科帕松的适应症和用法

Copaxone适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床孤立的综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

Copaxone剂量和用法

推荐剂量

Copaxone仅用于皮下使用。不要静脉内给药。加药时间表取决于所选的产品强度。推荐剂量为：

• Copaxone 20 mg / mL：每天给药一次

  要么

• Copaxone 40 mg / mL：每周给药3次，间隔至少48小时

每毫升20毫克的Copaxone与每毫升40毫克的Copaxone不可互换。

使用说明

从冷藏纸箱中取出一个泡罩包装的预填充注射器。让预填充的注射器在室温下静置20分钟，以使溶液升温至室温。给药前目视检查注射器是否有颗粒物和变色。注射器中的溶液应看起来透明，无色至浅黄色。如果观察到颗粒物或变色，请丢弃注射器。

皮下自我注射的区域包括手臂，腹部，臀部和大腿。预装的注射器仅供一次性使用。丢弃未使用的部分。

剂型和优势

• 注射：在带有白色柱塞的单剂量预装注射器中，每毫升20 mg。仅用于皮下使用。
• 注射：在带有蓝色柱塞的单剂量预装注射器中，每毫升40 mg。仅用于皮下使用。

禁忌症

已知对醋酸格拉替雷或甘露醇过敏的患者禁用禁忌使用Copaxone。

警告和注意事项

立即注射后反应

在5个安慰剂对照试验中，约16％的患者接受Copaxone 20 mg / mL的暴露，相比之下，在安慰剂对照中为4％；在安慰剂对照试验中，约2％的患者暴露于Copaxone 40 mg / mL，相比之下，无在安慰剂上，可能会出现一系列症状，这些症状可能会在注射后立即出现（几秒钟至几分钟，大多数症状会在1小时内出现），并且至少包括以下两种：潮红，胸痛，心，心动过速，焦虑症，呼吸困难，喉咙收缩和荨麻疹。通常，这些症状在治疗开始后的几个月就开始发作，尽管它们可能更早发生，并且给定的患者可能会经历这些症状的一次或多次发作。这些症状是否真的代表特定的综合症尚不确定。通常情况下，症状是短暂的，自限性的，不需要治疗。但是，有报告称类似症状的患者接受了紧急医疗护理。免疫机制或非免疫机制是否介导这些发作，或在给定患者中所见的几个相似发作是否具有相同机制，仍是未知的。

胸痛

在5个安慰剂对照研究中，约13％的Copaxone 20 mg / mL患者，相比之下，安慰剂患者为6％；在安慰剂对照试验中，约2％的Copaxone 40 mg / mL患者暴露，而安慰剂为1％病人，经历了至少一过性短暂胸痛发作。尽管其中一些事件是在上述即时注射后反应的背景下发生的，但许多事件并未发生。这种胸痛与注射的时间关系并不总是已知的。疼痛通常是短暂的，通常与其他症状无关，并且似乎没有临床后遗症。一些患者经历了多次这样的发作，并且发作通常在开始治疗后至少1个月开始。此症状的发病机理未知。

脂肪萎缩和皮肤坏死

在注射部位，局部脂肪萎缩，很少发生注射部位皮肤坏死。在5项安慰剂对照试验中，约2％的患者接受Copaxone 20 mg / mL暴露后发生脂肪萎缩，而在安慰剂对照试验中无脂肪发生；在单个安慰剂对照试验中，0.5％的Copaxone暴露于40 mg / mL患者中没有发生脂肪代谢。安慰剂。仅在上市后才观察到皮肤坏死。脂肪萎缩症可能在治疗开始后的不同时间（有时在几个月后）发生，并且被认为是永久性的。没有已知的脂肪萎缩疗法。为了帮助尽可能减少这些事件，应建议患者遵循适当的注射技术，并在每次注射时旋转注射部位。

对免疫反应的潜在影响

因为Copaxone可以改变免疫反应，所以可能会干扰免疫功能。例如，用Copaxone进行的治疗可能会以某种方式干扰外来抗原的识别，从而破坏人体对肿瘤的监测及其对感染的防御能力。没有证据表明Copaxone可以做到这一点，但是尚未对该风险进行系统的评估。因为Copaxone是一种抗原性材料，所以使用它可能会导致令人不快的宿主反应诱导，但是尚未对这些作用进行系统的监测。

尽管Copaxone的目的是使对髓磷脂的自身免疫反应减至最小，但由于用Copaxone进行长期治疗而导致细胞免疫力的持续改变可能会导致不良反应。

醋酸格拉替雷反应性抗体在大多数接受醋酸格拉替雷的患者中形成。对大鼠和猴子的研究均表明，免疫复合物沉积在肾小球中。此外，在125名RRMS患者的对照试验中，每天2次每天皮下注射Copaxone，持续2年，在治疗开始3个月后，血清IgG水平在80％的患者中达到了基线值的至少3倍。然而，到治疗12个月时，仍有30％的患者IgG水平至少是基线值的3倍，而90％的患者在12个月时其IgG水平高于基线。抗体仅是IgG亚型的，并且主要是IgG-1亚型的。在测试的94种血清中，均未检测到IgE型抗体。但是，过敏反应可能与大多数异物的给药有关，因此，不能排除这种风险。

肝损伤

已经报道了使用Copaxone的肝损伤病例，其中一些严重，包括肝功能衰竭和肝炎伴黄疸。在开始使用Copaxone治疗后数天至数年，发生了肝损伤。如果出现肝功能障碍的体征或症状，请考虑停用Copaxone。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 立即注射后反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 胸痛[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 脂肪萎缩和皮肤坏死[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 对免疫反应的潜在影响[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 肝损伤 [请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

对照临床试验中的发病率

Copaxone 20 mg / mL每天

在盲人安慰剂对照试验中，在563位接受Copaxone治疗的患者中，约有5％的受试者由于不良反应而中止了治疗。与停药最常见的不良反应是：注射部位反应，呼吸困难，荨麻疹，血管舒张和超敏反应。最常见的不良反应是：注射部位反应，血管舒张，皮疹，呼吸困难和胸痛。

表1列出了在安慰剂对照试验中，至少有2％的接受20 mg / mL Copaxone治疗的患者发生的体征和症状。在数字上，用Copaxone治疗的患者比用安慰剂治疗的患者更常见这些症状和体征。不良反应通常轻度。

*注射部位萎缩包括与注射部位局部脂肪萎缩有关的术语

关节痛和单纯疱疹仅比安慰剂组多发生4至5个不良反应（差异小于1％），但不能排除与Copaxone的不良反应。

对参与Copaxone临床程序的所有患者进行了实验室分析。在双盲临床试验中，Copaxone和安慰剂组在血液学，化学和尿液分析方面具有临床意义的实验室值相似。在对照试验中，一名患者由于血小板减少（16 x10 9 / L）而中止治疗，该治疗在中止治疗后得以解决。

分析了20 mg Copaxone / mL对照临床试验中发生的不良反应数据，以评估基于性别的差异。没有发现临床上的显着差异。在这些临床试验中，百分之九十六的患者是白种人。接受Copaxone治疗的大多数患者年龄在18至45岁之间。因此，数据不足以对与临床相关年龄分组相关的不良反应发生率进行分析。

其他不良反应

在随后的段落中，介绍了较少报道的不良临床反应的发生频率。由于报告包括在公开和不受控制的售前研究中观察到的反应（n = 979），因此无法可靠地确定Copaxone在其因果关系中的作用。此外，与不良反应报告相关的可变性，用于描述不良反应的术语等限制了所提供的定量频率估算值。反应频率计算为使用Copaxone并报告反应的患者人数除以接触Copaxone的患者总数。除已在上表中列出的反应，过于笼统而无法提供信息的反应以及与药物使用没有合理关联的反应以外，所有报告的反应均包括在内。反应被进一步分类为人体系统类别，并使用以下定义按频率递减的顺序列举：频繁发生的不良反应定义为至少1/100患者中发生的不良反应，罕见发生的不良反应是在1/100至1 / 1,000中发生的不良反应耐心。

整体为：

频繁：脓肿

罕见：注射部位血肿，月脸，蜂窝织炎，疝气，注射部位脓肿，血清病，自杀企图，注射部位肥大，注射部位黑色素沉着症，脂肪瘤和光敏反应。

心血管：

常见：高血压。

频率不高：低血压，收缩期click音，收缩期杂音，房颤，心动过缓，第四心音，体位性低血压和静脉曲张。

消化系统：

不常见：口干，口腔炎，舌头灼热感，胆囊炎，结肠炎，食道溃疡，食道炎，胃肠道癌，牙龈出血，肝肿大，食欲增加，黑斑病，口腔溃疡，胰腺疾病，胰腺炎，直肠出血，里急后重症和十二指肠溃疡。

内分泌：

罕见：甲状腺肿，甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下。

胃肠道：

经常出现：肠急，口腔念珠菌病，唾液腺增大，龋齿和溃疡性口腔炎。

血淋巴和淋巴：

罕见：白细胞减少，贫血，发osis，嗜酸性粒细胞增多，呕血，淋巴水肿，全血细胞减少和脾肿大。

代谢和营养：

罕见：体重减轻，不耐酒精，库欣综合症，痛风，异常愈合和黄瘤。

肌肉骨骼：

罕见：关节炎，肌肉萎缩，骨痛，滑囊炎，肾痛，肌肉疾病，肌病，骨髓炎，肌腱痛和腱鞘炎。

紧张：

经常发生：异常的梦想，情绪不稳定和昏昏欲睡。

罕见：失语症，共济失调，惊厥，环周感觉异常，人格解体，幻觉，敌意，运动不足，昏迷，注意力不集中，面部瘫痪，性欲下降，躁狂反应，记忆力减退，肌阵挛，神经痛，偏执反应，截瘫，精神病性抑郁症和短暂性愚蠢。

呼吸系统：

频繁：换气过度和花粉症。

罕见：哮喘，肺炎，鼻出血，通气不足和声音改变。

皮肤和附件：

常见：湿疹，带状疱疹，脓疱疹，皮肤萎缩和疣。

不常见：皮肤干燥，皮肤肥大，皮炎，沙眼，牛皮癣，血管性水肿，接触性皮炎，结节性红斑，真菌性皮炎，斑丘疹，色素沉着，皮肤良性肿瘤，皮肤癌，皮肤纹状体和囊泡性皮疹。

特殊感官：

常见：视野缺损。

不常见：干眼症，外耳道炎，上睑下垂，白内障，角膜溃疡，瞳孔散大，视神经炎，畏光和味觉减退。

泌尿生殖器：

经常发生：闭经，血尿，阳ot，月经过多，可疑的帕帕尼可拉氏涂片，尿频和阴道出血。

罕见：阴道炎，胁腹痛（肾脏），流产，乳房肿大，乳房肿大，原位子宫颈癌，纤维囊性乳房，肾结石，夜尿症，卵巢囊肿，阴茎异常，肾盂肾炎，性功能异常和尿道炎。

环己酮40 mg / mL每周三次

在一项盲法，安慰剂对照的试验中，每周三次用Copaxone 40 mg / mL治疗的943名患者在安慰剂对照试验中，约有3％的受试者由于不良反应而中止了治疗。最常见的不良反应是注射部位反应，这也是停药的最常见原因。

表2列出了在盲法安慰剂对照试验中，至少2％的用Copaxone 40 mg / mL治疗的患者发生的体征和症状。这些症状和体征在数值上以安慰剂治疗的患者在以40 mg / mL的Copaxone治疗的患者中更为常见。不良反应通常轻度。

在临床试验和售后经验中，与每天用20mg / mL的Copaxone治疗的受试者相比，每周3次未出现新的不良反应。分析了Copaxone 40 mg / mL对照临床试验中发生的不良反应数据，以评估基于性别的差异。没有发现临床上的显着差异。该临床试验中有98％的患者是白种人，大多数年龄在18至50岁之间。因此，数据不足以对与临床相关年龄组相关的不良反应发生率进行分析。

上市后经验

在批准使用Copaxone的过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体：败血症； SLE综合征脑积水;腹部增大；过敏反应;类过敏反应

心血管系统：血栓形成；周边血管疾病;心包积液;心肌梗塞;深层血栓性静脉炎；冠状动脉阻塞充血性心力衰竭；心肌病;心脏肥大;心律失常;心绞痛

消化系统：舌头浮肿；胃溃疡;出血;嗳气

血淋巴系统：血小板减少；淋巴瘤样反应；急性白血病

肝胆疾病：胆石症；肝功能异常；肝硬化;肝炎;肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

代谢和营养失调：高胆固醇血症

肌肉骨骼系统：类风湿关节炎；全身性痉挛

神经系统：脊髓炎；脑膜炎;中枢神经系统肿瘤；脑血管意外；脑水肿;异常的梦失语症;抽搐;神经痛

呼吸系统：肺栓塞；胸腔积液;肺癌

特殊感觉：青光眼；失明

泌尿生殖系统：泌尿生殖系统肿瘤；尿液异常；卵巢癌肾病肾功能衰竭;乳腺癌膀胱癌尿频

药物相互作用

Copaxone与其他药物之间的相互作用尚未得到充分评估。现有临床试验的结果并未表明Copaxone与MS患者常用的疗法有任何显着的相互作用，包括同时使用皮质类固醇长达28天。 Copaxone尚未与β-干扰素联合正式评估。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

有关孕妇使用Copaxone的现有人类数据不足以支持有关与药物相关的重大先天缺陷和流产风险的结论。通过皮下注射向怀孕的大鼠和兔子施用醋酸格拉替雷，对胚胎胎儿或后代的发育没有不利影响（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

尚无对孕妇中的Copaxone进行充分且对照良好的研究。可用的售后报告，案例系列和小型队列研究未提供足够的信息来支持有关重大出生缺陷和流产的药物相关风险的结论。

动物资料

在器官发生期间通过皮下注射醋酸格拉替雷的大鼠或兔子，在高达37.5 mg / kg /天的剂量（分别为20 mg / kg的人体治疗剂量的18倍和36倍）下，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响。天（以mg / m 2为基础）。在整个哺乳期从怀孕第15天开始以高达36 mg / kg的剂量接受皮下醋酸格拉替雷的大鼠中，未观察到对分娩或后代生长和发育的显着影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中醋酸格拉替雷的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Copaxone的临床需求以及Copaxone或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

18岁以下的患者尚未确定Copaxone的安全性和有效性。

老人用

尚未对老年患者进行Copaxone的研究。

用于肾功能不全的患者

尚未确定醋酸格拉替雷在肾功能受损患者中的药代动力学。

Copaxone说明

醋酸格拉替雷是Copaxone的活性成分，由合成多肽的乙酸盐组成，包含四种天然存在的氨基酸：L-谷氨酸，L-丙氨酸，L-酪氨酸和L-赖氨酸，平均摩尔分数为0.141，分别为0.427、0.095和0.338。醋酸格拉替雷的平均分子量为5,000 – 9,000道尔顿。醋酸格拉替雷通过特异性抗体鉴定。

化学上，醋酸格拉替雷称为L-谷氨酸聚合物，其中L-丙氨酸，L-赖氨酸和L-酪氨酸，乙酸盐（盐）。其结构式为：

（Glu，Ala，Lys，Tyr） x ● x CH 3 COOH

（C 5 H 9 NO 4 ●C 3 H 7 NO 2 ●C 6 H 14 N 2 O 2 ●C 9 H 11 NO 3 ） x ● x C 2 H 4 O 2

CAS-147245-92-9

Copaxone是一种透明，无色至微黄色，无菌，无热原的溶液，适合皮下注射。每1毫升Copaxone溶液均含有20毫克或40毫克醋酸格拉替雷和以下非活性成分：40毫克甘露醇。溶液的pH约为5.5至7.0。醋酸格拉替雷的生物活性取决于其阻断小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）诱导的能力。

Copaxone-临床药理学

作用机理

尚不完全了解醋酸格拉替雷在MS患者中发挥作用的机制。但是，醋酸格拉替雷被认为通过修饰免疫过程起作用，而免疫过程被认为是导致MS发病的原因。该假设得到了研究实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病机理的研究支持，该实验性自身免疫性脑脊髓炎是通过针对含有髓磷脂的中枢神经系统物质进行免疫接种而在动物中诱发的疾病，通常被用作MS的实验动物模型。在动物和体外系统中的研究表明，给药后，醋酸格拉替雷特异的抑制性T细胞在外周被诱导和激活。

由于醋酸格拉替雷可以改变免疫功能，因此人们担心其改变天然免疫反应的潜力。没有证据表明醋酸格拉替雷可以做到这一点，但是尚未对此进行系统评估[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

药代动力学

在人（健康志愿者）和动物身上进行的药代动力学研究中获得的结果支持，皮下输送给患者的治疗剂量的很大一部分会局部水解。醋酸格拉替雷反应性抗体可以识别更大的醋酸格拉替雷片段。据推测，一部分注射的物质，无论是完整的还是部分水解的，都会进入淋巴循环，使其到达局部淋巴结，有些则可能会完整进入系统循环。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项为期2年的致癌性研究中，通过皮下注射给予小鼠高达60 mg / kg /天的醋酸格拉替雷（以mg / m 2为基础，高达20毫克/天的人类治疗剂量的15倍）。没有观察到全身肿瘤的增加。在接受60 mg / kg /天剂量的男性中，注射部位纤维肉瘤的发生率增加。这些肉瘤与在有限的皮肤区域重复注射刺激剂引起的皮肤损伤有关。

在一项为期两年的致癌性研究中，通过皮下注射向大鼠给药了高达30 mg / kg /天的醋酸格拉替雷（以mg / m 2为基础，高达人的治疗剂量的15倍）。没有观察到肿瘤的增加。

诱变

醋酸格拉替雷在体外（Ames试验，小鼠淋巴瘤tk）试验中没有致突变性。醋酸格拉替雷在两种单独的体外培养的人类淋巴细胞染色体畸变试验中具有致死性，但在体内小鼠骨髓微核试验中却无致死性。

生育能力受损

在交配前和交配期间（男性和女性）以及整个妊娠和哺乳期（女性）通过皮下注射给予醋酸格拉替雷的剂量最高为36 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，是人类治疗剂量的18倍） ）未观察到对生殖或发育参数的不利影响。

临床研究

支持Copaxone有效性的证据来自五项安慰剂对照试验，其中四项使用Copaxone剂量为每天每毫升20 mg，其中一项使用每周40次Copaxone剂量为每毫升40 mg。

Copaxone 20 mg / mL每天

研究1在单个中心进行。招募五十名患者并随机接受每日剂量的Copaxone，20 mg / mL皮下注射或安慰剂（Copaxone：n = 25；安慰剂：n = 25）。通过标准标准诊断出患者患有RRMS，并且在入组前2年内至少有2次病情加重。 Kurtzke残疾量表评分（DSS）的得分不超过6，这是标准的评分范围，范围为0 –正常至10 –因MS死亡，这证明患者处于卧床状态。得分为6的定义是患者仍在非卧床帮助下。分数为7表示患者必须使用轮椅。

每3个月检查一次患者，持续2年，以及在估计的病情加重的几天之内。为了确认病情加重，盲人神经科医生必须记录客观的神经系统症状，并记录其他标准的存在（例如，神经系统症状持续至少48小时）。

协议规定的主要结局指标是在每个治疗组的2年试验中无恶化的患者比例，但另外两个重要结局也被指定为终点：试验期间的发作频率和变化与前两年发生的攻击次数相比

表3列出了上述三个结果的值以及一些协议指定的辅助措施。这些值基于意向性治疗人群（即，接受至少1剂治疗且接受至少1种治疗时评估的所有患者）：

*进度定义为DSS至少增加1分，并且连续至少3个月持续。

研究2是在美国11个中心进行的类似设计的多中心试验。总共纳入251位患者（可帕松：n = 125；安慰剂：n = 126）。主要结局指标为平均两年复发率。表4列出了意向性治疗人群的这一结果的价值，以及几种辅助措施：