Betaseron的适应症和用法

Betaseron（干扰素beta-1b）用于治疗复发型多发性硬化症，以减少临床加重的频率。已证明其疗效的多发性硬化症患者包括经历过首次临床发作并具有与多发性硬化症一致的MRI特征的患者。

Betaseron剂量和给药

剂量信息

推荐的起始剂量为每隔一天皮下注射0.0625 mg（0.25 mL），在六周的时间内剂量增加至每隔一天0.25 mg（1 mL）的推荐剂量（见表1 ）。

如果错过了倍他塞隆的剂量，则应在患者记得或能够服用时立即服用。病人不应连续两天服用倍他龙。下一次注射应在该剂量后约48小时（两天）进行。如果患者意外服用超过规定剂量的剂量，或连续两天服用，应指导他们立即致电其医疗保健提供者。

冻干粉的重建

（a）在重新配制之前，请确认装有冻干倍他塞隆的小瓶没有破裂或损坏。请勿使用破裂或损坏的样品瓶。

（b）要重新配制冻干的倍他龙注射液，请使用样品瓶适配器将装有稀释剂（氯化钠，0.54％溶液）的预装注射器连接到倍色龙样品瓶上。

（c）将1.2 mL稀释剂缓慢注入Betaseron小瓶中。

（d）轻轻旋转小瓶以完全溶解冻干的粉末；不要摇晃。重构过程中或如果小瓶旋转或摇晃过猛都可能产生泡沫。如果发生泡沫，则让小瓶静置放置直至泡沫沉淀。

（e）1 mL的Betaseron复溶溶液含有0.25 mg的β-1b干扰素。

（f）重建后，如果不立即使用，则将重建的倍他塞隆溶液冷藏在35°F至46°F（2°C至8°C）下，并在三个小时内使用。不要冻结。

重要管理说明

（a）Betaseron旨在在医师的指导和监督下使用。如果患者或护理人员要使用Betaseron，请使用预填充的注射器或可选的注射装置对他们进行适当的自我皮下注射技术培训。 BETACONNECT自动进样器具有三个可调节的进样深度设置。医疗人员应确定适当的深度设置和注射技术。只能将Betaseron包装中的注射器与BETACONNECT自动注射器一起使用。

Betaseron的初次注射应在具有适当资格的医疗服务提供者的监督下进行。用户应在独立使用之前证明其在倍他塞酮注射液各个方面的能力。如果患者要自行使用倍他塞龙，则应评估该患者自我使用和正确处置注射器的身体和认知能力。严重神经功能缺损的患者，未经训练有素的护理人员的协助，不得自行注射。

应向患者或其护理人员提供适当的其他人自行注射或注射的说明，包括仔细阅读Betaseron药物指南，预装的注射器使用说明以及产品随附的BETACONNECT自动注射器使用说明。

（b）使用前目视检查重新配制的Betaseron溶液；如果其中包含颗粒物或已变色，则将其丢弃。

（c）保持注射器和样品瓶适配器在适当的位置，翻转组件，使样品瓶在顶部。取出适当剂量的倍他塞龙溶液。注射Betaseron之前，请从样品瓶适配器中取出样品瓶。

（d）使用安全的处置程序处理针头和注射器。

（e）请勿重复使用针头或注射器。

（f）建议患者和护理人员旋转皮下注射部位，以最大程度地减少严重的注射部位反应（包括坏死或局部感染）的可能性。

流感样症状的处方

在治疗日同时使用镇痛药和/或退烧药可能有助于缓解与倍他司酮使用相关的流感样症状[见警告和注意事项（ 5.8 ）] 。

剂型和优势

注射用：0.3 mg冻干粉装于一次性小瓶中，以进行重建。

禁忌症

对于对天然或重组干扰素β，白蛋白（人类）或任何其他配方超敏反应史的患者，禁用倍他龙。

警告和注意事项

肝损伤

服用倍他塞隆的患者很少有严重的肝损伤，包括肝衰竭病例，其中一些是由于自身免疫性肝炎引起的。在某些情况下，这些事件是在存在与肝损伤相关的其他药物或合并疾病的情况下发生的。在服用Betaseron之前，或在已经使用Betaseron的患者治疗方案中添加新药物时，请考虑Betaseron与已知的肝毒性药物或其他产品（例如酒精）组合使用的潜在风险。监视患者肝损伤的体征和症状。如果血清转氨酶水平显着升高，或者与临床症状（如黄疸）有关，请考虑停用倍他塞。

Betaseron治疗的患者常见无症状的血清转氨酶升高。在对照临床试验中，据报道，接受Betaseron的患者中有12％的患者SGPT升高至基线值的五倍以上（而安慰剂为4％），据报道，有4％的患者SGOT升高至基线值的五倍以上。接受Betaseron治疗的患者（相比之下，安慰剂为1％），导致某些患者减少剂量或中止治疗[参见不良反应（ 6.1 ）] 。监测肝功能测试[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]。

过敏反应和其他过敏反应

据报道，过敏反应是倍他森使用的罕见并发症。其他过敏反应包括呼吸困难，支气管痉挛，舌头水肿，皮疹和荨麻疹[见不良反应（ 6.1 ）] 。如果发生过敏反应，请中止倍他龙。

抑郁和自杀

据报道，接受干扰素β产品（包括倍他龙）的患者抑郁和自杀的发生频率增加。劝告患者向医护人员报告任何抑郁和/或自杀意念症状。如果患者出现抑郁症，应考虑停用倍他龙治疗。

在随机对照临床试验中，使用Betaseron的1532例患者中有3例自杀和8例自杀未遂，而使用安慰剂的965例患者中1例自杀和4例自杀未遂。

充血性心力衰竭

监测已有先发性充血性心力衰竭（CHF）的患者在开始使用Betaseron并继续使用其治疗期间的心脏状况是否恶化。尽管β干扰素没有任何已知的直接作用的心脏毒性，但已经报道了CHF，心肌病和患有CHF的心肌病的患者，但没有这些事件的易感性，也没有建立其他已知的病因。在某些情况下，这些事件在时间上与Betaseron的给药有关。在一些患者中观察到再挑战后复发。如果在没有其他病因的情况下发生CHF恶化，请考虑停用Betaseron。

注射部位坏死和反应

在对照临床试验中，有4％的接受Betaseron治疗的患者发生了注射部位坏死（ISN）的报道（安慰剂为0％） [见不良反应（ 6.1 ）] 。通常，ISN发生在治疗的前四个月内，尽管在开始治疗后一年内收到了ISN的上市后报告。坏死性病变的直径通常为3厘米或更小，但已报道了更大的面积。通常，坏死仅扩展到皮下脂肪，但扩展到上覆筋膜的肌肉。在一些有活检结果的病灶中，有血管炎的报道。对于某些病变，需要进行清创和/或皮肤移植。在大多数情况下，愈合与瘢痕形成有关。

在单个坏死部位后是否停止治疗取决于坏死的程度。对于在发生注射部位坏死后继续使用Betaseron进行治疗的患者，应避免将Betaseron注入患处直至完全愈合。如果发生多个病变，请停止治疗直至愈合。

定期评估患者对无菌自我注射技术和程序的了解和使用，尤其是在发生注射部位坏死的情况下。

在对照临床试验中，接受Betaseron的患者中有78％发生注射部位反应，注射部位坏死的发生率为4％。注射部位发炎（42％），注射部位疼痛（16％），注射部位超敏反应（4％），注射部位坏死（4％），注射部位肿块（2％），注射部位浮肿（2％）和非特异性反应与倍他塞隆治疗显着相关。注射部位反应的发生率倾向于随时间降低。在治疗的前三个月中，约有69％的患者经历了注射部位反应，而研究结束时约为40％。

白细胞减少症

在对照临床试验中，据报道有18％的接受Betaseron的患者出现白细胞减少（相比之下，安慰剂为6％），导致某些患者中Betaseron的剂量减少了[见不良反应（ 6.1 ）] 。建议监测全血和白细胞差异计数。骨髓抑制患者可能需要更深入地监测全血细胞计数，包括差异和血小板计数。

血栓性微血管病

据报道，包括Betaseron在内的β干扰素产品引起血栓性微血管病（TMA）的病例，包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征，有些是致命的。开始使用干扰素β产品数周至数年后，已有病例报告。如果出现与TMA一致的临床症状和实验室检查结果，请停用Betaseron，并按照临床指示进行处理。

流感样症状复合体

在对照的临床试验中，使用倍他塞隆的患者中类似流感的症状复合物的发生率为57％ [请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。发病率随时间下降，研究结束时有10％的患者报告有类似流感的症状。研究1中流感样症状复合体的中位持续时间为7.5天[见临床研究（ 14 ）] 。在治疗日使用止痛药和/或退烧药可能有助于缓解与倍他酮使用相关的流感样症状。

癫痫发作

在临床试验和上市后安全监测中，癫痫发作与β干扰素的使用在时间上有关。尚不清楚这些事件是否与原发性癫痫发作，单独的多发性硬化症的影响，β-干扰素的使用，癫痫发作的其他潜在沉淀物（如发烧）或这些因素的某种组合有关。

药物性红斑狼疮

据报道，一些干扰素β产品（包括倍他龙）引起药物性红斑狼疮。 Betaseron治疗的患者中报告的药物性狼疮的体征和症状包括皮疹，浆膜炎，多关节炎，肾炎和雷诺现象。血清学检测呈阳性的病例（包括抗核和/或抗双链DNA抗体检测阳性）。如果接受Betaseron治疗的患者出现这种综合征的新体征和症状，应停止Betaseron治疗。

监测实验室异常

除了监测多发性硬化症患者通常所需的实验室检查外，建议每隔一定时间（一，三个和六个月）进行全血和白细胞计数，血小板计数和血液化学检查，包括肝功能检查引入Betaseron治疗，然后在没有临床症状的情况下定期进行治疗。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

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肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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过敏反应和其他过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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抑郁和自杀[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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充血性心力衰竭[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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注射部位坏死和反应[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

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白细胞减少症[见警告和注意事项（ 5.6 ）]

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血栓性微血管病[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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流感样症状复合体[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

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癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

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药物引起的红斑狼疮[请参阅警告和注意事项（5.10）]

临床试验经验

由于临床试验是在宽泛的条件和不同的时间长度下进行的，因此不能直接将Betaseron的临床试验中观察到的不良反应率与其他药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在每隔一天用Betaseron 0.25 mg治疗的1407例MS患者中（包括1261例治疗超过一年的患者），最常报告的不良反应（Betaseron的发生率比安慰剂高至少5％）是注射部位反应，淋巴细胞减少，类似流感的症状，肌痛白细胞减少症，中性粒细胞减少症，肝酶升高，头痛，高渗症，疼痛，皮疹，失眠，腹痛和乏力。导致临床干预的最常见的不良反应（例如，停用Betaseron，调整剂量或需要使用药物治疗不良反应症状）是抑郁症，流感样症状复合体，注射部位反应，白细胞减少，肝酶，乏力，高渗和肌无力增加。

表2列举了在汇总的安慰剂对照试验（研究1-4）中，每隔一天用0.25 mg Betaseron皮下注射治疗的患者发生的不良反应和实验室异常，其发生率至少比观察到的高2％在接受安慰剂治疗的患者中[见临床研究（ 14 ）] 。

除表2中列出的不良反应外，下列不良反应在Betaseron上发生的频率高于在安慰剂上，但差异小于2％：脱发，焦虑，关节痛，便秘，腹泻，头晕，消化不良，痛经，小腿抽筋，月经过多，肌无力，恶心，神经质，心，周围血管疾病，前列腺疾病，心动过速，尿频，血管舒张和体重增加。

实验室异常

在四项临床试验（研究1、2、3和4）中，据报道，在Betaseron和安慰剂治疗组中，白细胞减少症分别占18％和6％。在研究1中，没有因中性粒细胞减少症而退出或减少剂量的患者。在研究2和3中，有3％（3％）的患者出现白细胞减少症，并降低了剂量。其他异常包括SGPT增加到基线值的五倍以上（12％）和SGOT增加到基线值的五倍以上（4％）。在研究1中，有2名患者因肝酶增加而降低了剂量。一名继续接受治疗，一名最终被撤回。在研究2和3中，有1.5％的Betaseron患者因肝酶增加而降低剂量或中断治疗。在研究4中，有1.7％的患者由于肝酶升高而退出治疗，其中有2种在降低剂量后。在研究1-4中，有9例（0.6％）患者因任何实验室异常而退出Betaseron治疗，包括减少剂量后的4例（0.3％）患者。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在研究1期间，监测血清样品中抗Betaseron抗体的发展。在隔日接受0.25 mg的患者中，发现56/124（45％）在一个或多个测试时间点具有血清中和活性。在研究4中，每6个月和研究结束时测量一次中和活性。在开始治疗后的个体访视中，在接受Betaseron治疗的患者中，有17％至25％的患者观察到活​​性。在治疗期间提供样品的251名Betaseron患者中，有75名（30％）至少测量了一次这种中和活性。其中有17（23％）位患者在研究后期转变为阴性。基于所有可用证据，尚不清楚抗体形成与临床安全性或功效之间的关系。

这些数据反映了使用生物中和测定法，其测试结果被认为对Betaseron抗体呈阳性的患者百分比，该中和测定方法测量免疫血清抑制干扰素诱导型蛋白MxA产生的能力。中和测定高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的中和活性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将Betaseron抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

据报道，使用倍他塞龙有过敏反应[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

上市后经验

Betaseron的批准后使用期间已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：贫血，血小板减少

内分泌失调：甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进，甲状腺功能异常

代谢和营养失调：甘油三酸酯增加，厌食，体重减轻，体重增加

精神疾病：焦虑，精神错乱，情绪不稳定

神经系统疾病：抽搐，头晕，精神病性症状

心脏疾病：心肌病，心Pal，心动过速

血管疾病：血管舒张

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛

胃肠道疾病：腹泻，恶心，胰腺炎，呕吐

肝胆疾病：肝炎，丙种GT升高

皮肤和皮下组织疾病：脱发，瘙痒，皮肤变色，荨麻疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛

生殖系统和乳房疾病：月经过多

一般疾病和给药部位疾病：致命性毛细血管渗漏综合征1

1对已经患有单克隆性丙种球蛋白病的患者服用细胞因子与该综合征的发展有关。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠C类：孕妇尚无充分且对照良好的研究；但是，据报道有4位参与Be​​taseron RRMS临床试验的患者在治疗时自发流产。仅当潜在益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在妊娠期间使用倍他塞龙。

在整个器官发生期间（妊娠第20至70天）对怀孕的恒河猴施用Betaseron（剂量范围为0.028至0.42 mg / kg /天）时，观察到剂量相关的流产效果。低效剂量约为人体表面积（mg / m2）推荐剂量0.25 mg的3倍。尚未确定恒河猴胚胎胎儿发育毒性的无效剂量。

护理母亲

尚不知道Betaseron是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Betaseron对哺乳婴儿的潜在严重不良反应的可能性，应考虑到母亲对药物的重要性，决定停止哺乳或停用该药物。

儿科用

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Betaseron的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。

Betaseron说明

Betaseron（干扰素β-1b）是通过重组DNA技术生产的纯化，无菌，冻干的蛋白质产品。干扰素beta-1b是通过大肠杆菌菌株的细菌发酵生产的，该菌株带有一个基因工程质粒，该质粒含有人干扰素betaser17的基因。天然基因是从人成纤维细胞获得的，并且以取代丝氨酸替代第17位的半胱氨酸残基的方式改变。干扰素β-1b具有165个氨基酸，分子量约为18,500道尔顿。它不包括天然物质中发现的碳水化合物侧链。

Betaseron的比活约为3200万国际单位（IU）/ mg干扰素beta-1b。每个小瓶包含0.3毫克的干扰素β-1b。通过将产品的抗病毒活性与世界卫生组织（WHO）重组人干扰素β的参考标准进行比较得出单位测量值。加入USP甘露醇和人用USP白蛋白（每瓶15 mg）作为稳定剂。

冻干倍他隆是一种无菌的白色至类白色粉末，在与所提供的稀释剂（氯化钠，0.54％溶液）混合后，可用于皮下注射。加入白蛋白（人类）USP和甘露醇（USP）（每瓶15 mg）作为稳定剂。

Betaseron-临床药理学

作用机理

Betaseron（干扰素beta-1b）在多发性硬化症患者中的作用机制尚不清楚。

药效学

干扰素（IFN）是一类天然存在的蛋白质，由真核细胞响应病毒感染和其他生物制剂而产生。定义了三种主要类型的干扰素：1型（IFN-α，β，ε，κ和ω），II型（IFN-γ）和III型（IFN-λ）。 β-干扰素是I型干扰素子集的成员。 I型干扰素具有相当大的重叠，但也具有独特的生物学活性。包括IFN-β在内的所有IFN的生物活性都是通过它们与人细胞膜上特定受体的结合而诱导的。三种主要亚型IFNs诱导的生物活性差异可能反映了通过其同源受体信号传导所诱导的信号转导途径的差异。

干扰素β-1b受体结合诱导蛋白质表达，该蛋白质负责干扰素β-1b的多效生物活性。已经在接受Betaseron治疗的患者和Betaseron治疗的健康志愿者的血液组分中测量了许多此类蛋白质（包括新蝶呤，β2-微球蛋白，MxA蛋白和IL-10）。干扰素β-1b的免疫调节作用包括增强抑制性T细胞活性，减少促炎性细胞因子的产生，下调抗原呈递以及抑制淋巴细胞向中枢神经系统的运输。目前尚不清楚这些作用是否在倍他酮在多发性硬化症（MS）中观察到的临床活性中起重要作用。

药代动力学

由于皮下注射0.25 mg或更少的倍他塞酮后血清β-1b干扰素浓度低或无法检测到，因此无法获得接受推荐剂量倍他塞隆的MS患者的药代动力学信息。

在对健康志愿者（N = 12）每日一次和多次皮下注射0.5 mg Betaseron后，血清干扰素β-1b浓度通常低于100 IU / mL。血清干扰素β-1b的峰值浓度发生在1至8小时之间，血清干扰素的平均峰值浓度为40 IU / mL。基于在不同部位两次皮下注射给予0.5 mg Betaseron的总剂量，生物利用度约为50％。

静脉内注射倍他塞龙（0.006 mg至2 mg）后，从健康志愿者（N = 12）和患有MS以外疾病的患者（N = 142）获得了相似的药代动力学特征。在接受单次静脉内剂量最高2 mg的患者中，血清浓度的增加与剂量成正比。平均血清清除率值范围为9.4 mL / min•kg-1至28.9 mL / min•kg-1，并且与剂量无关。平均终末消除半衰期值在8分钟至4.3小时之间，平均稳态体积分布值在0.25 L / kg至2.88 L / kg之间。每周3次，每周两次静脉给药，导致患者血清中无干扰素β-1b积聚。单次和多次静脉注射倍他塞隆后的药代动力学参数具有可比性。

在健康志愿者中每隔一天皮下注射0.25 mg Betaseron后，在首次Betaseron剂量六到十二小时后，生物反应标志物水平（新蝶呤，β2-微球蛋白，MxA蛋白和免疫抑制细胞因子IL-10）显着高于基线水平。 。在整个七天（168小时）的研究中，生物反应标记物水平在40至124小时之间达到峰值，并一直高于基线。血清干扰素β-1b水平或诱导的生物学反应标记物水平与干扰素β-1b在多发性硬化症中的临床作用之间的关系尚不清楚。

药物相互作用研究

Betaseron尚未进行正式的药物相互作用研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Betaseron尚未经过动物致癌性测试。

诱变

Betaseron在体外Ames细菌试验或人外周血淋巴细胞的体外染色体畸变试验中没有遗传毒性。 Betaseron治疗小鼠BALBc-3T3细胞在体外肿瘤转化模型中未导致转化频率增加。

生育能力受损

在连续三个月经周期内，向正常骑行的雌性恒河猴施用Betaseron（剂量至多0.33 mg / kg /天）对月经周期持续时间或相关激素（孕酮和雌二醇）均无明显不良影响。测试的最高剂量约为人体表面积（mg / m2）推荐剂量0.25 mg的30倍。未评估对生育力或生殖能力产生其他影响的可能性。

临床研究

在多发性硬化症患者的四项随机，多中心，双盲，安慰剂对照研究中对Betaseron的临床效果进行了研究（研究1、2、3和4）。

复发缓解型多发性硬化症患者

在一项为期两年的双盲，多诊所，随机，平行，安慰剂对照的临床研究中评估了倍他塞隆在复发缓解型MS（RRMS）中的有效性（研究1）。该研究招募了18岁至50岁不卧床的MS患者[Kurtzke扩展残疾状况量表（EDSS）≤5.5 –得分5.5在100米范围内是不卧床的，残疾排除了日常活动]，表现出复发-缓解的临床过程，符合Poser的临床确诊标准和/或实验室支持的确诊MS标准，并且在试验之前的两年中至少经历了两次加重，前一个月未加重。 EDSS评分是一种量化MS患者残疾的方法，范围从0（正常神经系统检查）到10（MS死亡）。排除先前接受过免疫抑制剂治疗的患者。

恶化定义为持续至少24小时的新的临床体征/症状的出现或先前体征/症状的临床恶化（至少稳定30天的症状）。

选择接受研究的患者随机每两天皮下服用安慰剂（N = 123），0.05 mg Betaseron（N = 125）或0.25 mg Betaseron（N = 124）进行治疗。两年后评估了372名随机分组患者的结局。

需要超过三个为期28天的皮质类固醇疗程的患者从研究中删除。可以随意使用次要镇痛药（对乙酰氨基酚，可待因），抗抑郁药和口服巴氯芬，但不允许长期使用非甾体类抗炎药（NSAID）。

方案定义的主要预后指标是1）每位患者加重发作频率和2）无加重患者比例。还采用了许多辅助临床和磁共振成像（MRI）措施。所有患者均接受年度T2 MRI成像，并且在一个站点中有52位患者的子集每六周进行一次MRI，以评估新的或扩大的病变。

研究结果列于表3 。