曾在上市后出现淋巴细胞减少症（<0.9x10 9 / L）的情况下发生。尽管淋巴细胞减少症在这些病例中的作用尚不确定，但PML病例主要发生在淋巴细胞计数＜0.8x10 9 / L的患者中，持续时间超过6个月。

在提示PML的第一个症状或体征中，暂不使用Tecfidera，并进行适当的诊断评估。与PML相关的典型症状是多种多样的，会在几天到几周内发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。

在临床体征或症状出现之前，MRI表现可能很明显。据报道，在没有与PML有关的临床体征或症状的情况下，根据MRI表现和脑脊液中JCV DNA的检测诊断为PML的病例，已经接受了其他与PML相关的MS药物治疗的患者。这些患者中的许多患者随后开始出现PML症状。因此，用MRI监测可能与PML一致的体征可能是有用的，任何可疑的发现都应导致进一步的调查，以便对PML（如果存在）进行早期诊断。据报道，与诊断时具有特征性临床体征和症状的PML患者相比，最初无症状的PML患者中止与PML相关的另一种MS药物治疗后，与PML相关的死亡率和发病率降低。尚不清楚这些差异是由于早期发现和终止MS治疗所致，还是由于这些患者的疾病差异所致。

5.3带状疱疹和其他严重的机会性感染

Tecfidera曾发生带状疱疹的严重病例，包括弥散性带状疱疹，眼科带状疱疹，带状疱疹脑膜脑炎和带状疱疹脑膜脊髓炎。这些事件可能在治疗期间的任何时间发生。监测Tecfidera上的患者是否患有带状疱疹的症状和体征。如果出现带状疱疹，应采取适当措施治疗带状疱疹。

Tecfidera还发生了其他严重的机会性感染，包括严重的病毒（单纯疱疹病毒，西尼罗河病毒，巨细胞病毒），真菌（念珠菌和曲霉菌）和细菌（诺卡氏菌，单核细胞增生李斯特菌，结核分枝杆菌）感染。据报道，绝对淋巴细胞计数（ALC）降低的患者以及ALC正常的患者都有这些感染。这些感染影响了大脑，脑膜，脊髓，胃肠道，肺，皮肤，眼睛和耳朵。症状和体征与上述任何感染相符的患者应立即进行诊断评估并接受适当的治疗。

考虑在带状疱疹或其他严重感染的患者中停用Tecfidera治疗，直到感染消失为止[请参阅不良反应（ 6.2 ）]。

淋巴细胞减少

Tecfidera可能会减少淋巴细胞计数。在MS安慰剂对照试验中，使用Tecfidera治疗的第一年，平均淋巴细胞计数下降了约30％，然后保持稳定。停止Tecfidera后四周，平均淋巴细胞计数增加，但未返回基线。百分之六（6％）的Tecfidera患者和<1％的安慰剂患者的淋巴细胞计数<0.5x10 9 / L（正常水平的下限0.91x10 9 / L）。用Tecfidera或安慰剂治疗的患者的感染发生率（60％vs 58％）和严重感染（2％vs 2％）相似。没有增加观察患者淋巴细胞计数<0.8x10 9 / L或在对照试验≤0.5x109 / L严重感染发生率，虽然在延伸研究一个患者在延长淋巴细胞减少的设定开发PML（淋巴细胞计数主要<0.5x10 9 / L持续3.5年） [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

在对照和非对照临床试验中，有2％的患者至少六个月经历了淋巴细胞计数<0.5 x 10 9 / L，而在这一组中，大多数患者在继续治疗的情况下淋巴细胞计数仍<0.5x10 9 / L。 Tecfidera尚未用于已有低淋巴细胞计数的患者中进行研究。

在开始使用Tecfidera治疗之前，开始治疗后6个月，然后每6至12个月，并根据临床指示，获取CBC，包括淋巴细胞计数。对于淋巴细胞计数少于0.5 x 10 9 / L且持续时间超过六个月的患者，考虑中断Tecfidera。鉴于淋巴细胞计数可能延迟恢复，因此如果Tecfidera因淋巴细胞减少而中断或中断，则继续获取淋巴细胞计数直至恢复。考虑对严重感染的患者停止治疗直至解决。是否重启Tecfidera的决定应根据临床情况进行个性化处理。

肝损伤

在上市后的环境中，已报告了使用Tecfidera治疗的患者的临床上明显的肝损伤病例。开始使用Tecfidera治疗后，发病时间从几天到几个月不等。已观察到肝损伤的体征和症状，包括血清氨基转移酶升高至正常上限的5倍以上和总胆红素升高至正常上限的2倍以上。这些异常在治疗中断后得以解决。有些病例需要住院治疗。没有报道的病例导致肝功能衰竭，肝移植或死亡。然而，由药物引起的肝细胞损伤引起的新的血清氨基转移酶升高与胆红素水平升高的组合是严重肝损伤的重要预测指标，严重肝损伤可能导致某些患者出现急性肝衰竭，肝移植或死亡。

在对照试验中观察到肝转氨酶升高（最多不超过正常上限的3倍） [见不良反应（ 6.1 ）] 。

根据临床指示，在使用Tecfidera治疗之前和治疗期间，获取血清氨基转移酶，碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素水平。如果怀疑由Tecfidera引起临床上显着的肝损伤，则停用Tecfidera。

冲洗

Tecfidera可能引起潮红（例如，温暖，发红，瘙痒和/或灼热感）。在临床试验中，接受Tecfidera治疗的患者中有40％出现潮红。潮红的症状通常在启动Tecfidera之后不久就开始出现，并且随着时间的推移通常会改善或缓解。在大多数发生潮红的患者中，其严重程度为轻度或中度。 3％（3％）的患者断断续用Tecfidera进行潮红，<1％的患者出现严重的潮红症状，但没有生命危险，但需要住院治疗。与食物一起使用Tecfidera可以减少潮红的发生。另外，在Tecfidera给药前30分钟给药非肠溶阿司匹林（最高剂量325 mg）可减少潮红的发生率或严重程度[见剂量和给药方法（ 2.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]。
• 带状疱疹和其他严重的机会性感染[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。
• 淋巴细胞减少症[见警告和注意事项（ 5.4 ）]。
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]。
• 冲洗[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Tecfidera最常见的不良反应（发生率比安慰剂高≥10％和≥2％）是潮红，腹痛，腹泻和恶心。

安慰剂对照试验中的不良反应

在两项证实有效的对照研究中，有1529例患者接受了Tecfidera，总暴露量为2244人年[见临床研究（ 14 ）]。

下表中显示的不良反应是基于来自每天两次两次使用Tecfidera 240 mg治疗的769位患者和771位接受安慰剂治疗的患者的安全性信息。

胃肠道

Tecfidera引起GI事件（例如，恶心，呕吐，腹泻，腹痛和消化不良）。与安慰剂相比，Tecfidera治疗的患者在治疗过程中胃肠道事件的发生率较高（主要在第1个月），并且随着时间的推移通常会降低。因胃肠道事件而停药的患者中有4％（4％）的Tecfidera治疗患者和少于1％的安慰剂患者。 Tecfidera治疗的患者中严重胃肠道事件的发生率为1％。

肝转氨酶

Tecfidera治疗的患者肝转氨酶升高的发生率主要在治疗的前六个月内观察到，并且在对照试验中，大多数升高的患者的水平低于正常上限（ULN）的3倍。在少数使用Tecfidera和安慰剂治疗的患者中，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高至ULN的3倍以上，并且在各组之间保持平衡。转氨酶升高≥ULN 3时无升高，而总胆红素升高> ULN 2倍。因肝转氨酶升高而中断治疗的情况少于1％，在使用Tecfidera或安慰剂治疗的患者中相似。

嗜酸性粒细胞增多

在治疗的前两个月，嗜酸性粒细胞平均数出现短暂增加。

安慰剂对照和非对照研究中的不良反应

在安慰剂对照和非对照临床研究中，共有2513例患者接受了Tecfidera的治疗，随访时间长达4年，总暴露量为4603人年。大约有1162名患者接受了Tecfidera治疗超过2年。 Tecfidera在非对照临床研究中的不良反应与在安慰剂对照临床试验中的经验一致。

营销经验

在Tecfidera的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Tecfidera上市后的经验表明，肝功能异常（转氨酶升高≥ULN的3倍，总胆红素升高> ULN的2倍） [见警告和注意事项（ 5.5 ）]。

Tecfidera在上市后的经验中已经报道了带状疱疹感染和其他严重的机会性感染[见警告和注意事项（ 5.3 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视在怀孕期间暴露于Tecfidera的妇女的怀孕结局。通过拨打1-866-810-1462或访问www.Tecfiderapregnancyregistry.com鼓励患者报名。

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Tecfidera有相关的发育风险。在动物中，在妊娠和哺乳期间以临床相关剂量服用富马酸二甲酯（DMF）时，观察到了对后代存活，生长，性成熟和神经行为功能的不利影响[参见数据]。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中口服给予DMF的大鼠（25、100、250 mg / kg /天），在测试的最高剂量下观察到胚胎胎儿毒性（胎儿体重降低和骨化延迟）。该剂量还产生了母体毒性（体重减轻）的证据。在无影响剂量下，主要循环代谢产物富马酸单甲酯（MMF）的血浆暴露（AUC）约为建议剂量（480 mg / day）的人类的三倍。在整个器官发生过程中口服给予DMF（25、75和150 mg / kg /天）的兔子中，在最高测试剂量下观察到了胚胎致死性和母体体重的降低。无效果剂量的MMF的血浆AUC约为RHD人群的5倍。

在整个器官发生和哺乳期，对大鼠口服DMF（25、100和250 mg / kg / day）致死率增加，体重持续降低，性成熟延迟（雄性和雌性幼崽）以及睾丸重量降低。测试的最高剂量。在所有剂量下均观察到神经行为受损。没有确定发育毒性的无效剂量。测试的最低剂量与血浆AUC有关的MMF低于RHD的人。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在DMF或MMF的数据。对母乳喂养婴儿和产奶量的影响尚不清楚。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Tecfidera的临床需求以及药物或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Tecfidera的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

过量

已经报道了过量使用Tecfidera的病例。在这些情况下描述的症状与Tecfidera的已知不良事件特征一致。

没有已知的治疗干预措施可以增强对Tecfidera的消除，也没有已知的解毒剂。如果用药过量，请按照临床指示进行对症支持治疗。

Tecfidera说明

Tecfidera包含富马酸二甲酯，其化学名称也称为丁烯二酸二甲酯（C 6 H 8 O 4 ）。它具有以下结构：

富马酸二甲酯是白色至类白色粉末，高度溶于水，分子量为144.13。

Tecfidera是硬明胶缓释胶囊，用于口服给药，其中包含120 mg或240 mg富马酸二甲酯，由以下非活性成分组成：微晶纤维素，硅化微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，滑石粉，二氧化硅硅胶，硬脂酸镁，柠檬酸三乙酯，甲基丙烯酸共聚物-A型，甲基丙烯酸共聚物分散体，二甲硅油（30％乳液），月桂基硫酸钠和聚山梨酯80。用黑色墨水印刷的胶囊壳含有以下非活性成分：明胶，二氧化钛， FD＆C蓝色1;亮蓝色FCF，黄色氧化铁和黑色氧化铁。

Tecfidera-临床药理学

作用机理

富马酸二甲酯（DMF）在多发性硬化症中发挥治疗作用的机制尚不清楚。 DMF和代谢物富马酸单甲酯（MMF）已在动物和人体内和体外激活核因子（类胡萝卜素2）样2（Nrf2）途径。 Nrf2通路参与细胞对氧化应激的反应。 MMF已被鉴定为体外烟酸受体激动剂。

药效学

延长QT间隔的潜力

在对健康受试者进行的安慰剂对照的全面QT研究中，没有证据表明富马酸二甲酯引起QT区间延长的临床意义（即，最大的安慰剂校正，基线校正的QTc的90％置信区间的上限为低于10毫秒）。

药代动力学

口服Tecfidera后，富马酸二甲酯通过酯酶进行快速的系统内水解，并转化为其活性代谢产物富马酸单甲酯（MMF）。口服Tecfidera后，血浆中的富马酸二甲酯无法定量。因此，所有与Tecfidera相关的药代动力学分析均采用血浆MMF浓度进行。在患有多发性硬化的受试者和健康志愿者中获得了药代动力学数据。

吸收性

MMF的中值T max为2-2.5小时。在研究的剂量范围（120 mg至360 mg）中，血浆峰值浓度（C max ）和总暴露量（AUC）大约成比例增加。每天两次与食物一起给予Tecfidera 240 mg，MS患者的MMF的平均C max为1.87 mg / L，AUC为8.21 mg.hr/L。

高脂肪，高热量餐没有影响MMF的AUC，但降低了40％的C最大值。 T max从2.0小时延迟到5.5小时。在这项研究中，在进食状态下，潮红的发生率降低了约25％。

分配

在健康受试者中，MMF的表观分布量在53至73 L之间变化。 MMF的人血浆蛋白结合率为27-45％，与浓度无关。

代谢

在人类中，富马酸二甲酯被酯酶广泛代谢，该酯酶在到达全身循环之前在胃肠道，血液和组织中普遍存在。 MMF的进一步代谢通过三羧酸（TCA）循环发生，而没有细胞色素P450（CYP）系统的参与。 MMF，富马酸和柠檬酸以及葡萄糖是血浆中的主要代谢产物。

消除

呼出CO 2是消除烟气的主要途径，约占Tecfidera剂量的60％。肾脏和粪便的清除是次要的清除途径，分别占剂量的16％和1％。尿液中存在痕量未改变的MMF。

MMF的终末半衰期约为1小时，大多数人在24小时都没有循环MMF。多剂量的Tecfidera不会发生MMF的积累。

特定人群

体重，性别和年龄不需要调整剂量。

尚无肝或肾功能不全受试者的研究。但是，两种情况都不会影响MMF的暴露，因此无需调整剂量。

药物相互作用研究

在体外CYP抑制和诱导研究或P-糖蛋白研究中未发现与富马酸二甲酯或MMF有潜在的药物相互作用。单剂量干扰素β-1a或醋酸格拉替雷不会改变MMF的药代动力学。阿司匹林在Tecfidera服用前约30分钟给药，不会改变MMF的药代动力学。

口服避孕药

富马酸二甲酯与口服避孕药（诺瑞非斯特罗汀和炔雌醇）的共同给药未引起口服避孕药暴露的任何相关影响。没有与含有其他孕激素的口服避孕药进行相互作用的研究。

疫苗

一项随机，开放标签的研究检查了Tecfidera和几种非活疫苗在27-55岁成年型MS复发患者中的伴随使用情况（接种疫苗时接受Tecfidera治疗的38名受试者和接受疫苗治疗的33名受试者接种时使用非聚乙二醇化干扰素）。与干扰素治疗患者的抗体反应相比，同时暴露于Tecfidera并不会减弱对含破伤风类毒素疫苗，肺炎球菌多糖和脑膜炎球菌疫苗的抗体反应。这些发现对该患者人群中疫苗有效性的影响尚不清楚。尚未评估与Tecfidera并用的活疫苗或减毒活疫苗的安全性和有效性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

富马酸二甲酯（DMF）的致癌性研究在小鼠和大鼠中进行。在小鼠中，DMF（25、75、200和400 mg / kg / day）的口服给药长达两年，导致非腺胃（前胃）和肾肿瘤的增加：前胃的鳞状细胞癌和乳头状瘤。男性和女性每天200和400毫克/千克；男性和女性的前胃平滑肌肉瘤400 mg / kg /天；男性每天200和400 mg / kg /天的肾小管腺瘤和癌变；女性的肾小管和肾小管腺瘤为400 mg / kg /天。与小鼠肿瘤无关的最高剂量的血浆MMF暴露（AUC）（75 mg / kg / day）与建议的人剂量（RHD）480 mg / day的人类暴露相似。

在大鼠中，DMF（25、50、100和150 mg / kg / day）的口服给药长达两年，导致在雄性和雌性中测试的所有剂量下，鳞状细胞癌和前庭乳头状瘤均增加。 100和150 mg / kg /天的睾丸间质（Leydig）细胞腺瘤。最低剂量的血浆MMF AUC低于RHD人群的血浆MMF AUC。

诱变

富马酸二甲酯（DMF）和富马酸单甲酯（MMF）在体外细菌反向突变（Ames）分析中不致突变。在没有代谢激活的情况下，在人外周血淋巴细胞的体外染色体畸变分析中，DMF和MMF会造成致死作用。在大鼠体内微核试验中，DMF并非致死菌。

生育能力受损

在雄性大鼠中，在交配期之前和整个交配期口服DMF（75、250和375 mg / kg /天）对生育力没有影响。然而，在中剂量和高剂量时，观察到非运动精子的增加。对精子产生不利影响的无效剂量类似于人体表面积（mg / m 2 ）的建议人类剂量（RHD）480毫克/天。

在雌性大鼠中，在交配之前和之中以及继续妊娠第7天之前口服DMF（20、100和250 mg / kg / day）会导致发情周期的中断，并在测试的最高剂量下增加胚胎致死率。以mg / m 2为基础，与不良反应无关的最高剂量（100 mg / kg /天）是RHD的两倍。

在DMF的亚慢性和慢性口腔毒性研究中以及在评估下列药物组合的慢性口腔毒性研究中，在小鼠，大鼠和狗中以临床相关剂量观察到睾丸毒性（生殖器上皮变性，萎缩，精子过多和/或增生）。大鼠体内有四种富马酸酯（包括DMF）。

动物毒理学和/或药理学

在小鼠，大鼠，狗和猴子中反复口服富马酸二甲酯（DMF）后观察到肾脏毒性。在所有物种中均观察到提示肾小管上皮损伤的肾小管上皮再生。在服药长达两年的大鼠中观察到肾小管增生。在狗和猴子中，以高于5 mg / kg /天的剂量观察到皮质萎缩和间质纤维化。在猴子中，测试的最高剂量（75 mg / kg /天）与单细胞坏死以及多灶性和弥漫性间质纤维化有关，表明肾脏组织和功能不可逆转地丧失。在狗和猴子中，5 mg / kg /天的剂量与血浆MMF暴露的相关性小于或等于建议的人类剂量（RHD）的人类。

在以75 mg / kg / day以上的剂量口服DMF长达两年后，在小鼠中观察到了与剂量相关的视网膜变性发生率和严重性增加，该剂量与血浆MMF暴露（AUC）相关，与RHD的人类。

临床研究

两项研究（研究1和2）证明了Tecfidera的疗效和安全性，该研究评估了复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者每天服用两次或3次Tecfidera。在最初的7天中，Tecfidera的起始剂量为每天120毫克两次或三次，然后每天两次或三次增加至240毫克。两项研究均包括在试验前一年中至少经历过1次复发或进行了脑磁共振成像（MRI）扫描的患者，这些患者在随机分配的6周内显示出至少一个g增强（Gd +）病变。还评估了扩展残疾状况量表（EDSS），患者的评分范围为0到5。在基线，每3个月和疑似复发时进行神经系统评估。在基线，第6个月以及第1年和第2年对一部分患者进行MRI评价（研究1为44％，研究2为48％）。

研究1：RRMS中的安慰剂对照试验

研究1是一项针对1234名RRMS患者的为期2年的随机，双盲，安慰剂对照研究。主要终点是2年时复发的患者比例。在2年时的其他终点包括新的或新扩大的T2高强度病变的数量，新的T1低水平病变的数量，Gd +病变的数量，年复发率（ARR）以及确定残疾进展的时间。确认的残疾进展定义为持续12周比基线EDSS至少增加1点（基线EDSS为0的患者增加1.5点）。

患者随机接受每天两次Tecfidera 240 mg（n = 410），每天三次Tecfidera 240 mg（n = 416）或安慰剂（n = 408），最多2年。中位年龄为39岁，自诊断以来的中位时间为4年，基线时EDSS得分的中位数为2。所有治疗组的研究药物中位时间为96周。每个治疗组的研究药物完成96周治疗的患者百分比分别为：每天两次分配给Tecfidera 240 mg的患者为69％，每天三次分配给Tecfidera 240 mg的患者为69％，安慰剂组为65％ 。

Tecfidera对上述所有终点均具有统计学上的显着影响，并且240 mg每日3次的剂量显示比Tecfidera 240 mg每日两次的剂量没有更多的益处。表2和图1显示了这项研究的结果（240 mg，每天两次，对比安慰剂）。

图1：确认残疾进展为12周的时间（研究1）

研究2：RRMS中的安慰剂对照试验

研究2是一项为期2年的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，其中还包括RRMS患者的开放标签比较组。主要终点是2年的年复发率。第2年的其他终点包括新的或新扩大的T2高强度病变的数量，T1低水平病变的数量，Gd +病变的数量，复发的患者比例以及确诊残疾进展的时间，如研究1所定义。

患者被随机分配接受每日两次Tecfidera 240 mg（n = 359），每天三次Tecfidera 240 mg（n = 345），开放标签比较剂（n = 350）或安慰剂（n = 363）到2年。中位年龄为37岁，自诊断以来的中位时间为3年，基线时EDSS的中位值为2.5。所有治疗组的研究药物中位时间为96周。每个治疗组的研究药物完成96周治疗的患者百分比分别为：每天两次给予Tecfidera 240 mg的患者为70％，每天三次为Tecfidera 240 mg的患者为3次，而安慰剂组为64％ 。

Tecfidera had a statistically significant effect on the relapse and MRI endpoints described above. There was no statistically significant effect on disability progression. The Tecfidera 240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the Tecfidera 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 3 .

供应/存储和处理方式

Tecfidera是硬明胶缓释胶囊，有两种浓度，分别包含120 mg或240 mg富马酸二甲酯。 The green and white 120 mg capsules are printed with “BG-12 120 mg” in black ink. The green 240 mg capsules are printed with “BG-12 240 mg” in black ink. Tecfid

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