Avonex的适应症和用法

Avonex适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床隔离的综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

Avonex剂量和用法

剂量信息

Avonex通过肌肉注射。

建议剂量是每周一次30微克。为了减少以30微克的剂量开始Avonex治疗时可能出现的类似流感的症状的发生率和严重程度，可以以7.5微克的剂量开始Avonex的使用，接下来的三个星期每周应增加7.5微克的剂量直到达到建议的30微克剂量（见表1 ）。包含3个滴定装置的AVOSTARTGRIP™试剂盒可用于滴定，仅可与Avonex预填充注射器一起使用。

重要管理说明（所有剂型）

Avonex剂型（预装注射器和预装自动注射器）为单剂量。有关完整的给药说明，请参见患者使用说明。

第一次Avonex注射应在具有适当资格的医疗保健专业人员的监督下进行。如果患者或护理人员要使用Avonex，请对他们进行适当的肌肉内注射技术培训，并评估他们进行肌肉内注射的能力，以确保正确使用Avonex。

建议患者和护理人员：

• 每次注射时旋转肌肉注射部位，以最大程度减少注射部位反应的可能性
• 请勿以任何方式将其注入皮肤被刺激，变红，瘀伤，感染或疤痕的身体区域
• 2小时后检查注射部位是否发红，肿胀或压痛
• 如果他们有皮肤反应并且几天后仍未清除，请与他们的医疗保健提供者联系

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

如果认为合适的话，医疗人员可以用25口径的1“针与Avonex预装注射器进行肌肉注射，以代替23口径的1¼”针。 25号，5/8”针特定于预充式自动注射器与Avonex的PEN®管理剂量包装提供。请勿将其他任何针头与自动注射器一起使用。

对针头和注射器使用安全的处置程序。请勿重复使用针头，预填充的注射器或自动注射器。每次滴定剂量给药后，丢弃所有剩余产品。

流感样症状的处方

在治疗日同时使用镇痛药和/或退烧药可能有助于缓解与Avonex使用相关的流感样症状。

剂型和优势

• 注射：在单剂量预填充注射器中，每0.5 mL透明无色溶液30微克
• 注射：在单剂量预填充自动注射器中，每0.5 mL透明无色溶液30微克

禁忌症

Avonex禁用于对天然或重组干扰素β或制剂中任何其他成分有超敏反应史的患者[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]。

Avonex的冻干小瓶制剂禁止用于对白蛋白过敏的患者（人类）。

警告和注意事项

抑郁，自杀和精神病

应建议接受Avonex治疗的患者及其护理人员立即向处方医生报告任何抑郁，自杀意念和/或精神病症状。如果患者出现抑郁或其他严重的精神病症状，应考虑停止Avonex治疗。

据报道，接受Avonex的患者抑郁和自杀的发生频率增加。在研究1中，安慰剂治疗组和Avonex治疗组的抑郁症发生率相似，但Avonex治疗组的自杀倾向更常见（Avonex组为4％，安慰剂组为1％）。在研究2中，与用安慰剂治疗的患者相比，接受Avonex治疗的患者抑郁症的发生率更高（Avonex组为20％，而安慰剂组为13％）[参见临床研究（ 14 ） ]。

另外，在上市后也有关于抑郁症，自杀意念和/或其他先前存在的精神病（包括精神病）恶化的报告。对于其中一些患者，Avonex停用后抑郁症状有所改善。

肝损伤

服用Avonex的患者很少有严重的肝损伤，包括肝功能衰竭。也有无症状的肝转氨酶升高的报道，并且在一些患者中再次用Avonex再次发作。在某些情况下，这些事件是在存在其他与肝损伤有关的药物时发生的。在开始Avonex之前或开始肝毒性药物之前，应考虑将Avonex与已知的肝毒性药物或其他产品（例如酒精）组合使用的潜在风险。应该监测患者的肝损伤迹象[见警告和注意事项（ 5.9 ） ]。

过敏反应和其他过敏反应

据报道，过敏反应是使用Avonex的罕见并发症。其他过敏反应包括呼吸困难，口鼻水肿，皮疹和荨麻疹。如果发生过敏反应或其他过敏反应，请停用Avonex。

充血性心力衰竭

已有充血性心力衰竭的患者应在Avonex的开始和持续治疗期间监测其心脏状况的恶化。尽管β干扰素没有任何已知的直接心脏毒性，但在上市后期间，据报道患有充血性心力衰竭，心肌病和充血性心力衰竭的心肌病的患者没有这些事件的易感性，也没有其他病因的病例。在某些情况下，这些事件在时间上与Avonex的给药有关。在某些情况下，观察到再挑战时会复发。

减少外周血细胞计数

根据Avonex治疗患者的上市后经验，已报道了包括罕见的全血细胞减少症和血小板减少症在内的所有细胞系的外周血细胞计数减少[见不良反应（ 6.2 ） ]。在某些情况下，血小板计数低于10,000 /微升。某些情况下再次发生挑战[见不良反应（ 6.2 ） ]。应该监测患者的症状或减少血液计数的迹象。

血栓性微血管病

据报道，包括Avonex在内的干扰素β产物已引起血栓性微血管病（TMA），包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征（有些致命）。开始使用干扰素β产品数周至数年后，已有病例报告。如果出现与TMA一致的临床症状和实验室检查结果，请停用Avonex，并按照临床指示进行处理。

癫痫发作

在临床试验和上市后安全监测中，癫痫发作与β干扰素的使用在时间上有关。在两项关于多发性硬化的安慰剂对照研究中（研究1和2），接受Avonex治疗的4名患者出现癫痫发作，而在安慰剂组中未见癫痫发作[见临床研究（ 14 ） ]。这4例患者中有3例没有癫痫发作史[见不良反应（ 6.1 ） ]。尚不清楚这些事件是否与多发性硬化症的单独影响，与Avonex的影响或与两者的组合有关。

自身免疫性疾病

接受Avonex治疗的患者的多个靶器官自身免疫性疾病的上市后报告包括特发性血小板减少症，甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症以及罕见的自身免疫性肝炎病例。如果接受Avonex治疗的患者出现新的自身免疫性疾病，请考虑停止治疗。

实验室测试

除了通常需要用于监测患者的多发性硬化，全血和差动白细胞计数，血小板计数和血液化学，包括肝功能试验的那些实验室测试中，Avonex的治疗期间，建议[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.5 ， 5.8 ） ]。骨髓抑制患者可能需要更深入地监测全血细胞计数，包括差异和血小板计数。甲状腺功能应定期监测。如果患者有甲状腺功能障碍（甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进症）症状或发展为甲状腺功能低下（甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进），则应根据标准医疗实践进行甲状腺功能检查。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 抑郁，自杀和精神病性疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 过敏反应和其他过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 充血性心力衰竭[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 外周血细胞计数减少[参见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 血栓性微血管病[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 自身免疫性疾病[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]
• 实验室测试[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将Avonex的临床试验中观察到的不良反应率直接与其他药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在351例接受Avonex 30微克治疗的MS复发型患者中（包括319例治疗6个月的患者和288例治疗超过一年的患者），最常见的不良反应是报道的（Avonex的发生频率比安慰剂高至少5％）呈流感样症状。症状可能包括注射后数小时至数天内发生的畏寒，发烧，肌痛和乏力。大多数服用Avonex的人在治疗过程中会早期出现流感样症状。通常，这些症状在注射后持续一天。对于许多人来说，这些症状会随着时间的流逝而减轻或消失。导致临床干预的最常见的不良反应（例如，停用Avonex或需要使用药物治疗不良反应症状）是流感样症状和抑郁症。

表2列举了Avonex治疗的患者发生的不良反应，其发生率比安慰剂对照的患者在合并的MS复发患者中至少高出2％[见临床研究（ 14 ） ]。

免疫原性

Avonex治疗的患者发生过敏反应和其他过敏反应[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]。与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在评估多发性硬化症患者至少1年的免疫原性的研究中，有5％（390名患者中的21名）中的5％出现一次或多次中和抗体。

这些数据反映了使用两层测定（ELISA结合测定，然后进行抗病毒细胞病变效应测定）的测试结果被认为对Avonex抗体呈阳性的患者百分比，并且高度依赖于测定的敏感性和特异性。另外，在测定中观察到的中和活性的发生率可能受几个因素的影响，包括样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将Avonex抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在Avonex的批准后使用过程中，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 溶血性贫血
• 月经过多和出血
• 皮疹（包括水疱疹）
• 注射部位脓肿或蜂窝组织炎的罕见病例需要手术干预

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

来自大量基于人群的队列研究以及过去几十年的其他已发表研究的数据，尚未发现早期妊娠期间使用干扰素β产品会导致重大先天缺陷的药物相关风险。关于在妊娠中使用干扰素β产品导致低出生体重或流产的潜在风险的发现一直不一致（见数据）。在对怀孕的猴子进行的一项研究中，怀孕期间给予干扰素β导致的流产率高于临床使用的剂量（请参见数据）。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

人数据

大部分已发表的观察性研究报告了暴露于干扰素β产品的怀孕情况，但并未发现妊娠早期使用干扰素β产品与重大先天缺陷风险增加之间存在关联。

在芬兰和瑞典进行的基于人群的队列研究中，收集了1996--2014年芬兰和2005--2014年瑞典的数据，这些数据涉及MS患者的2,831例妊娠结局。仅暴露于干扰素β的妇女中有797例怀孕。与未接受任何非类固醇激素治疗的MS妇女（n = 1,647）相比，没有接触过β干扰素产品的MS妇女发生重大先天缺陷的风险增加的证据尚未得到证实。尽管获得完整的数据以获取这些结果的局限性使得对结果的解释更加困难，但流产和异位妊娠的风险并未增加。

两项小型队列研究检查了暴露于干扰素β产品的孕妇（没有区分干扰素β产品的亚型），表明平均出生体重下降可能与怀孕期间的干扰素β暴露有关，但这一发现在较大的观察性研究中并未得到证实。 。两项小型研究发现流产患病率增加，尽管在一项研究中该发现仅具有统计学意义。大多数研究都在怀孕后期招募了患者，这使得很难确定流产的真实百分比。在一项小型队列研究中，观察到怀孕期间干扰素β暴露后早产风险显着增加。

动物资料

在怀孕的猴子以建议的每周人类剂量的100倍给予干扰素β（基于体表面积[mg / m 2 ]比较），未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响。在此剂量下3至5剂后，胎教活动明显。在以建议的每周人类剂量（以mg / m 2为基础）的2倍处理的猴子中，未观察到流产作用。

哺乳期

风险摘要

有限的公开文献已经描述了人乳中低水平干扰素β-1a产品的存在。没有关于干扰素β-1a对牛奶生产的影响的数据。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Avonex的临床需求以及Avonex或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Avonex的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。

Avonex说明

干扰素β-1a，一种干扰素β，是一种166个氨基酸的糖蛋白，分子量约为22,500道尔顿。它是通过重组DNA技术使用转基因的中国仓鼠卵巢细胞生产的，其中已引入了人类干扰素β基因。 Avonex的氨基酸序列与天然人干扰素β相同。

使用世界卫生组织（WHO）干扰素国际标准，Avonex的比活性约为每毫克干扰素β-1a每毫克2亿国际单位抗病毒活性，具体方法是通过使用肺癌细胞（A549）进行的体外细胞病变效应生物测定确定的和脑心肌炎病毒（ECM）。使用这种方法，Avonex 30微克包含约600万国际单位的抗病毒活性。针对其他标准的活动尚不清楚。比较Avonex和其他干扰素β的活性是不合适的，因为参考标准和用于测量活性的测定方法存在差异。

Avonex（干扰素β-1a）注射液是一种肌肉注射用无菌液体，可在预填充玻璃注射器或被自动注射器包围的预填充玻璃注射器中使用。每个单剂量预填充玻璃注射器或单剂量预填充自动注射器可输送0.5 mL溶液，其中包含30微克干扰素β-1a，精氨酸盐酸盐，USP（15.8 mg），冰醋酸，USP（0.25 mg），聚山梨酯20（ 0.025毫克），三水合乙酸钠USP（0.79毫克）和注射用水（USP），pH约4.8。

Avonex-临床药理学

作用机理

Avonex在多发性硬化症患者中发挥作用的作用机制尚不清楚。

药效学

干扰素（IFN）是一类天然存在的蛋白质，由真核细胞响应病毒感染和其他生物制剂而产生。定义了三种主要类型的干扰素：I型（IFN-α，β，ε，κ和ω），II型（IFN-γ）和III型（IFN-λ）。 β-干扰素是I型干扰素子集的成员。 I型干扰素具有相当大的重叠，但也具有独特的生物学活性。包括IFN-β在内的所有IFN的生物活性都是通过它们与人细胞膜上特定受体的结合而诱导的。三种主要亚型的IFN诱导的生物活性的差异可能反映了通过其同源受体信号传导所诱导的信号转导途径的差异。

干扰素β通过与人类细胞表面的特定受体结合而发挥其生物学作用。这种结合引发了复杂的细胞内事件级联反应，导致许多干扰素诱导的基因产物和标记物的表达。这些包括2' ，5'-寡腺苷酸合成酶，β2 -微球蛋白，和新蝶呤。这些产品已经从Avonex治疗的患者的血清和血液中的血液成分中进行了测量。

在多发性硬化症患者中进行的临床研究表明，与安慰剂相比，Avonex治疗的患者脑脊液中白介素10（IL-10）水平升高。肌内注射Avonex后48小时，血清IL-10水平最大程度提高，并持续1周。但是，IL-10的绝对水平与多发性硬化症的临床结局之间尚未建立关系。

药代动力学

尚未评估Avonex在多发性硬化症患者中的药代动力学。研究了Avonex在30微克至75微克剂量后在健康受试者中的药代动力学和药效动力学特性。用30毫克肌肉注射后，通过抗病毒活性测得的Avonex血清水平略高于可检测的水平，并随着剂量的增加而增加。

肌肉注射后，Avonex的血清水平通常在给药后15小时（6-36小时）达到峰值，然后以与19（范围：8-54）小时消除半衰期一致的速率下降。

皮下注射Avonex不能代替肌肉内注射，因为没有数据表明Avonex皮下和肌肉内注射会产生等效的药代动力学和药效学参数。

生物反应标记物（例如，新蝶呤和β2 -微球蛋白）由以下Avonex的通过在健康受试者和治疗的患者75微克肠胃外剂量的15微克诱导。给药后12小时内生物反应标记物水平升高，并至少持续4天升高。通常在给药后48小时观察到峰值生物反应标记物水平。血清Avonex水平或这些诱导的生物反应标记物水平与Avonex在多发性硬化症中发挥作用的机制之间的关系尚不清楚。

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

致癌作用： Avonex的致癌潜力尚未在动物中进行测试。

诱变：在体外细菌反向突变（Ames）测试或人淋巴细胞的体外细胞遗传学检测中进行测试时，干扰素β不会诱变。

生育能力受损：在一个月经周期内，通过皮下注射（8至15剂1.25 mcg / kg或50 mcg / kg剂量）给予干扰素β的猴子，在月经周期观察到月经不调，无排卵和血清孕酮水平降低。更高的剂量。停药后这些作用是可逆的。以mg / m 2为基础，无效果剂量（1.25 mcg / kg）约为人推荐每周剂量（30 mcg）的2倍。

临床研究

在两项针对MS患者的随机，多中心，双盲，安慰剂对照研究中，研究了Avonex对复发型多发性硬化症（MS）患者的临床效果（研究1和2）。超过3年的Avonex治疗的安全性和疗效尚不清楚。

在研究1中，共有301名患者每周一次肌肉注射30毫克Avonex（n = 158）或安慰剂（n = 143）。患者接受了长达2年的注射，并一直接受随访直至研究完成。 182名患者在研究中完成了1年，而172名患者在研究中完成了2年。有144例患者接受Avonex治疗1年以上，115例患者接受18个月以上，82例患者接受2年。

所有患者均明确诊断为多发性硬化症，病程至少为1年，并且在进入研究之前的3年内至少发作2次加重（如果病程少于3年，则为每年1次）。入学时，研究参与者在前2个月内未加重病情，Kurtzke扩展残疾状况量表（EDSS 3 ）的评分范围为1.0至3.5。 EDSS是一种量化MS患者残疾的量表，范围从0（正常神经系统检查）到10（MS死亡）。慢性进行性多发性硬化症患者被排除在本研究之外。

失能

主要结局评估为残疾进展时间，以EDSS评分增加至少1分（持续至少6个月）来衡量。 EDSS分数的增加反映了残疾的积累。该终点用于帮助将残疾的永久性增加与由于病情加重而引起的短暂性增加区分开。

如图1所示，在研究1中，用Avonex治疗的患者开始出现残疾持续发展的时间明显长于使用安慰剂治疗的患者（p = 0.02）。到2年末，接受安慰剂治疗的患者进展为35％，接受Avonex治疗的患者为22％。与安慰剂治疗组相比，这表示在Avonex治疗组中残疾累积风险相对降低了37％。

1 Kaplan-Meier方法论；残疾进展定义为至少持续6个月的EDSS评分至少增加1分。

从研究项目（基线）到研究结束的确认EDSS变化分布如图2所示。至少两次定期就诊的患者，Avonex组和安慰剂组之间的确诊变化存在统计学差异（p = 0.006）。

病情加重

MS加重的频率和频率是次要结果。对于研究中包括的所有患者，无论研究时间长短，Avonex治疗组的年恶化率为每年0.67，而安慰剂治疗组的年恶化率为每年0.82（p = 0.04）。

在至少2年的研究中，Avonex治疗显着降低了患者子集的加重频率（87位安慰剂治疗的患者和85位Avonex治疗的患者； p = 0.03；参见表3 ）。

MRI结果

大多数患者在基线时以及治疗1年和2年结束时均获得了d（Gd）增强和T2加权磁共振成像（MRI）扫描。次要结果包括Gd增强的病变数量和体积以及T2加权的病变体积。在脑部MRI扫描中发现的增强Gd的病变代表了认为是发炎的血脑屏障破裂区域。 Avonex治疗的患者在治疗1年和2年后显示出Gd增强的病变数目明显低于安慰剂治疗的患者（p≤0.05；见表3 ）。在Avonex和安慰剂组中，Gd增强病变的体积显示出相似的治疗效果（p≤0.03）。从研究开始到1年级，T2加权病变体积百分比变化在Avonex治疗组显着低于安慰剂治疗组（p = 0.02）。在Avonex和安慰剂组中，在研究进入与2年级之间未观察到T2加权病变体积变化的显着差异。

研究1中临床和MRI终点影响的摘要

的Avonex的对这项研究的临床和MRI终点的影响总结呈现在表3 。

在研究2中，最近有383例患者经历了孤立的脱髓鞘事件，涉及视神经，脊髓或脑干/小脑，并且在脑部MRI上具有典型的多发性硬化病灶，他们接受了30微克的Avonex（193例）治疗或每周一次肌肉注射安慰剂（n = 190）。患者参加了为期两年的研究，随访时间长达三年或直到他们在中枢神经系统解剖学上不同的区域出现第二次临床加重。

病情加重

在研究2中，主要结局指标是在中枢神经系统解剖学上不同的区域发展第二次加重的时间。与安慰剂治疗的患者相比，Avonex治疗的患者第二次加重发作的时间显着延迟（p = 0.002）。 Kaplan-Meier估计，安慰剂组24个月内恶化的患者百分比为39％，Avonex组为21％（见图3 ）。 Avonex组发生第二次加重的相对发生率是安慰剂组发生率的0.56（95％置信区间0.38至0.81）。

1 Kaplan-Meier方法论

MRI检查结果

次要结果是脑MRI测量，包括新发或扩大的T2病变数量的累积增加，与18个月时的结果相比基线时T2病变体积以及6个月时Gd增强病变的数量。 MRI结果参见表4 。

供应/存储和处理方式