适应症和用途

Gilenya被指定用于治疗10岁以上患者的复发型多发性硬化症（MS），包括临床孤立的综合症，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

剂量和给药

启动Gilenya之前的评估

心脏评估

对患有某些既往疾病的患者进行心脏评估[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

在开始治疗之前，确定患者是否正在服用会减慢心率或房室（AV）传导的药物[请参阅剂量和用法（2.4），药物相互作用（7.5）] 。

全血细胞计数（CBC）

审查最近CBC的结果[请参阅警告和注意事项（5.2），药物相互作用（7.6）] 。

血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平

在开始用Gilenya治疗之前（即6个月内），获得血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平[参见警告和注意事项（5.5）] 。

先前的药物

如果患者正在采取抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节疗法，或者有过使用这些药物的历史，请在开始使用Gilenya治疗之前考虑可能的意外的附加免疫抑制作用[请参阅警告和注意事项（5.2），药物相互作用（ 7.4）] 。

预防接种

在启动Gilenya之前，先测试患者的水痘带状疱疹病毒（VZV）抗体；建议在开始使用Gilenya治疗之前，对抗体阴性患者进行VZV疫苗接种[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。建议小儿患者在可能的情况下，在开始Gilenya治疗之前，按照当前的免疫指南完成所有免疫接种。

重要管理说明

启动Gilenya的患者以及停药时间超过14天后重新开始治疗的患者，需要进行第一剂量监测。当儿科患者增加剂量时，也建议进行这种监测[见剂量和给药方法（2.4，2.5）] 。

Gilenya可以带或不带食物一起服用。

推荐剂量

对于10岁以上且体重超过40公斤的成人和儿童患者，建议的吉伦雅剂量为每天口服0.5毫克。

对于10岁及以上且体重小于或等于40公斤的小儿患者，建议的吉伦雅剂量为每天口服一次0.25 mg。

芬戈莫德剂量高于0.5 mg与不良反应发生率更高而没有其他好处。

首剂量监测

开始使用Gilenya治疗会导致心率降低，建议对其进行监测[请参阅警告和注意事项（5.1），临床药理学（12.2）] 。给药前和观察期结束时，所有患者均需获得心电图（ECG）。

最初的6小时监控

在可获得适当治疗症状性心动过缓的资源的情况下，管理Gilenya的第一剂。首次给药后，应每小时监测6个小时，以监测所有患者的心动过缓迹象和症状。

6小时监控后的其他监控

6小时后，继续进行监视，直到解决以下任何异常（即使没有症状的情况）为止：

• 成人给药后6小时的心率低于45 bpm，12岁及以上的儿科患者的心率低于55 bpm，或10岁或11岁的儿科患者的心率低于60 bpm；
• 服药后6小时的心率处于服药后的最低值，这表明可能没有发生对心脏的最大药效作用；
• 服药后6小时的心电图显示新发的二级度或更高的房室传导阻滞。

如果出现给药后症状性心动过缓，应开始适当的处理，开始连续的ECG监测，如果不需要药物治疗，则继续监测直至症状缓解。如果需要药物治疗，请继续监测过夜，并在第二剂后重复6小时监测。

隔夜监控

应在医疗机构中对夜间心电图进行连续监测：

• 需要症状性心动过缓药物治疗的患者。在这些患者中，应在第二次服用Gilenya之后重复进行第一剂监测策略。
• 患有某些先有心脏和脑血管疾病的患者[见警告和注意事项（5.1）] ；
• 在给药前或在6小时观察期间QTc间隔延长的患者，或QT延长的附加风险患者，或同时服用QT延长药物且已知有扭转危险的风险的患者[见警告和注意事项（5.1），药物互动（7.1）] ；
• 接受同时用减慢心率或AV传导的药物治疗的患者[见药物相互作用（7.5）] 。

停药后重新开始治疗后的监测

在治疗的第一个月后停药超过14天后重新开始使用Gilenya时，应进行第一剂量监测，因为重新引入Gilenya治疗可能会再次影响心率和AV传导[请参见剂量和用法（2.4）] 。适用与初始剂量相同的预防措施（首次剂量监测）。在治疗的前2周内，建议中断1天或更长时间后再进行首次剂量治疗；在治疗的第3和第4周期间，建议在中断治疗7天以上后进行首剂治疗。

剂量形式和强度

Gilenya可作为：

• 0.25 mg硬胶囊，带有不透明的象牙色和盖状，盖上有黑色径向印迹“ FTY 0.25mg”，胶囊体上有黑色径向带。
• 0.5 mg硬胶囊，具有白色不透明主体和明亮的黄色瓶盖，瓶盖上印有“ FTY 0.5 mg”，并用黄色墨水在胶囊本体上印有2条径向带。

禁忌症

Gilenya禁忌于以下患者：

• 在过去6个月中经历过心肌梗塞，不稳定型心绞痛，中风，短暂性脑缺血发作（TIA），代偿性心力衰竭需要住院或III / IV级心力衰竭
• Mobitz II型二级或三级房室传导阻滞或病态窦房结综合征的病史或存在，除非患者具有起搏器功能正常[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 基线QTc间隔≥500毫秒
• 需要使用Ia类或III类抗心律不齐药物进行抗心律不齐治疗的心律不齐
• 对芬戈莫德或Gilenya中的任何赋形剂有超敏反应。开始治疗时观察到的反应包括皮疹，荨麻疹和血管性水肿[见警告和注意事项（5.14）] 。

警告和注意事项

缓慢性心律失常和房室传导阻滞

由于存在心律失常和房室传导阻滞的风险，应在开始Gilenya治疗期间对患者进行监测[参见剂量和给药方法（2.4）] 。

心率降低

第一次服用Gilenya后，心率下降会在一小时内开始。在第1天，最大心率下降通常会在6个小时内发生，并且在给药后8到10个小时内恢复到基线水平，尽管没有恢复到基线水平。由于生理上的昼夜变化，在第一次服药后24小时内第二次心率降低。在某些患者中，第二阶段的心率下降比开始的6小时内下降更为明显。成人的心率低于40次每分钟（bpm），而小儿患者的心率低于50 bpm。在成年患者的对照临床试验中，在接受0.5 mg的Gilenya的患者中，有0.6％的患者服用安慰剂后出现症状性心动过缓的不良反应，据报道，有0.1％的患者接受了安慰剂。经历过心动过缓的患者通常无症状，但一些患者出现的低血压，头晕，疲劳，心和/或胸痛通常在治疗后的24小时内缓解。

患有某些既往疾病的患者（例如，缺血性心脏病，心肌梗塞病史，充血性心力衰竭，心脏骤停病史，脑血管疾病，高血压不受控制，症状性心动过缓史，复发性晕厥病史，严重的未经治疗的睡眠呼吸暂停，AV阻滞，窦房性心脏传导阻滞）可能无法很好地耐受Gilenya引起的心动过缓，或者在服用第一剂Gilenya后会出现严重的心律失常。在用Gilenya治疗之前，这些患者应由经过适当培训的医师进行心脏评估，并且如果接受Gilenya治疗，则应在首次给药后在医疗机构中用连续心电图监测过夜。

自开始使用Gilenya治疗后，导致心率降低并可能延长QT间隔，在服药前或用药期间QTc间隔延长的患者（成年男性和儿童≥450毫秒，成年女性> 470毫秒，或成年女性> 460毫秒） 6小时观察，或存在QT延长的额外风险（例如，低血钾，低镁血症，先天性长QT综合征），或与QT延长并发已知有尖锐湿疣的风险的药物（例如，西酞普兰，氯丙嗪，氟哌啶醇）同时治疗，美沙酮，红霉素）应在医疗设施中连续进行心电图监测过夜

与第二剂之前的心率相比，第二剂之后的心率可能会进一步下降，但这种变化的幅度要小于第一剂之后的心率。持续给药可使心律在慢性治疗后1个月内恢复至基线。临床数据表明，尽管开始治疗后平均2到4周，对心率的轻微影响可能会持续持续2到4周，但Gilenya对心率的影响最大。医生应继续警惕患者关于心脏症状的报告。

房室传导阻滞

开始使用Gilenya治疗已导致短暂的AV传导延迟。在成年患者的对照临床试验中，接受吉伦雅治疗的患者中有4.7％发生了首次用药后发生一级房室传导阻滞，而使用安慰剂的患者发生了1.6％。在一项对697例患者进行的研究中，首次给药后（N = 351接受Gilenya，N = 346接受安慰剂），有24小时动态心电图监测数据，使用了二级房室传导阻滞（Mobitz I型[Wenckebach]或2：1 AV阻滞） ）发生在接受Gilenya的患者中有4％（N = 14），接受安慰剂的患者中有2％（N = 7）。在接受Gilenya的14例患者中，有7例具有2：1房室传导阻滞（用药后6小时内5例，用药6小时后2例）。安慰剂上的所有二度房室传导阻滞均为Mobitz I型，发生于给药后的前12小时。传导异常通常是短暂的和无症状的，在治疗的最初24小时内可以解决，但偶尔需要用阿托品或异丙肾上腺素治疗。

上市后经验

在上市后的环境中，在与Gilenya一起进行的首剂6小时观察期内，观察到了三度房室传导阻滞和具有连接逃逸的房室传导阻滞。首次给药后24小时内发生了孤立的延迟发作事件，包括短暂性心搏停止和无法解释的死亡。这些事件被伴随的药物治疗和/或先前存在的疾病所混淆，与吉兰雅的关系尚不确定。首次服用Gilenya后也有晕厥病例的报道。

传染病

感染风险

Gilenya导致外周淋巴细胞计数呈剂量依赖性降低至基线值的20％–30％，因为淋巴组织中的淋巴细胞可逆螯合。因此，Gilenya可能会增加感染的风险，这种感染本质上是严重的[见临床药理学（12.2）] 。与Gilenya一起发生了威胁生命和致命的感染。

在开始使用Gilenya进行治疗之前，应准备最近的CBC（即在6个月内或终止先前治疗后）。如果患者出现严重感染，可以考虑暂停使用Gilenya进行治疗，并在重新开始治疗之前重新评估其获益和风险。由于停药后消除芬戈莫德可能需要2个月的时间，因此在此期间应继续监测感染情况。指导接受Gilenya的患者向医生报告感染症状。患有活动性急性或慢性感染的患者在感染得到解决之前不应开始治疗。

在成年患者的MS安慰剂对照试验中，Gilenya的总感染率（72％）与安慰剂相似。但是，在接受Gilenya治疗的患者中，支气管炎，带状疱疹，流感，鼻窦炎和肺炎更为常见。 Gilenya组的严重感染发生率为2.3％，而安慰剂组为1.6％。

在上市后，机会性病原体包括病毒（例如，约翰·坎宁安病毒（JCV），单纯疱疹病毒1和2，水痘带状疱疹病毒），真菌（例如，隐球菌）和细菌（例如，非典型的分枝杆菌）的严重感染已引起与Gilenya有报道。症状和体征与上述任何感染相符的患者应立即进行诊断评估并采取适当的治疗措施。

疱疹病毒感染

在成年患者的安慰剂对照试验中，接受0.5 mg Gilenya的患者的疱疹感染率为9％，而接受安慰剂的患者的疱疹感染率为7％。

在对照试验中，两名患者死于疱疹感染。一名死于原发性带状疱疹的传播，另一名死于单纯疱疹性脑炎。在这两种情况下，患者均服用1.25 mg的芬戈莫德（高于建议的0.5 mg剂量），并接受大剂量皮质类固醇治疗，以治疗可疑的MS复发。

在上市后的环境中，Gilenya发生了严重的威胁生命的事件，包括水痘带状疱疹和单纯疱疹感染，包括脑炎和多器官功能衰竭。在接受吉兰雅并出现非典型MS复发或多器官功能衰竭的患者的鉴别诊断中包括弥散性疱疹感染。

上市后已有卡波西氏肉瘤病例报告。卡波济氏肉瘤是一种血管增生性疾病，与人类疱疹病毒8（HHV-8）感染有关。症状或体征与卡波济肉瘤相符的患者应转诊以进行迅速的诊断评估和处理。

隐球菌感染

Gilenya在上市后的报道中曾报道过隐球菌感染，包括致命的隐球菌性脑膜炎和散播性隐球菌感染。吉列球菌治疗大约2年后，通常发生隐球菌感染，但可能更早发生。隐球菌感染风险与治疗持续时间之间的关系尚不清楚。症状和体征与隐球菌感染相符的患者应立即进行诊断评估和治疗。

抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节疗法的先前和伴随治疗

在临床研究中，接受Gilenya治疗的患者未接受用于MS的抗肿瘤，非皮质类固醇免疫抑制或免疫调节疗法的伴随治疗。预计将Gilenya与这些疗法中的任何一种以及皮质类固醇同时使用会增加免疫抑制的风险[参见药物相互作用（7.4）] 。

从免疫调节或免疫抑制药物转为使用Gilenya时，请考虑其作用的持续时间及其作用方式，以避免意外的累加免疫抑制作用。

水痘带状疱疹病毒抗体检测/疫苗接种

没有医护人员确认的水痘病史或没有完整的VZV疫苗接种记录的患者，应在开始Gilenya之前检查其VZV抗体。建议在开始使用Gilenya治疗之前先对抗体阴性的患者进行VZV疫苗接种，此后应将Gilenya治疗的开始时间推迟1个月，以使疫苗完全发挥作用[请参阅《药物相互作用》（7.3），在特定人群中使用（8.4）] 。

人乳头瘤病毒（HPV）感染

已报道在上市后接受Gilenya治疗的患者中发生了人类乳头瘤病毒（HPV）感染，包括乳头瘤，不典型增生，疣和HPV相关癌症。在开始使用Gilenya进行治疗之前，应考虑针对HPV的疫苗接种，并考虑到疫苗接种建议。对于使用免疫抑制疗法的患者，按照护理标准，建议对癌症进行筛查，包括帕潘尼古拉（Pap）测试。

进行性多灶性白质脑病

在上市后接受Gilenya治疗的MS患者中发生了进行性多灶性白质脑病（PML）。 PML是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑部病毒感染，通常仅在免疫功能低下的患者中发生，并通常导致死亡或严重残疾。 PML发生在以前未接受那他珠单抗治疗的患者中，那他珠单抗与PML具有已知的关联，没有同时服用任何其他免疫抑制或免疫调节药物，并且没有任何正在进行的全身性医疗状况导致免疫系统功能受损。大多数病例发生在接受Gilenya治疗至少2年的患者中。 PML风险与治疗持续时间之间的关系未知。

在提示PML的第一个迹象或症状时，请拒绝Gilenya并进行适当的诊断评估。与PML相关的典型症状是多种多样的，会在几天到几周内发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。

在临床体征或症状出现之前，MRI表现可能很明显。据报道，在没有与PML有关的临床体征或症状的情况下，根据MRI表现和脑脊液中JCV DNA的检测诊断为PML的病例，该患者曾接受过与PML相关的MS药物治疗，包括Gilenya。这些患者中的许多患者随后开始出现PML症状。因此，用MRI监测可能与PML一致的体征可能是有用的，任何可疑的发现都应导致进一步的调查，以便对PML（如果存在）进行早期诊断。据报道，与诊断时具有特征性临床体征和症状的PML患者相比，最初无症状的PML患者中止与PML相关的另一种MS药物治疗后，与PML相关的死亡率和发病率降低。尚不清楚这些差异是由于早期发现和终止MS治疗所致，还是由于这些患者的疾病差异所致。

黄斑水肿

芬戈莫德会增加黄斑水肿的风险。在开始治疗前，开始治疗后3到4个月，以及在患者报告使用Gilenya治疗期间出现视觉障碍后的任何时间，对所有患者进行眼底检查，包括黄斑。

Gilenya临床开发计划中发生了黄斑水肿风险的剂量依赖性增加。

在对患有多发性硬化症的成年患者进行的为期2年的双盲，安慰剂对照研究中，接受芬戈莫德1.25 mg治疗的1.5％（11/799）患者发生黄斑水肿，有或无视觉症状，占0.5％（4 / 783）的患者接受了0.5 mg的Gilenya治疗，而0.4％的患者（3/773）接受了安慰剂治疗。黄斑水肿主要发生在治疗的前3到4个月。这些临床试验排除了糖尿病患者，糖尿病是黄斑水肿的已知危险因素（见下文有葡萄膜炎或糖尿病病史的黄斑水肿）。黄斑水肿的症状包括视力模糊和视力下降。常规眼科检查发现了一些无视觉症状的患者黄斑水肿。停药后黄斑水肿通常在治疗或不治疗的情况下部分或完全消除。有些患者即使在黄斑水肿消退后仍残留视力。据报道，在上市后服用吉伦雅的患者通常在治疗的前6个月内出现黄斑水肿。

尚未评估发生黄斑水肿的患者是否继续使用Gilenya。关于是否终止Gilenya治疗的决定应包括对个别患者的潜在收益和风险的评估。再挑战后的复发风险尚未评估。

有葡萄膜炎或糖尿病病史的黄斑水肿

有葡萄膜炎病史的患者和患有糖尿病的患者在Gilenya治疗期间黄斑水肿的风险增加。有葡萄膜炎史的MS患者黄斑水肿的发生率也增加。在具有所有剂量芬戈莫德的成年患者的综合临床试验经验中，患有葡萄膜炎的MS患者的黄斑水肿率约为20％，而没有葡萄膜炎的MS患者的黄斑水肿率约为0.6％。 Gilenya尚未在MS糖尿病患者中进行过测试。除了检查眼底，包括治疗前和开始治疗后3至4个月的黄斑外，患有糖尿病或葡萄膜炎病史的MS患者还应定期进行随访检查。

肝损伤

在上市后接受Gilenya治疗的患者发生了临床上明显的肝损伤。早在首次给药后十天就出现了肝损伤的迹象，包括血清肝酶和总胆红素的显着升高，并且在长期使用后也有报道。已经报道了需要肝移植的急性肝衰竭病例。

在为期2年的针对成年患者的安慰剂对照临床试验中，用Gilenya 0.5 mg治疗的患者中有14％的肝酶（ALT，AST和GGT）升高至正常上限（ULN）的3倍或更高。和3％的安慰剂患者。在4.5％的Gilenya患者和1％的安慰剂患者中，ULN升高5倍或更高。大多数升高发生在6到9个月内。在临床试验中，如果海拔超过ULN的5倍，则不再使用Gilenya。停用Gilenya后约2个月内，血清转氨酶水平恢复正常。在一些患者中，随着挑战的发生，肝转氨酶升高再次发生。

在开始使用Gilenya治疗之前（6个月内），获得血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平。定期获取转氨酶水平和总胆红素水平，直到停用Gilenya后两个月。

应监测患者是否有任何肝损伤的体征和症状。报告有可能表明肝损伤的症状的患者应及时测量肝转氨酶和胆红素水平，包括新的或恶化的疲劳，厌食，右上腹不适，尿黑或黄疸。在这种临床情况下，如果发现患者的丙氨酸转氨酶（ALT）大于参考范围的三倍，而血清总胆红素大于参考范围的两倍，则应中断使用Gilenya治疗。如果无法确定迹象和症状的合理替代病因，则不应恢复治疗，因为这些患者有遭受严重药物诱发的肝损伤的风险。

由于严重肝功能不全患者的Gilenya暴露量增加了一倍，因此应密切监测这些患者，因为不良反应的风险更大[请参见“在特殊人群中使用（8.6），临床药理学（12.3）” 。

后可逆性脑病综合征

在接受Gilenya的成年患者中，极少有后可逆性脑病综合征（PRES）的报道。报告的症状包括严重头痛突然发作，精神状态改变，视力障碍和癫痫发作。 PRES的症状通常是可逆的，但可能演变为缺血性中风或脑出血。延迟诊断和治疗可能会导致永久性神经系统后遗症。如果怀疑有PRES，应停用Gilenya。

呼吸作用

最早在治疗开始后1个月，在使用Gilenya治疗的患者中观察到剂量依赖性减少的1秒钟以上呼气量（FEV1）和弥散肺对一氧化碳的容量（DLCO）。在一项针对成年患者的为期2年的安慰剂对照试验中，最后一次评估药物时FEV1的预测值所占百分比相对于基线的降低是0.5％的Gilenya和安慰剂分别为2.8％和1.0％。对于DLCO，0.5 mg的Gilenya药物在上次评估时相对于基线的预测值所占百分比的减少为3.3％，而安慰剂为0.5％。停药后FEV1的变化似乎是可逆的。没有足够的信息来确定停药后DLCO下降的可逆性。在成年患者的MS安慰剂对照试验中，据报道9％的接受0.5 mg Gilenya的患者和7％接受安慰剂的患者出现呼吸困难。在扩展（非对照）研究期间，由于不明原因的呼吸困难，几名患者中断了Gilenya。 Gilenya尚未在呼吸功能受损的MS患者中进行测试。

如果临床上有适应症，应在用Gilenya治疗期间进行呼吸功能的肺活量评估和DLCO评估。

胎儿风险

根据动物研究的结果，给孕妇服用时，Gilenya可能会造成胎儿伤害。在大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，服用芬戈莫德的剂量低于建议的人类剂量，观察到发育毒性。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。因为大约需要2个月才能从体内消除Gilenya，所以建议生育潜力的女性在停止Gilenya治疗期间和停止治疗后的2个月内使用有效的避孕措施来避免怀孕[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）] 。

停用Gilenya后，残障严重增加

据报道，在上市后停用Gilenya后，残疾严重增加并伴有MRI新病变。在大多数报道的病例中，患者在停止使用Gilenya之前未恢复其功能状态。残疾增加通常发生在停用Gilenya后的12周内，但有报道称在停用Gilenya后的24周内。

停用Gilenya后，监测患者残疾严重加剧的发展，并根据需要开始适当的治疗。

肿瘤性多发性硬化

在Gilenya治疗期间以及在上市后停用Gilenya后，观察到影像学上具有肿瘤反应性脱髓鞘病变的MS复发。接受Gilenya的患者中报告的大多数肿瘤转移性MS病例都发生在Gilenya启动后的前9个月内，但是在治疗过程中的任何时候都可能发生肿瘤转移性MS。在Gilenya停用后的头4个月内，也出现了肿瘤活性MS病例。当在Gilenya治疗期间，特别是在开始治疗期间或停用Gilenya后发生严重MS复发时，应考虑使用Tumefactive MS，以促进影像学评估和开始适当的治疗。

血压升高

在成人MS对照临床试验中，接受0.5 mg Gilenya治疗的患者的收缩压平均比安慰剂平均升高约3 mmHg，舒张压平均升高约2 mmHg，在治疗开始约1个月后首次发现，并持续治疗。据报道，在0.5 mg的Gilenya上，有8％的患者患有高血压，而在服用安慰剂的患者中，有4％的患者为高血压。 Gilenya治疗期间应监测血压。

恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

Gilenya治疗的患者增加了基底细胞癌（BCC）和黑色素瘤的风险。在一项针对成年患者的为期两年的安慰剂对照试验中，使用0.5 mg的Gilenya患者的BCC发生率为2％，而使用安慰剂的患者的BCC发生率为1％ [请参阅不良反应（6.1）] 。据报道，在上市后的情况下，与Gilenya发生了黑色素瘤，鳞状细胞癌和默克尔细胞癌。建议所有患者，尤其是有皮肤癌危险因素的患者，定期进行皮肤检查。建议提供者和患者监测可疑的皮肤损伤。如果观察到可疑的皮肤病变，应立即进行评估。通常，对于罹患皮肤癌的风险较高的患者，应穿着防护服并使用具有高保护因子的防晒霜，以限制暴露在阳光和紫外线下。

淋巴瘤

接受Gilenya治疗的患者中出现了包括T细胞和B细胞类型以及CNS淋巴瘤在内的淋巴瘤病例。 Gilenya的非霍奇金淋巴瘤报告率高于按年龄，性别和地区调整的普通人群的报告率。 Gilenya在上市后也曾报道过皮肤T细胞淋巴瘤（包括真菌病）。

Gilenya停产后的免疫系统效应

芬戈莫德保留在血液中，并在最后一次服用吉伦雅后2个月内具有药效学作用，包括减少淋巴细胞计数。停止治疗后1-2个月内，淋巴细胞计数通常会恢复到正常范围[参见临床药理学（12.2）] 。由于芬戈莫德具有持续的药效学作用，因此在此期间开始使用其他药物同样需要考虑同时给药的注意事项（例如，增加免疫抑制作用的风险） [见药物相互作用（7.4）] 。

过敏反应

据报道，在上市后的环境中，Gilenya出现了过敏反应，包括皮疹，荨麻疹和血管性水肿。对芬戈莫德或其任何赋形剂有过敏史的患者禁用吉列尼亚[见禁忌症（4）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 缓慢性心律失常和房室传导阻滞[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 进行性多灶性白质脑病[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 黄斑水肿[见警告和注意事项（5.4）]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 后可逆性脑病综合征[见警告和注意事项（5.6）]
• 呼吸作用[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 胎儿风险[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 停用Gilenya后，残疾严重加剧[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 肿瘤性多发性硬化症[请参阅警告和注意事项（5.10）]
• 血压升高[请参阅警告和注意事项（5.11）]
• 恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.12）]
• Gilenya停用后的免疫系统影响[请参阅警告和注意事项（5.13）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.14）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

大人

在临床试验（研究1、2和3）中，总计1212例复发型多发性硬化患者接受了0.5 mg的Gilenya。这包括在2年安慰剂对照试验中（研究1和3）接受783吉兰雅0.5毫克治疗的患者（研究1和3）和在1年活性对照试验中（研究2）接受429接受Gilenya 0.5毫克的患者。对照试验中的总暴露量相当于1716人年。大约有1000名患者接受了至少2年0.5毫克的Gilenya治疗。在所有临床研究中，包括不受控制的扩展研究，吉伦亚0.5 mg的暴露量约为4119人年。

在安慰剂对照试验中，0.5 mg Gilenya最常见的不良反应（发生率≥10％，大于安慰剂）为头痛，肝转氨酶升高，腹泻，咳嗽，流感，鼻窦炎，背部疼痛，腹痛和四肢疼痛。 。导致停用治疗并在1％以上的服用Gilenya 0.5 mg的患者中发生的不良事件是血清转氨酶升高（4.7％，而在安慰剂中为1％）和基底细胞癌（1％，而在安慰剂中为0.5％）。

表1列出了成人临床研究中发生的不良反应，这些不良反应发生在接受Gilenya治疗的患者中，≥1％，发生率高于安慰剂，≥1％。

Adverse reactions of seizure, dizziness, pneumonia, eczema, and pruritus were also reported in Studies 1 and 3, but did not meet the reporting rate criteria for inclusion in Table 1 (difference was less than 1%).

Adverse reactions with Gilenya 0.5 mg in Study 2, the 1-year active-controlled (versus interferon beta-1a) study were generally similar to those in Studies 1 and 3.

Vascular Events

Vascular events, including ischemic and hemorrhagic strokes, and peripheral arterial occlusive disease were reported in premarketing clinical trials in patients who received Gilenya doses (1.25-5 mg) higher than recommended for use in MS. Similar events have been reported with Gilenya in the postmarketing setting although a causal relationship has not been established.

Seizure

Cases of seizures, including status epilepticus, have been reported with the use of Gilenya in clinical trials and in the postmarketing setting in adults [see Adverse Reactions (6.2)] . In adult clinical trials, the rate of seizures was 0.9% in Gilenya-treated patients and 0.3% in placebo-treated patients. It is unknown whether these events were related to the effects of multiple sclerosis alone, to Gilenya, or to a combination of both.

Pediatric Patients 10 Years of Age and Older

In the controlled pediatric trial (Study 4), the safety profile in pediatric patients receiving Gilenya 0.25 mg or 0.5 mg daily was similar to that seen in adult patients.

In the pediatric study, cases of seizures were reported in 5.6% of Gilenya-treated patients and 0.9% of interferon beta-1a-treated patients [see Use in Specific Populations (8.4)] .

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during postapproval use of Gilenya.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Blood and Lymphatic System Disorders: Hemolytic anemia and thrombocytopenia

Hepatobiliary Disorders: Liver injury [see Warnings and Precautions (5.5)]

Infections: infections, including cryptococcal infections [see Warnings and Precautions (5.2)] , human papilloma virus (HPV) infection, including papilloma, dysplasia, warts and HPV-related cancer [see Warnings and Precautions (5.2)] , progressive multifocal leukoencephalopathy [see Warnings and Precautions (5.3)]

Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, myalgia

Nervous system disorders: posterior reversible encephalopathy syndrome [see Warnings and Precautions (5.6)] , seizures, including status epilepticus [see Adverse Reactions (6.1)]

Neoplasms, benign, malignant, and unspecified (including cysts and polyps): melanoma, Merkel cell carcinoma, and cutaneous T-cell lymphoma (including mycosis fungoides) [see Warnings and Precautions (5.12)]

Skin and subcutaneous tissue disorders: hypersensitivity [see Warnings and Precautions (5.14)]

药物相互作用

QT Prolonging Drugs

Gilenya has not been studied in patients treated with drugs that prolong the QT interval. Drugs that prolong the QT interval have been associated with cases of torsades de pointes in patients with bradycardia. Since initiation of Gilenya treatment results in decreased heart rate and may prolong the QT interval, patients on QT prolonging drugs with a known risk of torsades de pointes (eg, citalopram, chlorpromazine, haloperidol, methadone, erythromycin) should be monitored overnight with continuous ECG in a medical facility [see Dosage and Administration (2.4), Warnings and Precautions (5.1)] .

酮康唑

The blood levels of fingolimod and fingolimod-phosphate are increased by 1.7-fold when used concomitantly with ketoconazole. Patients who use Gilenya and systemic ketoconazole concomitantly should be closely monitored, as the risk of adverse reactions is greater.

疫苗

Gilenya reduces the immune response to vaccination. Vaccination may be less effective during and for up to 2 months after discontinuation of treatment with Gilenya [see Clinical Pharmacology (12.2)] . Avoid the use of live attenuated vaccines during and for 2 months after treatment with Gilenya because of the risk of infection. It is recommended that pediatric patients, if possible, be brought up to date with all immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating Gilenya therapy.

Antineoplastic, Immunosuppressive, or Immune-Modulating Therapies

Antineoplastic, immune-modulating, or immunosuppressive therapies, (including corticosteroids) are expected to increase the risk of immunosuppression, and the risk of additive immune system effects must be considered if these therapies are coadministered with Gilenya. When switching from drugs with prolonged immune effects, such as natalizumab, teriflunomide or mitoxantrone, the duration and mode of action of these drugs must be considered to avoid unintended additive immunosuppressive effects when initiating Gilenya [see Warnings and Precautions (5.2)] .

Drugs That Slow Heart Rate or Atrioventricular Conduction (eg, beta blockers or diltiazem)

Experience with Gilenya in patients receiving concurrent therapy with drugs that slow the heart rate or AV conduction (eg, beta blockers, digoxin, or heart rate-slowing calcium channel blockers, such as diltiazem or verapamil) is limited. Because initiation of Gilenya treatment may result in an additional decrease in heart rate, concomitant use of these drugs during Gilenya initiation may be associated with severe bradycardia or heart block. Seek advice from the physician prescribing these drugs regarding the possibility to switch to drugs that do not slow the heart rate or atrioventricular conduction before initiating Gilenya. Patients who cannot switch should have overnight continuous ECG monitoring after the first dose [see Dosage and Administration (2.4), Warnings and Precautions (5.1)] .

Laboratory Test Interaction

Because Gilenya reduces blood lymphocyte counts via redistribution in secondary lymphoid organs, peripheral blood lymphocyte counts cannot be utilized to evaluate the lymphocyte subset status of a patient treated with Gilenya. A recent CBC should be available before initiating treatment with Gilenya.

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Gilenya during pregnancy. Physicians are encouraged to enroll pregnant patients, or pregnant women may register themselves in the Gilenya Pregnancy Registry by calling 1-877-598-7237, sending an email to gpr@quintiles.com, or visiting www.Gilenyapregnancyregistry.com.

风险摘要

Based on findings from animal studies, Gilenya may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Data from prospective reports to the Gilenya Pregnancy Registry (GPR) are currently not sufficient to allow for an adequate assessment of the drug-associated risk for birth defects and miscarriage in humans.

In oral studies conducted in rats and rabbits, fingolimod demonstrated developmental toxicity, including an increase in malformations (rats) and embryolethality, when given to pregnant animals. In rats, the highest no-effect dose was less than the recommended human dose of 0.5 mg/day on a body surface area (mg/m 2 ) basis. The most common fetal visceral malformations in rats were persistent truncus arteriosus and ventricular septal defect. The receptor affected by fingolimod (sphingosine 1-phosphate receptor) is known to be involved in vascular formation during embryogenesis ( see Data ).建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

In the US general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2%-4% and 15%-20%, respectively.对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

In females planning to become pregnant, Gilenya should be stopped 2 months before planned conception.

The possibility of severe increase in disability should be considered in women who discontinue or are considering discontinuation of Gilenya because of pregnancy or planned pregnancy. In many of the cases in which increase in disability was reported after stopping Gilenya, patients had stopped Gilenya because of pregnancy or planned pregnancy [see Warnings and Precautions (5.9)] .

数据

动物资料

When fingolimod was orally administered to pregnant rats during the period of organogenesis (0, 0.03, 0.1, and 0.3 mg/kg/day or 0, 1, 3, and 10 mg/kg/day), increased incidences of fetal malformations and embryofetal deaths were observed at all but the lowest dose tested (0.03 mg/kg/day), which is less than the recommended human dose (RHD) on a mg/m 2 basis. Oral administration to pregnant rabbits during organogenesis (0, 0.5, 1.5, and 5 mg/kg/day) resulted in increased incidences of embryofetal mortality and fetal growth retardation at the mid and high doses. The no-effect dose for these effects in rabbits (0.5 mg/kg/day) is approximately 20 times the RHD on a mg/m 2 basis.

When fingolimod was orally administered to female rats during pregnancy and lactation (0, 0.05, 0.15, and 0.5 mg/kg/day), pup survival was decreased at all doses and a neurobehavioral (learning) deficit was seen in offspring at the high dose. The low-effect dose of 0.05 mg/kg/day is similar to the RHD on a mg/m 2 basis.

哺乳期

风险摘要

There are no data on the presence of fingolimod in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects of the drug on milk production. Fingolimod is excreted in the milk of treated rats.当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。 The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Gilenya and any potential adverse effects on the breastfed infant from Gilenya or from the underlying maternal condition.

生殖潜力的男性和女性

验孕

The pregnancy status of females of reproductive potential should be verified prior to starting treatment with Gilenya [see Use in Specific Populations (8.1)] .

避孕

Before initiation of Gilenya treatment, females of reproductive potential should be counseled on the potential for a serious risk to the fetus and the need for effective contraception during treatment with Gilenya [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1)] . Since it takes approximately 2 months to eliminate the compound from the body after stopping treatment, the potential risk to the fetus may persist and women should use effective contraception during this period [see Warnings and Precautions (5.8, 5.13)] .

儿科用

Safety and effectiveness of Gilenya for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis in pediatric patients 10 to less than 18 years of age were established in one randomized, double-blind clinical study in 215 patients (Gilenya n = 107; intramuscular interferon (IFN) beta-1a n = 108) [see Clinical Studies (14.2)] .

In the controlled pediatric study, the safety profile in pediatric patients (10 to less than 18 years of age) receiving Gilenya 0.25 mg or 0.5 mg daily was similar to that seen in adult patients. In the pediatric study, cases of seizures were reported in 5.6% of Gilenya-treated patients and 0.9% of interferon beta-1a-treated patients.

It is recommended that pediatric patients, if possible, complete all immunizations in accordance with current immunization guidelines prior to initiating Gilenya therapy.

Safety and effectiveness of Gilenya in pediatric patients below the age of 10 years have not been established.

幼兽毒性数据

In a study in which fingolimod (0.3, 1.5, or 7.5 mg/kg/day) was orally administered to young rats from weaning through sexual maturity, changes in bone mineral density and persistent neurobehavioral impairment (altered auditory startle) were observed at all doses. Delayed sexual maturation was noted in females at the highest dose tested and in males at all doses. The bone changes observed in fingolimod-treated juvenile rats are consistent with a reported role of S1P in the regulation of bone mineral homeostasis.

When fingolimod (0.5 or 5 mg/kg/day) was orally administered to rats from the neonatal period through sexual maturity, a marked decrease in T-cell dependent antibody response was observed at both doses. This effect had not fully recovered by 6-8 weeks after the end of treatment.

Overall, a no-effect dose for adverse developmental effects in juvenile animals was not identified.

老人用

Clinical MS studies of Gilenya did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and over to determine whether they respond differently than younger patients. Gilenya should be used with caution in patients aged 65 years and over, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, or renal, function and of concomitant disease or other drug therapy.

肝功能不全

Because fingolimod, but not fingolimod-phosphate, exposure is doubled in patients with severe hepatic impairment, patients with severe hepatic impairment should be closely monitored, as the risk of adverse reactions may be greater [see Warnings and Precautions (5.5), Clinical Pharmacology (12.3)] .

No dose adjustment is needed in patients with mild or moderate hepatic impairment.

肾功能不全

The blood level of some Gilenya metabolites is increased (up to 13-fold) in patients with severe renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3)] . The toxicity of these metabolites has not been fully explored. The blood level of these metabolites has not been assessed in patients with mild or moderate renal impairment.

过量

Gilenya can induce bradycardia as well as AV conduction blocks (including complete AV block). The decline in heart rate usually starts within 1 hour of the first dose and is maximal within 6 hours in most patients [see Warnings and Precautions (5.1)] . In case of Gilenya overdosage, observe patients overnight with continuous ECG monitoring in a medical facility, and obtain regular measurements of blood pressure [see Dosage and Administration (2.4)] .

Neither dialysis nor plasma exchange results in removal of fingolimod from the body.

描述

Fingolimod is a sphingosine 1-phosphate receptor modulator.

Chemically, fingolimod is 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol hydrochloride. Its structure is shown below:

Fingolimod hydrochloride is a white to practically white powder that is freely soluble in water and alcohol and soluble in propylene glycol. It has a molecular weight of 343.93 g/mol.

Gilenya is provided as 0.25 mg and 0.5 mg hard gelatin capsules for oral use.

Each 0.25 mg capsule contains 0.28 mg of fingolimod hydrochloride, equivalent to 0.25 mg fingolimod.

Each 0.5 mg capsule contains 0.56 mg of fingolimod hydrochloride, equivalent to 0.5 mg of fingolimod.

Each Gilenya 0.25 mg capsule contains the following inactive ingredients: gelatin, hydroxypropylbetadex, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, mannitol, titanium dioxide, and yellow iron oxide.

Each Gilenya 0.5 mg capsule contains the following inactive ingredients: gelatin, magnesium stearate, mannitol, titanium dioxide, and yellow iron oxide.

临床药理学

作用机理

Fingolimod is metabolized by sphingosine kinase to the active metabolite, fingolimod-phosphate. Fingolimod-phosphate is a sphingosine 1-phosphate receptor modulator, and binds with high affinity to sphingosine 1-phosphate receptors 1, 3, 4, and 5. Fingolimod-phosphate blocks the capacity of lymphocytes to egress from lymph nodes, reducing the number of lymphocytes in peripheral blood. The mechanism by which fingolimod exerts therapeutic effects in multiple sclerosis is unknown, but may involve reduction of lymphocyte migration into the central nervous system.

药效学

Heart Rate and Rhythm

Fingolimod causes a transient reduction in heart rate and AV conduction at treatment initiation [see Warnings and Precautions (5.1)] .

Heart rate progressively increases after the first day, returning to baseline values within 1 month of the start of chronic treatment.

Autonomic responses of the heart, including diurnal variation of heart rate and response to exercise, are not affected by fingolimod treatment.

Fingolimod treatment is not associated with a decrease in cardiac output.

Potential to Prolong the QT Interval

In a thorough QT interval study of doses of 1.25 or 2.5 mg fingolimod at steady-state, when a negative chronotropic effect of fingolimod was still present, fingolimod treatment resulted in a prolongation of QTc, with the upper boundary of the 90% confidence interval (CI) of 14.0 msec. There is no consistent signal of increased incidence of QTc outliers, either absolute or change from baseline, associated with fingolimod treatment. In MS studies, there was no clinically relevant prolongation of the QT interval, but patients at risk for QT prolongation were not included in clinical studies.

Immune System

Effects on Immune Cell Numbers in the Blood

In a study in which 12 adult subjects received Gilenya 0.5 mg daily, the lymphocyte count decreased to approximately 60% of baseline within 4 to 6 hours after the first dose. With continued daily dosing, the lymphocyte count continued to decrease over a 2-week period, reaching a nadir count of approximately 500 cells/mcL or approximately 30% of baseline. In a placebo-controlled study in 1272 MS patients (of whom 425 received fingolimod 0.5 mg daily and 418 received placebo), 18% (N = 78) of patients on fingolimod 0.5 mg reached a nadir of < 200 cells/mcL on at least 1 occasion. No patient on placebo reached a nadir of < 200 cells/mcL. Low lymphocyte counts are maintained with chronic daily dosing of Gilenya 0.5 mg daily.

Chronic fingolimod dosing leads to a mild decrease in the neutrophil count to approximately 80% of baseline. Monocytes are unaffected by fingolimod.

Peripheral lymphocyte count increases are evident within days of stopping fingolimod treatment and typically normal counts are reached within 1 to 2 months.

Effect on Antibody Response

Gilenya reduces the immune response to vaccination, as evaluated in 2 studies.

In the first study, the immunogenicity of keyhole limpet hemocyanin (KLH) and pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV-23) immunization were assessed by IgM and IgG titers in a steady-state, randomized, placebo-controlled study in healthy adult volunteers. Compared to placebo, antigen-specific IgM titers were decreased by 91% and 25% in response to KLH and PPV-23, respe